專(zhuān)利名稱(chēng)：含有稠合環(huán)取代基的2－氨基吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些含有稠合環(huán)取代基的2-氨基吡啶，該化合物顯示出氧化氮合成酶(NOS)抑制劑活性，本發(fā)明還涉及含有它們的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熀皖A(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥、感染性休克、肥胖癥和其它疾病、障礙和癥狀方面的應(yīng)用。
NOS存在三種已知的亞型可誘導(dǎo)的形式(1-NOS)、和兩種分別被稱(chēng)為神經(jīng)原NOS(N-NOS)和內(nèi)皮NOS(E-NOS)的NOS。這些酶都可以進(jìn)行精氨酸向瓜氨酸的轉(zhuǎn)化，在響應(yīng)各種刺激的同時(shí)生成氮化氧(NO)分子?，F(xiàn)已確信由NOS生成的過(guò)量氮化氧(NO)在哺乳動(dòng)物的一些疾病和癥狀的病理中起作用。例如，由1-NOS生成的NO在包括系統(tǒng)性低血壓，如中毒性休克和用某些細(xì)胞因子進(jìn)行的治療中起作用?，F(xiàn)已指出，用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-I)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)或腫瘤壞死因子(TNF)進(jìn)行治療的癌癥患者可能產(chǎn)生細(xì)胞因子引起的休克和低血壓，這是由于由巨噬細(xì)胞，即可誘導(dǎo)NOS(1-NOS)可產(chǎn)生的NO引起的(見(jiàn)Chemical&Engineering News，Dec.20，p.33，(1993))。1-NOS抑制劑可使其反轉(zhuǎn)?，F(xiàn)在還已確信1-NOS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病如局部缺血的病理中起作用。例如，1-NOS的抑制劑可改善大鼠腦缺血損傷(見(jiàn)Am.J.Phvsiol.，268，p.R286(1995))。通過(guò)1-NOS的選擇性抑制作用，對(duì)佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的抑制作用的報(bào)道見(jiàn)Eur.J.Pharmaeol.，273，p.15-24(1995)。
現(xiàn)認(rèn)為N-NOS產(chǎn)生的NO在如大腦局部缺血、疼痛和麻醉藥依賴(lài)疾病的病理中起作用。例如，在大鼠大腦中動(dòng)脈出現(xiàn)梗塞后，N-NOS的抑制作用可減少梗塞面積(參見(jiàn)J.Cerebr.Blood Flow Metab.，14，p.924-929(1994))。在抗傷害感受上N-NOS的抑制作用也是有效的，如福爾馬林誘導(dǎo)的舔后爪使用的后期活性和乙酸誘導(dǎo)的腹部縮窄試驗(yàn)中的活性就可以證明(參見(jiàn)Br.J.Pharmacol.，110，p.219-224(1993))。此外，給大鼠進(jìn)行Freund佐劑的皮下注射可誘導(dǎo)脊髓中NOS-陽(yáng)性神經(jīng)元的增加，由此可明顯提高對(duì)疼痛的敏感性，并可用NOS抑制劑進(jìn)行治療(參見(jiàn)JaDanese Journal of Pharmacoloov.75，p.327-335(1997))。最后，已有報(bào)道說(shuō)對(duì)嚙齒動(dòng)物的阿片脫癮可由N-NOS的抑制作用進(jìn)一步緩解(參見(jiàn)NeuroosvchoDharrnacol.，13，p.269-293(1995))。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物或其藥用鹽 其中A和B各自獨(dú)立地是H，或A和B一起形成稠合到苯環(huán)上的環(huán)，所述的環(huán)是飽和或不飽和的，并具有5-7個(gè)環(huán)原子，其中所述的環(huán)原子可以任意地含有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N，O或S的雜原子，條件是兩個(gè)相鄰的環(huán)原子不能同時(shí)是雜原子；X是氧或是單鍵；Y是(C1-C6)烷基；R1是氫、(C1-C6)烷基或是被-NR2R3取代的(C1-C6烷基)基團(tuán)，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、烷基、芳基、芳烷基或四氫萘基，其中所述的芳基或所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分含有1-6個(gè)碳原子，并且是直鏈或支鏈的，以及所述的芳基、所述的四氫萘或所述芳烷基的芳基部分被1-3個(gè)選自下述的取代基任意取代鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氨基部分所取代，或R2和R3與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)、或單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，所述的環(huán)系可以是飽和或不飽和的。
優(yōu)選的，R2，R3和與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)是哌啶、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪或吡咯烷環(huán)，可被獨(dú)立地選自下述的取代基任意取代(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，[二(C1-C6)烷基]氨基，其中含有1-4個(gè)環(huán)氮原子的、苯基取代的5-和6元雜環(huán)，苯甲?；?，苯甲酰基甲基，芐基羰基，苯氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基。優(yōu)選的，哌啶、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪或吡咯烷環(huán)被1-2個(gè)取代基取代。而且，任何前述含有苯基的取代基的苯基部分本身可被獨(dú)立地選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；優(yōu)選有1或2個(gè)取代基。
優(yōu)選的，R2和R3與它們相連的氮原子一起形成的單環(huán)或雙環(huán)是具有下述通式的6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基環(huán) 其中R4和R5各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、苯基-C(＝O)-、萘基-C(＝O)-和R6R7NC(＝O)-；R6和R7各自獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基。
本發(fā)明還涉及優(yōu)選的下述通式I-a化合物 其中斷開(kāi)的線(xiàn)表示可選擇地是雙鍵；Y是(C1-C6)烷基；和R1是氫、(C1-C6)烷基或是被-NR2R3取代的(C1-C6烷基)基團(tuán)，其中R2和R3如上文定義。
一些優(yōu)選的式I化合物包括1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基甲基]環(huán)己醇；6-[4-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-羥基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-胺；其它一些式I化合物包括6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-二丙氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(N-甲基，N-芐基)氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；和6-[4-(2-(2-(N-甲基哌嗪-4-基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；本發(fā)明還提供了含有藥用載體和一定量的本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述的化合物對(duì)治療哺乳動(dòng)物，包括人的各種疾病、障礙和癥狀是有效的。本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物，包括人的各種疾病、障礙和癥狀的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的組合物和方法所涉及的疾病、障礙和癥狀包括但不限于下述疾病急性脊髓損傷；選自驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、有或沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖癥的恐懼、不伴有恐怖性病癥史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙的焦慮障礙；選自腦、乳房、結(jié)腸、肺、肝、卵巢、前列腺、皮膚和胃癌的一組的癌癥，不管它們是不是已經(jīng)轉(zhuǎn)移，或者是選自星形細(xì)胞瘤、癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤的一組的癌癥；選自遺忘障礙(如由于一般性醫(yī)療條件造成的遺忘障礙、持續(xù)的物質(zhì)誘發(fā)造成的遺忘障礙，和其它不確定的遺忘障礙)，譫妄(如由于一般性醫(yī)療條件造成的譫妄、持續(xù)的物質(zhì)誘發(fā)造成的譫妄，和其它不確定的譫妄)，癡呆(如阿爾茨海默氏癥類(lèi)型的癡呆，血管性癡呆，由于一般性醫(yī)療條件造成的癡呆(如AIDS-、帕金森癥的-、頭部創(chuàng)傷-和亨廷頓癥誘導(dǎo)的癡呆)，持續(xù)的物質(zhì)誘發(fā)造成的癡呆，由于多種病因造成的癡呆，和其它不確定的癡呆)的認(rèn)知障礙，以及其它不確定的認(rèn)知障礙；嘔吐；癲癎；選自局限性腸炎、腸炎綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎的胃腸疾??；青光眼；選自偏頭痛、集束性頭痛和血管性頭痛的頭痛；亨廷頓癥；炎癥，不論是首先表現(xiàn)出來(lái)的，還是綜合有各種癥狀的，發(fā)炎癥狀，和選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、關(guān)節(jié)炎(如類(lèi)風(fēng)濕病和骨關(guān)節(jié)炎)、哮喘、皮膚損傷、痛風(fēng)、炎性腸病、壞死性血管炎(如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、血清病、Wegener肉芽腫病和Kawasaki’綜合癥(Kadison))、神經(jīng)源性炎癥、干癬、再灌輸損傷(如心肌梗塞、溶栓、感染性休克、器官移植和糖尿病后的再灌輸損傷)、腦中風(fēng)和系統(tǒng)性的炎癥響應(yīng)綜合癥的炎癥；斑疹變形；肥胖癥；選自阿爾茨海默氏癥、ALS、多發(fā)性硬化癥和帕金森癥的神經(jīng)變性疾??；選自心肌病、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病的病理癥狀；選自精神分裂癥(如偏執(zhí)狂型、紊亂型、緊張性精神癥型、非正常型的和殘留型的精神病)，精神分裂癥型障礙，分裂情感性障礙，妄想障礙，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙，由一般性醫(yī)療條件引起的精神障礙和其它不確定類(lèi)型精神障礙的精神病癥狀；選自下述的睡眠障礙原發(fā)睡眠障礙(如異態(tài)睡眠和睡眠失調(diào))，與其他精神障礙有關(guān)的睡眠障礙(包括但不限于情緒和焦慮障礙)，由于一般性醫(yī)療條件造成睡眠障礙和其它不確定睡眠障礙；腦中風(fēng)；藥物濫用疾病，選自和乙醇有關(guān)的疾病，包括和乙醇使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或乙醇誘導(dǎo)的疾病(如中毒、停用、中毒譫妄、停用譫妄、持續(xù)性癡呆、持續(xù)性健忘、情緒、焦慮、性功能障礙、睡眠和和其它不確定的疾病)，安非他明有關(guān)的障礙，包括和安非他明使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或安非他明誘導(dǎo)的疾病(如中毒、停用、中毒譫妄、精神病、情緒、焦慮、性功能障礙、睡眠和和其它不確定的疾病)，咖啡因有關(guān)的障礙，如中毒、誘導(dǎo)的焦慮癥、誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它不確定的疾病；大麻有關(guān)的障礙，包括和大麻使用引起的疾病(如濫用和依賴(lài))或大麻誘導(dǎo)的疾病(如中毒、中毒譫妄、精神病、焦慮和和其它不確定的疾病)，可卡因有關(guān)的障礙，包括和可卡因使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或可卡因誘導(dǎo)的疾病(如中毒、停用、中毒譫妄、精神病、情緒、焦慮、性功能障礙、睡眠和和其它不確定的疾病)，致幻劑有關(guān)的障礙，包括和致幻劑使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或致幻劑誘導(dǎo)的疾病(如中毒、持續(xù)性的感覺(jué)、中毒譫妄、精神病、情緒、焦慮和和其它不確定的疾病)，吸入劑有關(guān)的障礙，包括和吸入劑使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或吸入劑誘導(dǎo)的疾病(如中毒、中毒譫妄、持續(xù)性癡呆、精神病、情緒、焦慮和和其它不確定的疾病)，尼古丁有關(guān)的障礙，如依賴(lài)、停用和其它不確定的疾病，阿片樣物質(zhì)有關(guān)的障礙，包括和阿片樣物質(zhì)使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病(如中毒、停用、中毒譫妄、精神病、情緒、焦慮、性功能障礙、睡眠和和其它不確定的疾病)，苯環(huán)利定有關(guān)的障礙，包括和苯環(huán)利定使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或苯環(huán)利定誘導(dǎo)的疾病(如中毒、中毒譫妄、精神病、情緒、焦慮和和其它不確定的疾病)，鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥有關(guān)的障礙，包括和鎮(zhèn)靜劑使用引起的疾病(如依賴(lài)和濫用)或鎮(zhèn)靜劑誘導(dǎo)的疾病(如中毒、停藥、中毒譫妄、停藥譫妄、持續(xù)性癡呆、持續(xù)性健忘、精神病、情緒、焦慮、性功能障礙、睡眠和和其它不確定的疾病)，與多種物質(zhì)有關(guān)的障礙，其他物質(zhì)的依賴(lài)和濫用疾病，或其他物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病(如中毒、停藥、譫妄、停藥譫妄、持續(xù)性癡呆、持續(xù)性健忘、精神病、情緒、焦慮、性功能障礙、睡眠和和其它不確定的疾病)；血毒癥癥狀，選自ARDS、低血容量性休克、神經(jīng)元毒性、感染性休克和創(chuàng)傷性休克；創(chuàng)傷癥狀，包括頭部和胸部的創(chuàng)傷；以及各種其他疾病、障礙和癥狀。
另外，本發(fā)明還提供了藥物組合物，該組合物含有藥用載體和抑制哺乳動(dòng)物，包括人的氧化氮合成酶(NOS)活性有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了抑制哺乳動(dòng)物，包括人的NOS活性的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用抑制NOS活性有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了用于治療哺乳動(dòng)物，包括人的上述各種疾病、障礙或癥狀的藥物組合物；所述的組合物含有藥用載體和抑制哺乳動(dòng)物NOS活性有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了抑制哺乳動(dòng)物，包括人的上述各種疾病、障礙或癥狀的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用抑制NOS活性有效量的本發(fā)明化合物。
由相應(yīng)的堿化合物制備本發(fā)明化合物的藥用酸加成鹽所用的酸是可形成無(wú)毒的酸加成鹽的酸，即在鹽中含有藥學(xué)上可接受的陰離子，如下述的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽[即1，1-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。
式I化合物可含有手性中心，因此可存在不同的對(duì)映體和非對(duì)映體形式，本發(fā)明涉及式I化合物所有的光學(xué)和立體異構(gòu)體，以及它們的混合物，并且包括和使用了它們的藥物組合物和治療方法。
本發(fā)明還涉及與式I化合物完全相同的同位素標(biāo)記化合物，它們與式I化合物相同，只是其中有一個(gè)或多個(gè)原子被原子量或原子質(zhì)量數(shù)不同于通常天然存在的原子量或原子質(zhì)量數(shù)的原子代替?？杉尤氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，它們各自如2H，3H，13C，14C15N，18O，17O，31P，32p，35S，18F和36Cl。
含有前述同位素和/或其它原子的同位素的式I化合物，其前藥，和所述化合物的藥用鹽，和所述前藥的藥用鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，也包括使用了放射性同位素如3H和14C標(biāo)記的化合物，例如用于藥物和/或基質(zhì)組織分布試驗(yàn)。在其制備和檢測(cè)方面，氚和碳-14，即，14C同位素是特別優(yōu)選的。另外，用一些較重的同位素如氘2H取代在治療方面有優(yōu)勢(shì)，會(huì)具有更大的代謝穩(wěn)定性。例如，可提高在體內(nèi)的半壽期，或減少所需要的劑量，因此在某些情況下是優(yōu)選的。
本發(fā)明同位素標(biāo)記的式I化合物和其前藥通常可按照下文公開(kāi)的流程圖和/或?qū)嵤├_(kāi)的方法制備，只是需要用可買(mǎi)到的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑。
下面的術(shù)語(yǔ)具有所述的意義，另有說(shuō)明者除外。
“烷基”是指飽和的單共價(jià)鍵烴基，有直鏈，或支鏈的，在碳原子數(shù)大于3時(shí)，可以是環(huán)狀的，以及它們之間的結(jié)合。
“一個(gè)或多個(gè)取代基”是指取代基的數(shù)目等于1，或直到可能鍵合的取代基的最大數(shù)目。
“鹵”和“鹵素”都是指氯、氟、溴、碘。
“治療(treating)”是指，或包括扭轉(zhuǎn)、緩解、控制病情，或預(yù)防疾病、障礙或癥狀，或一種或多種癥狀；“治療”是指上述治療的作用。
發(fā)明的詳細(xì)描述式I化合物可按照下述反應(yīng)流程和討論的方法制備。除非另有說(shuō)明，在下述反應(yīng)流程和討論中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7和結(jié)構(gòu)式I的定義如上。反應(yīng)流程1 反應(yīng)流程2
流程1說(shuō)明了其中的X是氧以及A和B組成四亞甲基環(huán)的式I化合物的制備方法。流程2說(shuō)明了其中的X是氧以及A和B組成苯并環(huán)的式I化合物的制備方法。流程1和流程2中所使用的原料或者可以買(mǎi)到，是本領(lǐng)域已知的，或者用已知化合物，按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
如流程1所述，使式II化合物在1，2-二氯乙烷中，與四丁基溴化銨于室溫下進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)產(chǎn)物用芐基溴和碳酸鉀，在溶劑如乙腈中進(jìn)行處理，在回流溫度左右形成式III化合物。
然后，通過(guò)上文流程1所述制備式IV硼酸衍生物的方法，將式III化合物轉(zhuǎn)化成1-芐氧基-萘-4-硼酸。1-芐氧基-萘-4-硼酸和6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶在乙醇溶劑中，在有碳酸鉀和四三苯基鈀存在下，于大約是反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)，得到式V化合物，再用下面的兩步驟方法將其轉(zhuǎn)化成式VI化合物在乙醇溶劑中，于大約是反應(yīng)混合物的回流溫度下，使式V化合物和甲酸銨和10％的鈀-碳進(jìn)行反應(yīng)，得到式V化合物的類(lèi)似化合物，其中式V化合物的芐氧基基團(tuán)被羥基所取代；然后，通過(guò)上述羥基衍生物與2-溴乙基乙酸酯和碳酸鉀在乙腈中，于大約是反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)得到式VI化合物。
使式V化合物進(jìn)行堿性水解，接著用氫化鋁鋰或硼烷甲基硫化物，或其它適當(dāng)?shù)慕饘贇浠?，在四氫呋?THF)或乙醚中，或在適當(dāng)?shù)拿鸦軇┲羞M(jìn)行還原反應(yīng)，得到所需要的式VI化合物；具體地說(shuō)，堿性水解是使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，在THF、甲醇和水的混合物中，于室溫左右進(jìn)行反應(yīng)。式VI化合物可按照下述方法轉(zhuǎn)化成式I化合物通過(guò)與鹽酸羥胺的反應(yīng)除去2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基團(tuán)。此反應(yīng)通常在醇或含水的醇溶劑中，于室溫左右至大約是反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)8-72小時(shí)，優(yōu)選于大約是回流的溫度下進(jìn)行。
與式I化合物相同但環(huán)A不是苯并環(huán)的式I化合物可按類(lèi)似的方法制備，起始的適宜化合物與式II相同，其中式II未取代的苯并環(huán)由環(huán)A定義范圍內(nèi)的苯并環(huán)以外的環(huán)所代替。
參照流程2，已知的1-氟萘，即化合物VII，在乙酸中從室溫到回流溫度用溴溴化1-48小時(shí)，在無(wú)水四氫呋喃(THF)中使溴化物冷卻到大約-70℃，而后向其加入正丁基鋰溶液。所得到的溶液用三乙基硼酸鹽處理，并使其加熱到室溫，形成化合物VIII，接著與6-溴-2-(-2，5-二甲基吡咯基)吡啶反應(yīng)形成化合物IX。該反應(yīng)一般是在含水乙醇溶劑中，在碳酸鈉和四三苯基膦鈀存在下，在大約回流溫度下進(jìn)行。
而后，化合物IX同堿金屬烷氧化物在從室溫到140℃的溫度下反應(yīng)1-48小時(shí)，所說(shuō)堿金屬烷氧化物是在極性溶劑中如二甲基甲酰胺由氫化鈉制備的。所得到的化合物X通過(guò)與羥胺氫氯化物反應(yīng)脫保護(hù)除去2，5-二甲基吡咯基保護(hù)基。此反應(yīng)通常在醇或含水的醇溶劑中，于室溫左右至大約是反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)8-72小時(shí)，優(yōu)選于大約是回流的溫度下進(jìn)行。
用于制備式I化合物的流程I和II的最后一步包括除去2，5-二甲基吡咯環(huán)形式的氮保護(hù)基。但是，一般地，式I化合物可通過(guò)由式I’化合物除去氮保護(hù)基來(lái)制備 式中Z1是氫；Z2是氮保護(hù)基；或Z1和Z2共同構(gòu)成氮保護(hù)基。通用的氮保護(hù)基包括烷基羰基，如甲?；?、乙酰基、丙?；?；烷氧羰基，如叔丁氧基羰基等；烷氧烷基羰基，如甲氧基乙?；⒓籽趸；?；取代的烷氧羰基，如三氯乙氧羰基等；取代的烷基羰基，如一氯甲基羰基、一氯乙基羰基、二氯甲基羰基、二氯乙基羰基、三氯甲基羰基、三氯乙基羰基、三氯丙基羰基等；芳烷氧基羰基，如芐氧基羰基等；取代的芳烷氧基羰基，如對(duì)硝基芐氧基羰基等。除去氮保護(hù)基的反應(yīng)可通過(guò)例如用酸處理叔丁氧基羰基等；用鋅和酸處理三氯乙氧羰基等；用催化還原對(duì)硝基芐氧基羰基等的方法。除了本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的以外，在Z1和Z2共同構(gòu)成氮保護(hù)基的情況下，該保護(hù)基可構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)，如吡咯環(huán)等。
在上述實(shí)驗(yàn)部分未特別描述的式I其他化合物的制備，可通過(guò)上述這些反應(yīng)的結(jié)合來(lái)完成，這對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。而且，上面討論或說(shuō)明的每一個(gè)反應(yīng)，壓力并不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。壓力從大約0.5大氣壓到大約5大氣壓一般都是可接受的，而常壓，即大約1個(gè)大氣壓，通常是優(yōu)選的。
堿性的式I化合物(“本發(fā)明的活性化合物”)能夠同各種無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然這些鹽對(duì)動(dòng)物的服用必須是藥用可接受的，但實(shí)際上常常希望從反應(yīng)混合物中作為藥用鹽首先分離出式I化合物，再通過(guò)與堿試劑反應(yīng)將后者反轉(zhuǎn)為游離堿化合物，接著將該游離堿轉(zhuǎn)化為藥用可接受的酸加成鹽。本發(fā)明活性堿化合物的酸加成鹽，很容易在水溶性溶劑介質(zhì)或適宜的有機(jī)溶劑中，如甲醇或乙醇，通過(guò)使該堿性化合物同基本等當(dāng)量的所選定的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸作用來(lái)制備。
本發(fā)明化合物及其藥用鹽用作NOS抑制劑，即它們能夠抑制動(dòng)物包括人體中的NOS酶的活性，因而能作為治療藥劑用來(lái)治療過(guò)量NOS活性水平為特征的各種疾病、失調(diào)和病情的動(dòng)物，包括但不限于上面列出的那些疾病、失調(diào)和病情。這些化合物抑制NOS活性的能力可利用文獻(xiàn)中描述的方法測(cè)定。例如，式I化合物抑制內(nèi)皮NOS的能力，可利用Schmidt等人在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..88，pp.365-369(1991)和Pollock等人，在Proc.NatL 25 Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)描述的方法測(cè)定。式I化合物抑制誘導(dǎo)NOS的能力，可利用Schmidt等人，在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..88 pp.365-369(1991)和Garvey等人在J.Biol.Chem.，269，pp.26669-26676(1994)描述的方法測(cè)定。式I化合物抑制神經(jīng)NOS的能力，可利用Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..30 87 682-685(1990)描述的方法測(cè)定。將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引用于此以供參考。所測(cè)試的式I的四個(gè)化合物中，對(duì)誘導(dǎo)或神經(jīng)NOS抑制作用，都具有IC50＜10μM。
本發(fā)明化合物及其藥用鹽可通過(guò)口服、腸胃外的或局部的方式給藥。一般地，這些化合物最希望的給藥劑量范圍是從大約0.01到大約250mg/天，一次或多次服用(如從每天1次到4次)，雖然依被治療對(duì)象的種類(lèi)、體重和病情以及所選用的具體服用方式有必要進(jìn)行一些變化。但是，最希望采用的劑量水平是大約0.07-21mg/kg體重/天。然而，依被治療的對(duì)象和他們個(gè)人對(duì)所說(shuō)藥物的反應(yīng)，以及所用的藥劑類(lèi)型和給藥的時(shí)間與間隔，可發(fā)生一些變化。在某些情況下，低于上述低限的劑量或許更為合適，而在另外一些情況，采用更高的劑量也不會(huì)引起任何副反應(yīng)，條件是這種較大的劑量首先被分成幾分小劑量在全天服用。
本發(fā)明化合物可按前述三種方式單獨(dú)服用，也可同藥用載體或稀釋劑結(jié)合服用，可單劑量服用，也可多劑量服用。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的新治療藥劑可用各種不同的藥劑形式給藥，也就是說(shuō)，它們可以與各種藥用可接受的惰性載體結(jié)合，形成片劑、膠囊、菱形劑、錠劑、硬糖、粉劑、霧液劑、乳脂、油膏、栓劑、果凍、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、水溶性懸浮液、注射用溶液、酏劑、液漿等。這些載體包括固體稀釋劑或填料、無(wú)菌含水介質(zhì)和各種非毒性有機(jī)溶劑等。而且，口服的藥用組合物可適宜地增加甜味和/或香味。一般地，本發(fā)明的治療上有效的化合物，其存在的劑量形式以重量計(jì)的濃度水平從大約5.0％到大約70％。
對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，含有各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈉、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑，可與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽一起使用，還可與成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和金合歡膠一起使用。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石對(duì)成粒工藝常常是很有用的。同樣類(lèi)型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填料；這方面優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙烯醇。當(dāng)希望水懸浮液和/或酏劑為口服給藥時(shí)，活性組分可結(jié)合上各種甜味劑、芳香劑、著色材料或染料等，如果需要的話(huà)，還可與乳化劑和/或懸浮劑，以及各種稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油和其它結(jié)合物一起結(jié)合使用。
對(duì)于腸胃外的給藥來(lái)說(shuō)，可使用本發(fā)明活性化合物在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果必要的話(huà)，水溶液應(yīng)適合地緩沖(優(yōu)選pH大于8)，而液體稀釋劑首先應(yīng)成為等滲的。這些水溶液適用于靜脈注射。油溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射。這些溶液在無(wú)菌條件下的制備很容易按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)來(lái)完成。
另外，本發(fā)明活性化合物可制劑成治療皮膚病的局部給藥形式；這可按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法制成乳脂、果凍、凝膠、糊劑、藥膏片和軟膏等。
本發(fā)明由下述實(shí)施例加以說(shuō)明。但是，應(yīng)該懂得本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的具體說(shuō)明。熔點(diǎn)是未校正的。質(zhì)子核磁共振譜(1H NMR)和13C核磁共振譜(13C NMR)是在含氘氯仿(CDCl3)或在CD3OD或CD3SOCD3溶液中測(cè)定的，峰值表示為百萬(wàn)分之多少(ppm)，四甲基硅烷(TMS)的低磁場(chǎng)。峰形標(biāo)注如下s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，寬峰。
實(shí)施例16-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶-2-基胺A.4-溴-5，6，7，8-四氫-1-芐氧基萘向裝備有加液漏斗和氮(N2)入口的250ml圓底燒瓶中加入2.96g(20mmol)5，6，7，8-四氫萘-1-醇和50ml1，2-二氯乙烷，并在攪拌下10分鐘內(nèi)加入9.64g(20mmol)三丁基銨三溴化物在30ml1，2-二氯乙烷的溶液。在室溫下攪拌另外10分鐘后，該溶液用水、稀亞硫酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。產(chǎn)品和三丁基溴化銨的混合物可直接使用。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.70(m，4H)，2.56(t，J＝6，2H)，2.61(t，J＝6，2H)，7.02(AB，2H)，8.0(bs，1H，OH)；13C-NMR(δ，CDCl3)22.2，22.9，23.830.5，114.0，114.7，126.6，129.0，136.7，154.1.
將上述油溶解在100ml乙腈中，用3.57ml(30mmol)芐基溴和5.53g(40mmol)碳酸鉀處理，而后回流14小時(shí)。薄層色譜(TLC)顯示，較大的色譜斑處在Rf＝0.3，10％二氯甲烷/己烷(用芐基溴，Rf＝0.4)。使該反應(yīng)物冷卻，注入到稀鹽酸水溶液/乙酸乙酯中，有機(jī)層分離，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜純化，二氯甲烷/己烷為洗脫液，得到4.0g(63％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.77(m，4H)，2.75(m，4H)，5.045(s，2H)，6.62(d，J＝9，1H)，7.3-7.5(m，6H)；13C-NMR(δ，CDCl3)22.2，22.9，24.0，30.7，69.9，109.8，116.7，127.1，127.9，128.6，129.1，129.3，137.2，137.5，155.6.B.5，6，7，8-四氫-1-芐氧基萘-4-硼酸由實(shí)施例1A制備，利用在四氫呋喃中的丁基鋰，在-70℃，反應(yīng)1小時(shí)，接著用三乙基硼酸酯在-70℃處理1小時(shí)，室溫保持18小時(shí)，再用鹽酸淬火，并萃取到乙酸乙酯中，再用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用正己烷研制后得到白色固體，產(chǎn)率72％。
M.p.199-205℃；1H-NMR(δ，CDCl3)1.72(m，4H)，2.70(m，4H)，5.005(s，2H)，6.66(m，1H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，5H)；13C-NMR(δ，CDCl3)22.6，22.9，23.4，30.0，107.8，125.9，127.0，127.6，128.4，131.1，137.5，140.8，156.9.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-芐氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]吡啶通過(guò)實(shí)施例1B的產(chǎn)品與含水乙醇中的6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶的偶合反應(yīng)制備，利用四三苯膦合鈀作催化劑，碳酸鈉作堿，回流18小時(shí)，而后冷卻，在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷為洗脫液，產(chǎn)率100％，為油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.81(m，2H)，1.91(m，2H)，2.29(s，6H)，2.93(m，4H)，5.19(s，2h)，6.02(s，2H)，6.91(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝8，1H)，7.4-7.6(m，6H)，7.89(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)13.5，22.5，23.0，24.0，28.9，69.8，106.8，108.2，119.6，123.1，126.8，127.2，127.8，12.9，128.6，128.7，132.8，136.8，137.6，138.0，151.4，156.8，160.4；MS(％)409(parent+1，100).
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]吡啶由實(shí)施例1C的產(chǎn)品制備，利用甲酸銨和10％鈀-碳作催化劑，在乙醇中回流3小時(shí)，而后冷卻，用賽力特硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中分配，分離，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)率100％，為低熔點(diǎn)固體。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.16 (s，6H)，2.63(m，2H)，2.73(m，2H)，5.89(s，2H)，6.3(bs，1H，OH)，6.51(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)13.3，22.3，22.8 23.3，28.6，106.6，112.1，119.7，123.3，124.2，127.8，128.7，131.9，136.6，138.1，151.2，154.4，160.5；MS(％)319(parent+1，100).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]吡啶向裝備有氮(N2)入口和隔膜的125ml三口圓底燒瓶中加入15ml干燥二甲基甲酰胺和50mg(1.3mmol)氫化鈉(用正己烷洗滌)。使該反應(yīng)冷卻到0℃，滴加5ml干燥二甲基甲酰胺中含有200mg(0.6mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]吡啶的溶液。該反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，而后滴加5ml干燥二甲基甲酰胺中含有234mg(1.3mmol)二乙氨基乙氧基-乙基氯(J.Med.Chem.，34，3159(1991)，使該反應(yīng)在120℃加熱20小時(shí)，接著加入更多的氫化鈉和氯化鈉，再加熱20小時(shí)。使反應(yīng)的冷卻，注入到氫氧化鈉水溶液中，萃取到乙酸乙酯。有機(jī)層用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到83mg(30％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.03(t，J＝7，6H)，1.67(m，2H)，1.76(m，2H)，2.155(s，6H)，2.59(q，J＝7，4H)，2.7-2.9(m，6H)，3.67(t，J＝7，2H)，3.84(t，J＝6，2H)，4.14(t，J＝6，2H)，5.87(s，2H)，6.73(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝8，1H)，7.185(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)11.68，13.33，22.30，22.87，23.68，28.66，47.61，52.34，67.65，69.67，70.10，106.52，107.80，119.48，122.95，126.59，127 68，128.62，132.55，136.58，137.84，151.21，156.85，160.34；MS(％)462(parent+1，100).
F.6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]吡啶-2-基胺向裝備有冷凝器和氮(N2)入口的150ml圓底燒瓶中加入83mg(0.18mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶、250mg(3.6mmol)羥胺氫氯化物、10ml乙醇和1ml水。使該反應(yīng)物回流10小時(shí)，冷卻，并注入到1N的鹽酸中。有機(jī)層用乙酸乙酯洗滌，并用6N的氫氧化鈉溶液調(diào)整到pH12，而后用三氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到76mg(100％)油，在乙醚中用HCl將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到無(wú)定型的褐色固體。
1H-NMR(d，CDCl3)1.02(t，J＝7，6H)，1.64(m，2H)，1.73(m，2H)，2.59(q，J＝7，4H)，2.69(m，6H)，3.66(t，J＝7，2H)，3.81(t，J＝5，2H)，4.10(t，J＝5，2H)，4.78(bs，2H)，6.37(d，J＝8，1H)，6.62(d，J＝8，1H)，6.67(d，J＝8，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.41(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)11.47，13.66，19.90，22.40，22.87，23.68，25.47，28.23，31.67，32.57，47.49，52.18，67.58，69.68，69.87，106.32，107.73，114.33，126.41，126.90，133.44，136.32，137.87，156.26156.39，157.82，158.61；MS(％)384(parent+1，100)；HRMS Calculated，for C23H34N3O2384.2651，F(xiàn)ound384.2655.
實(shí)施例26-[4-(2-(2-羥基-乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-吡啶-2-基胺A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羰基乙氧基甲氧基]-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶從2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羥基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶(見(jiàn)實(shí)施例1)，利用碳酸鉀在丙腈中，通過(guò)由溴代乙酸乙酯的烷基化制備。將該混合物回流12小時(shí)，冷卻，注入到水中，萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜純化，正己烷/乙酸乙酯為洗脫液，產(chǎn)率83.5，產(chǎn)品為油。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.31(t，J＝7，3H)，1.71(m，2H)，1.83(m，2H)，2.19(s，6H)，4.26(q，J＝7，2H)，4.66(s，2H)，5.90(s，2H)，6.64(d，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8 1H)，7.82(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)13.4，14.2，22.3，22.9，23.7，28.7，61.2，65.5，106.7，107.8，119.6，123.0，126.9，127.7，128.5，133.4，137.0，138.1，151.3，156.0，160.1，169.0；MS(％)405(parent+1，100).
B.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羧基甲氧基]-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶由實(shí)施例2A制備，利用氫氧化鋰作堿，在室溫下，在四氫呋喃、甲醇和水中水解12小時(shí)，而后將該反應(yīng)混合物注入到稀鹽酸中，并萃取到乙酸乙酯中，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)率100％，為固體。
M.p.199-206℃.1H-NMR(δ，CDCl3)1.62(m，2H)，1.72(m，2H)，2.08(s，6H)，2.66(m，2H)，2.75(m，2H)，4.56(s，2H)，5.81(s，2H)，6.58(d，J＝8，1H)，7.09(m，2H)，7.31(d，J＝8，1H)，7.80(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)12.9522.1，22.6，23.4，28.4，65.0，106.5，107.7，119.9，123.3，126.7，127.4，128.5，132.8 136.6138.3，151.1，155.9，160.1，171.2；MS(％)377(parent+1，100)
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-羥基乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶向裝備有冷凝器和氮(N2)入口的100ml圓底燒瓶中加入100mg(0.27mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-羧基甲氧基]-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶(由實(shí)施例1)、20ml干燥四氫呋喃和0.6ml(0.53mmol)在四氫呋喃中的1M的氫化鋰鋁溶液。使該反應(yīng)物回流16小時(shí)，冷卻，用1N的鹽酸淬火。該混合物用1N的氫氧化鈉溶液調(diào)整到pH10，而后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物118mg(100％)，為油，直接用于以下步驟。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，2.16(s，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.95(m，2H)，4.08(m，2H)，5.885(s，2H)，6.73(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，7.35(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)；MS(％)363(parent+1，100).
D.6-[4-(2-羥基乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶-2-基胺向裝備有冷凝器和氮(N2)入口的100ml圓底燒瓶中加入118mg(0.27mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-羥基乙氧基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基]-吡啶、453mg(6.5mmol)羥胺氫氯化物、10ml乙醇和1ml水。使該反應(yīng)物回流40小時(shí)，冷卻，注入到1N的鹽酸中。含水層用乙酸乙酯洗滌，并用6N的氫氧化鈉溶液調(diào)整到pH12，而后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到100mg(100％)油，在乙醚中用HCl將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到一種固體。
M.p.170-172℃；1H-NMR(δ，CDCl3)1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，2.67(m，4H)，3.88(m，2H)，3.90(m，2H)，6.38(d，J＝8，1H)，6.62(m，2H)，7.08(d，J＝8，1H)，7.42(t，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)22.27，22.39，22 74，23.53，28.11，61.15，68.96，106.465，107.655，114.20，126.21，126.845，133.395，136.32，137.98，156.10，156.53，157.745，158.26；MS(％)285(parent+1，100)；HRMSCalculated.for C17H21N2O2285.1603.Found285.1622.
實(shí)施例36-[4-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺
A.4-溴-1-氟萘向裝備有冷凝器和氮(N2)入口的50ml圓底燒瓶中加入3.75ml(5.0g，34.25mmol)1-氟萘和10ml四氯化碳，接著在3分鐘內(nèi)滴加0.17ml(5.5g，34.375mmol)溴。在50-60℃加熱反應(yīng)2小時(shí)，然后冷卻和濃縮。殘余物溶于甲醇，并在0℃靜置過(guò)夜。用冷乙醇過(guò)濾之后，得到熔點(diǎn)與室溫接近的產(chǎn)物為4.62g(60％)，為黃色油。1H-NMR(δ，CDCl3)7.02(t，J＝8，1H)，7.6-7.7(m，3H)，8.10(d，J＝8.5，1H)，8.20(d，J＝8.5，1H)；GCMS(％)224/226(parent，Br79/Br81100).
B.4-氟萘-1-硼酸向裝備有隔膜和氮?dú)?N2)入口的250ml三口圓底燒瓶中加入4.62g(20.53mmol)4-溴-1-氟萘和100ml四氫呋喃。使溶液冷卻到-70℃，在5分鐘內(nèi)滴加15.4ml(24.64mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。在-70℃攪拌反應(yīng)10分鐘，然后，加入4.2ml(3.59g，24.64mmol)三乙基硼酸酯，在-70℃攪拌反應(yīng)20分鐘，溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)停止，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取(二次)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，殘余物用己烷研磨，得到灰白色粉末1.97g(51％)，為一芳基和二芳基硼酸酯的混合物。
1H-NMR(δ，CDCl3)7.2-7.4(m，1H)，7.5-7.7(m，3H)，8.0-8.5(m，1H)，8.5 and 9.2(m，1H)；APCl(-)(％)189(parent-1，60)C.2-(2.5-二甲基吡咯基)-6-[4-氟-萘-1-基]吡啶向裝備有冷凝管和氮(N2)入口的50ml圓底燒瓶中加入404mg(2.13mmol)4-氟萘-1-硼酸，534mg(2.13mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-溴吡啶，902mg(8.51mmol)碳酸鈉，150mg四(三苯膦)，10ml乙醇和2ml水?；亓鞣磻?yīng)過(guò)夜，冷卻，傾入水中，用乙酸乙酯萃取。在和另一批產(chǎn)物合并成大批次之后，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜純化，以己烷/乙酸乙酯為洗脫液，得到4.72g(85％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.25(s，6H)，5.92(s，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.95(t，J＝8，1H)，8.12(d，J＝8，1H)，8.19(d，J＝8，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)13.41，106.97，108.82，109.02，120.18，120.78，120.84，123.42，123.81，123.96，125.48，126.20，127.32，127.68，127.76，128.56，132.35，133.90，138.22，151.87，157.82，158.30，160.34；MS(％)317(parent+1，100)；HRMS Calculatedfor C21H18N2F(parent+1)317.1454，F(xiàn)ound317.1462.D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-((2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基)吡啶向裝備有冷凝管和氮(N2)入口的20ml圓底燒瓶中加入126mg(0.949mmol)2-(2-二甲氨基乙氧基)乙醇和2ml無(wú)水二甲基甲酰胺，接著加入47mg(1.187mmol)氫化鈉(60％，油中)。加熱至70℃進(jìn)行反應(yīng)，以確定完全形成了醇鹽，然后加入150mg(0.475mol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-氟-萘-1-基)吡啶的2ml無(wú)水二甲基甲酰胺溶液，然后在80℃加熱反應(yīng)30分鐘。冷卻反應(yīng)物，傾入水中，用乙酸乙酯萃取。在和另一批產(chǎn)物合并成大批次之后，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜純化，以甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到141mg(69％)油。1H-NMR(δ，CDCl3)2.24(s，6H)，2.32(s，6H)，2.61(t，J＝6，2H)，3.76(t，J＝6，2H)，3.98(t，J＝5，2H)，4.35(t，J＝5，2H)，5.90(s，2H)，6.89(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝8，1H)，7.49(m，2H)，7.56(m，2H)，7.91(t，J＝8，1H)，8.11(m，1H)，8.36(m，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)13.45，45.64，58.68，67.87，69.33，69.46，104.34，106.74，119.71，122.40，123.48，125.11，125.20，125.74，126.87，128.22，128.59，130.39，131.88，138.07，151.68，155.12，159.02；MS(％)430(parent+1，100)；HRMS Calculated.for C27H32N3O2(parent+1)430.2495，F(xiàn)ound430.2498E.6-[4-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]吡啶-2-胺如實(shí)施例1F的方法制備，產(chǎn)率91％，M.p.60-75℃，為鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.26(s，6H)，2.54(t，J＝6，2H)，3.71(t，J＝6，2H)，3.95(t，J＝5，2H)，4.31(t，J＝5，2H)，4.59(bs，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.83(m，2H)，7.435(m，4H)，8.09(m，1H)，8.31(m，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)45.88，58.93，67.96，69.56，69.68，104.43，106.54，115.20，122.23，125.06，125.68，125.88，126.64，127.17，131.60，132.17，137.98，154.71，157.77，158.11；MS(％)352(parent+1，100)；Anal.Calculated forC21H25N3O2·2HCl·9/4H2O·1/2(C4H8O)C 55.15，H 7.14，N 8.39.FoundC 55.31，H 7.28，N8.64.
實(shí)施例41-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-氧基甲基]-環(huán)己醇如實(shí)施例3的方法制備，使用1-羥基-環(huán)己烷-甲醇，產(chǎn)率74％，為褐色粉末，是鹽酸鹽。
1H-NMR(δ，CDCl3)0.9-1.9(m，10H)，4.02(s，2H)，4.89(bs，2H)，6.54(d，J＝8，1H)，6.87(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，8.10(m，1H)，8.31(m，1H)；13C-NMR(δ，CDCl3)18.98，21.76，25.86，26.34，29.68，34.56，60.40，71.11，75.75，104.52，107.08，112.48，115.21，121.94，125.30，125.61，125.77，126.84，127.48，130.63，132.08，138.55，154.83，156.58，157.79；MS(％)349(parent+1，100)；HRMS Calculated.forC22H23N2O2349.1760.Found349.1786.
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用鹽 其中A和B各自獨(dú)立地是H，或A和B一起形成稠合到苯環(huán)上的環(huán)，所述的環(huán)是飽和或不飽和的，并具有5-7個(gè)環(huán)原子，其中所述的環(huán)原子可以任意地含有1-2個(gè)獨(dú)立地選自N，O或S的雜原子，條件是兩個(gè)相鄰的環(huán)原子不能同時(shí)是雜原子；X是氧或是單鍵；Y是(C1-C6)烷基；R1是氫、(C1-C6)烷基或是被-NR2R3取代的(C1-C6烷基)基團(tuán)，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、烷基、芳基、芳烷基或四氫萘基，其中所述的芳基或所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分含有1-6個(gè)碳原子，并且是直鏈或支鏈的，以及所述的芳基、所述的四氫萘或所述芳烷基的芳基部分被1-3個(gè)選自下述的取代基任意取代鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氨基部分，或R2和R3與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)、或一環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，所述的環(huán)系可以是飽和或不飽和的。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3形成雜環(huán)是哌啶、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪或吡咯烷環(huán)；其中所述的哌啶、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪或吡咯烷環(huán)可被獨(dú)立地選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代(C1-C6)烷基、氨基，(C1-C6)烷氨基，[二(C1-C6)烷基]氨基，其中含有1-4個(gè)環(huán)氮原子的、苯基取代的5-和6元雜環(huán)，苯甲?；郊柞；谆?，芐基羰基，苯氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基；任何前述的苯基部分可被獨(dú)立地選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與它們相連的氮原子一起形成下式的6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基 其中R4和R5各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、HC(＝O)-、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-、苯基-C(＝O)-、萘基-C(＝O)-和R6R7NC(＝O)-；R6和R7各自獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A和B一起形成稠合于苯環(huán)的環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中稠合環(huán)和苯環(huán)包括萘基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氧。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-CH2CH2-。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是被-NR2R3取代的(C1-C6烷基)基團(tuán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1是被-NR2R3取代的2-取代的乙基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R2和R3與它們相連的氮原子一起形成選自3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、哌啶和哌嗪環(huán)的雜環(huán)。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中的環(huán)是3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基環(huán)。
12.權(quán)利要求7的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地是甲基、乙基或丙基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中A和B一起形成稠合于苯環(huán)的環(huán)，稠合環(huán)和苯環(huán)一起包括萘基，X是氧，Y是-CH2CH2-，R1是R2R3NCH2CH2-基團(tuán)，和R2和R3一起形成選自氮雜雙環(huán)己烷、哌啶和哌嗪環(huán)的環(huán)，或R2和R3各自獨(dú)立地是甲基、乙基或丙基。
14.權(quán)利要求1的化合物，選自下述化合物1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧基甲基]環(huán)己醇；6-[4-(2-(2-二甲氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-羥基乙氧基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；
15.按照權(quán)利要求1的下述通式I-a化合物 其中斷開(kāi)的線(xiàn)表示可選擇地是雙鍵；Y是(C1-C6)烷基；和R1是氫、(C1-C6)烷基或是被-NR2R3取代的(C1-C6烷基)基團(tuán)，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、烷基、芳基、芳烷基或四氫萘基，其中所述的芳基或所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，其中所述烷基或所述芳烷基的烷基部分含有1-6個(gè)碳原子，并且是直鏈或支鏈的，以及所述的芳基、所述的四氫萘或所述芳烷基的芳基部分可被1-3個(gè)選自下述的取代基任意取代鹵素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氨基部分，或R2和R3與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)、或一環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，所述的環(huán)系可以是飽和或不飽和的。
16.選自下述的式I化合物6-[4-(2-(2-二乙氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-二丙氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(N-甲基，N-芐基)氨基乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；6-[4-(2-(2-(N-甲基哌嗪-4-基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺；和6-[4-(2-(2-(6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)乙氧基)-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-胺。
17.藥物組合物，該組合物含有藥用載體和對(duì)治療哺乳動(dòng)物疾病、障礙和癥狀有效量的權(quán)利要求1化合物，其中所述疾病、障礙和癥狀是急性脊髓損傷；選自驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、有或沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖癥的恐懼、不伴有恐怖性病癥史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙的焦慮障礙；選自腦、乳房、結(jié)腸、肺、肝、卵巢、前列腺、皮膚和胃癌的癌癥，或者是選自星形細(xì)胞瘤、癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤的癌癥；選自遺忘障礙，譫妄，癡呆和其它不確定的認(rèn)知障礙；嘔吐；癲癎；選自局限性腸炎、腸炎綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎的胃腸疾??；青光眼；選自偏頭痛、集束性頭痛和血管性頭痛的頭痛；亨廷頓癥；炎癥，選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、皮膚損傷、痛風(fēng)、炎性腸病、壞死性血管炎、神經(jīng)源性炎癥、干癬、再灌輸損傷、腦中風(fēng)和系統(tǒng)性的炎癥響應(yīng)綜合癥的炎癥；斑疹變形；肥胖癥；選自阿爾茨海默氏癥、ALS、多發(fā)性硬化癥和帕金森癥的神經(jīng)變性疾??；選自心肌病、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病的病理癥狀；選自精神分裂癥，精神分裂癥型障礙，分裂情感性障礙，妄想障礙，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙，由一般性醫(yī)療條件引起的精神障礙和其它不確定類(lèi)型精神障礙的精神病癥狀；選自下述的睡眠障礙原發(fā)睡眠障礙，與其他精神障礙有關(guān)的睡眠障礙，由于一般性醫(yī)療條件造成睡眠障礙和其它不確定睡眠障礙；腦中風(fēng)；藥物濫用疾病，選自和乙醇有關(guān)的疾病，安非他明有關(guān)的障礙，咖啡因有關(guān)的障礙，大麻有關(guān)的障礙，可卡因有關(guān)的障礙，致幻劑有關(guān)的障礙，吸入劑有關(guān)的障礙，尼古丁有關(guān)的障礙，阿片樣物質(zhì)有關(guān)的障礙，苯環(huán)利定有關(guān)的障礙，鎮(zhèn)靜劑有關(guān)的障礙，安眠藥有關(guān)的障礙，抗焦慮藥有關(guān)的障礙，和與多種物質(zhì)有關(guān)的障礙；血毒癥癥狀，選自ARDS、低血容量性休克、神經(jīng)元毒性、感染性休克和創(chuàng)傷性休克；或創(chuàng)傷癥狀，選自胸部和頭部的創(chuàng)傷。
18.治療哺乳動(dòng)物各種疾病、障礙和癥狀的方法，其中所述疾病、障礙和癥狀是急性脊髓損傷；選自驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、有或沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖癥的恐懼、不伴有恐怖性病癥史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙的焦慮障礙；選自腦、乳房、結(jié)腸、肺、肝、卵巢、前列腺、皮膚和胃癌的癌癥，或者是選自星形細(xì)胞瘤、癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤的癌癥；選自遺忘障礙，譫妄，癡呆和其它不確定的認(rèn)知障礙；嘔吐；癲癎；選自局限性腸炎、腸炎綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎的胃腸疾??；青光眼；選自偏頭痛、集束性頭痛和血管性頭痛的頭痛；亨廷頓癥；炎癥，選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、皮膚損傷、痛風(fēng)、炎性腸病、壞死性血管炎、神經(jīng)源性炎癥、干癬、再灌輸損傷、腦中風(fēng)和系統(tǒng)性的炎癥響應(yīng)綜合癥的炎癥；斑疹變形；肥胖癥；選自阿爾茨海默氏癥、ALS、多發(fā)性硬化癥和帕金森癥的神經(jīng)變性疾??；選自心肌病、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病的病理癥狀；選自精神分裂癥，精神分裂癥型障礙，分裂情感性障礙，妄想障礙，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙，由一般性醫(yī)療條件引起的精神障礙和其它不確定類(lèi)型精神障礙的精神病癥狀；選自下述的睡眠障礙原發(fā)睡眠障礙，與其他精神障礙有關(guān)的睡眠障礙，由于一般性醫(yī)療條件造成睡眠障礙和其它不確定睡眠障礙；腦中風(fēng)；藥物濫用疾病，選自和乙醇有關(guān)的疾病，安非他明有關(guān)的障礙，咖啡因有關(guān)的障礙，大麻有關(guān)的障礙，可卡因有關(guān)的障礙，致幻劑有關(guān)的障礙，吸入劑有關(guān)的障礙，尼古丁有關(guān)的障礙，阿片樣物質(zhì)有關(guān)的障礙，苯環(huán)利定有關(guān)的障礙，鎮(zhèn)靜劑有關(guān)的障礙，安眠藥有關(guān)的障礙，抗焦慮藥有關(guān)的障礙，和與多種物質(zhì)有關(guān)的障礙；血毒癥癥狀，選自ARDS、低血容量性休克、神經(jīng)元毒性、感染性休克和創(chuàng)傷性休克；或創(chuàng)傷癥狀，選自胸部和頭部的創(chuàng)傷，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療疾病、障礙和癥狀有效量的權(quán)利要求1化合物。
19.藥物組合物，該組合物含有藥用載體和抑制哺乳動(dòng)物氧化氮合成酶(NOS)活性有效量的權(quán)利要求1化合物。
20.抑制哺乳動(dòng)物NOS活性的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用抑制哺乳動(dòng)物NOS活性有效量的權(quán)利要求1化合物。
21.治療哺乳動(dòng)物各種疾病、障礙和癥狀的藥物組合物，該組合物含有藥用載體和抑制哺乳動(dòng)物NOS活性有效量的權(quán)利要求1化合物，其中所述疾病、障礙和癥狀是急性脊髓損傷；選自驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、有或沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖癥的恐懼、不伴有恐怖性病癥史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙的焦慮障礙；選自腦、乳房、結(jié)腸、肺、肝、卵巢、前列腺、皮膚和胃癌的癌癥，或者是選自星形細(xì)胞瘤、癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤的癌癥；選自遺忘障礙，譫妄，癡呆和其它不確定的認(rèn)知障礙；嘔吐；癲癎；選自局限性腸炎、腸炎綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎的胃腸疾??；青光眼；選自偏頭痛、集束性頭痛和血管性頭痛的頭痛；亨廷頓癥；炎癥，選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、皮膚損傷、痛風(fēng)、炎性腸病、壞死性血管炎、神經(jīng)源性炎癥、干癬、再灌輸損傷、腦中風(fēng)和系統(tǒng)性的炎癥響應(yīng)綜合癥的炎癥；斑疹變形；肥胖癥；選自阿爾茨海默氏癥、ALS、多發(fā)性硬化癥和帕金森癥的神經(jīng)變性疾??；選自心肌病、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病的病理癥狀；選自精神分裂癥，精神分裂癥型障礙，分裂情感性障礙，妄想障礙，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙，由一般性醫(yī)療條件引起的精神障礙和其它不確定類(lèi)型精神障礙的精神病癥狀；選自下述的睡眠障礙原發(fā)睡眠障礙，與其他精神障礙有關(guān)的睡眠障礙，由于一般性醫(yī)療條件造成睡眠障礙和其它不確定睡眠障礙；腦中風(fēng)；藥物濫用疾病，選自和乙醇有關(guān)的疾病，安非他明有關(guān)的障礙，咖啡因有關(guān)的障礙，大麻有關(guān)的障礙，可卡因有關(guān)的障礙，致幻劑有關(guān)的障礙，吸入劑有關(guān)的障礙，尼古丁有關(guān)的障礙，阿片樣物質(zhì)有關(guān)的障礙，苯環(huán)利定有關(guān)的障礙，鎮(zhèn)靜劑有關(guān)的障礙，安眠藥有關(guān)的障礙，抗焦慮藥有關(guān)的障礙，和與多種物質(zhì)有關(guān)的障礙；血毒癥癥狀，選自ARDS、低血容量性休克、神經(jīng)元毒性、感染性休克和創(chuàng)傷性休克；或創(chuàng)傷癥狀，選自胸部和頭部的創(chuàng)傷。
22.治療哺乳動(dòng)物各種疾病、障礙和癥狀的方法，其中所述疾病、障礙和癥狀是急性脊髓損傷；選自驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、有或沒(méi)有廣場(chǎng)恐怖癥的恐懼、不伴有恐怖性病癥史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)制性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙的焦慮障礙；選自腦、乳房、結(jié)腸、肺、肝、卵巢、前列腺、皮膚和胃癌的癌癥，或者是選自星形細(xì)胞瘤、癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤的癌癥；選自遺忘障礙，譫妄，癡呆和其它不確定的認(rèn)知障礙；嘔吐；癲癎；選自局限性腸炎、腸炎綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎的胃腸疾?。磺喙庋?；選自偏頭痛、集束性頭痛和血管性頭痛的頭痛；亨廷頓癥；炎癥，選自成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、關(guān)節(jié)炎、哮喘、皮膚損傷、痛風(fēng)、炎性腸病、壞死性血管炎、神經(jīng)源性炎癥、于癬、再灌輸損傷、腦中風(fēng)和系統(tǒng)性的炎癥響應(yīng)綜合癥的炎癥；斑疹變形；肥胖癥；選自阿爾茨海默氏癥、ALS、多發(fā)性硬化癥和帕金森癥的神經(jīng)變性疾病；選自心肌病、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病的病理癥狀；選自精神分裂癥，精神分裂癥型障礙，分裂情感性障礙，妄想障礙，短時(shí)精神障礙，分享性精神障礙，由一般性醫(yī)療條件引起的精神障礙和其它不確定類(lèi)型精神障礙的精神病癥狀；選自下述的睡眠障礙原發(fā)睡眠障礙，與其他精神障礙有關(guān)的睡眠障礙，由于一般性醫(yī)療條件造成睡眠障礙和其它不確定睡眠障礙；腦中風(fēng)；藥物濫用疾病，選自和乙醇有關(guān)的疾病，安非他明有關(guān)的障礙，咖啡因有關(guān)的障礙，大麻有關(guān)的障礙，可卡因有關(guān)的障礙，致幻劑有關(guān)的障礙，吸入劑有關(guān)的障礙，尼古丁有關(guān)的障礙，阿片樣物質(zhì)有關(guān)的障礙，苯環(huán)利定有關(guān)的障礙，鎮(zhèn)靜劑有關(guān)的障礙，安眠藥有關(guān)的障礙，抗焦慮藥有關(guān)的障礙，和與多種物質(zhì)有關(guān)的障礙；血毒癥癥狀，選自ARDS、低血容量性休克、神經(jīng)元毒性、感染性休克和創(chuàng)傷性休克；或創(chuàng)傷癥狀，選自胸部和頭部的創(chuàng)傷，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用抑制哺乳動(dòng)物NOS活性有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的2－氨基吡啶衍生物或其藥用鹽,其中A和B各自獨(dú)立地是H,或A和B一起形成稠合的苯環(huán),所述的環(huán)是飽和或不飽和的,并具有5－7個(gè)環(huán)原子,其中所述的環(huán)原子可以任意地含有1－2個(gè)獨(dú)立地選自N,O或S的雜原子,條件是兩個(gè)相鄰的環(huán)原子不能同時(shí)是雜原子;X是氧或是單鍵;Y是(C
文檔編號(hào)C07D213/73GK1341099SQ00804126
公開(kāi)日2002年3月20日 申請(qǐng)日期2000年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月25日
發(fā)明者J·A·洛維三世 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司