專利名稱：一種制備取代的無環(huán)核苷及其有關(guān)中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)一種制備取代的無環(huán)核苷及其有關(guān)中間體的方法。無環(huán)嘌呤核苷諸如2-氨基-9-〔(1，3-雙異丙氧基-2-丙氧基)-甲基〕嘌呤(參見EP A 0217207)，2-氨基-7-〔(1，3-雙異丙氧基-2-丙氧基)-甲基〕嘌呤和2-氨基-7-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)-甲基〕嘌呤(參見 DE C4008858.8)，9-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基〕鳥噁呤(參見 EP-A0049072)，9-〔(2，3-二羥基-1-丙氧基)甲基〕鳥嘌呤(參見W·T·Ashton等在Biochem·Biophys·Res·Commun·108，1716(1982)發(fā)表的論文)，9-〔(2-羥基乙氧基)甲基〕鳥嘌呤(參見H·J·Schaeffer等在Nature 272 583(1978)發(fā)表的論文)等是具有抗病毒活性的活性物質(zhì)，它們可以通過不同的方法在嘌呤環(huán)系中加上活化的側(cè)鏈來制備。
迄今所用的為引入
取代基而使用的活化側(cè)鏈有適當(dāng)取代的烷醇的鹵甲基醚，甲基硫代甲基醚，甲基亞硫酰甲基醚和甲基硫酰甲基醚以及酰氧甲基醚。
所有這些偶聯(lián)方法都具有內(nèi)在的制備上的缺點(diǎn)比如鹵甲基醚是不穩(wěn)定的并且有毒;甲基硫代甲基醚，甲基亞硫酰甲基醚和甲基硫酰甲基醚在制備和反應(yīng)中都產(chǎn)生副產(chǎn)物硫醇，從而給廢水和廢氣的提純帶來問題，而酰氧甲基醚要末很難制純，要末在制備過程中需要用二甲亞砜，后者總是和廢水和廢氣排放問題連系在一起。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，對稱的甲醛縮醛可用于制備取代的無環(huán)核苷，而不存在上述的那些問題。
因而，本發(fā)明有關(guān)于一種制備取代的無環(huán)核苷的方法，它包括把具有式Ⅰ的醇
轉(zhuǎn)化為具有式Ⅱ的甲醛縮醛
其中R1是氫或被下列基團(tuán)任意取代一次或多次的烷基，這些基團(tuán)可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基，或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種;
R2是烷基，芐基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種;
R3是氫或被下列基團(tuán)任意取代一次或多次的烷基，這些基團(tuán)可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基、芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基和/或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是烷基中的一種;為引入基團(tuán)
一個(gè)適當(dāng)取代的含氮雜環(huán)體系和具有上式Ⅱ的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
按照本發(fā)明的方法適用于制備取代的含氮雜環(huán)?？梢蕴岬降膶?shí)例是嘌呤類如嘌呤，腺嘌呤，2-氯-6-氨基嘌呤，次黃嘌呤，6-硫代嘌呤，黃嘌呤，鳥嘌呤，2-氨基-6-巰基嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，2-氨基嘌呤，2，6-二鹵嘌呤;氮雜嘌呤類如8-氮雜嘌呤;8-氮雜腺嘌呤，8-氮雜鳥嘌呤;脫氮嘌呤類如1-脫氮嘌呤，3-脫氮嘌呤，7-脫氮嘌呤，9-脫氮嘌呤;苯駢咪唑類;吲
類;嘧啶類如胞嘧啶，5-鹵代胞嘧啶，4-氨基-2-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，4-羥基-2-巰基嘧啶，胸腺嘧啶，4-羥基-2-巰基-5-甲基嘧啶，5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，6-取代的嘧啶類如6-苯基硫代胸腺嘧啶;2-羥基吡啶類，4-羥基吡啶類;1，2，3-三唑類，1，2，4-三唑類，四唑類;咪唑類;吡咯類。
這些對于制備取代的無環(huán)嘌呤和嘧啶核苷是特別重要的。
本發(fā)明所述的方法對于制備嘌呤核苷是特別重要的，其中所用的嘌呤衍生物是具有式Ⅵ所示的化合物
其中Z1是三烷基硅基，R7是鹵素，R8是三烷基硅基化的酰氨基，反應(yīng)過程中形成具有式Ⅵa所示的化合物
其中取代基R1-R8的意義已如上述，其后取代基R8可被溶劑解成為酰胺基。
本發(fā)明所述的方法對于制備下述嘌呤核苷也是特別重要的，即所用的嘌呤衍生物是具有式Ⅶ所示的化合物
其中Z2是?；?，R9是鹵素，R10是酰胺基，反應(yīng)過程中形成具
其中取代基R1-R10的意義如上所述，其中取代基R9可通過氫解轉(zhuǎn)化為氫并且/或取代基R10可通過氨解，氨化或水解轉(zhuǎn)化為NH2。在上述方法中優(yōu)選的取代基R1-R3就是那些在式Ⅱ所示化合物中指出為優(yōu)選的取代基。
其中R1-R3的意義已如上述。式Ⅱ化合物中特別優(yōu)選的有A)類，其中R1是氫或被下列基團(tuán)任意取代最多兩次的烷基，這些基團(tuán)可以是鹵素，疊氮基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，C2-C6炔硫基，C1-C12二烷基氨基，C2-C12二烯基氨基，C2-C12-二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基，并且/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種;
R2是C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6炔基，芐基或-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種，R3是氫或被下列基團(tuán)任意取代最多兩次的烷基，這些基團(tuán)可以是鹵素，疊氮基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，C2-C6炔硫基，C1-C12二烷基氨基，C2-C12二烯基氨基，C2-C12二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基，并且/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-P-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種。
式Ⅱ化合物中更特別優(yōu)選的有B)類，其中R1是氫或被下列基團(tuán)任意取代的C1-C6烷基，這些基團(tuán)可以是C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基和/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種，R2是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芐基或-CH2-P(O)(OR4)(OR5)基，其中R4和R5可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種，R3是氫或被下列基團(tuán)任意取代的C1-C6烷基，這些基團(tuán)可以是C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基和/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種。
式Ⅱ化合物中最特別優(yōu)選的有C)類，其中R1是氫，C1-C6-烷氧甲基，C2-C6-烯氧甲基，C2-C6炔氧甲基，芐氧甲基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種，R2是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或芐基，R3是氫，C1-C6-烷氧甲基，C2-C6-烯氧甲基，C2-C6炔氧甲基，芐氧甲基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種。
上述作為取代基的烷基，烯基和炔基可以是直鏈，叉鏈或環(huán)狀的，合適的烷基實(shí)例有甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基;合適的烯基實(shí)例有丙烯基，3-異丁烯基，3-環(huán)己烯基;合適的炔基實(shí)例有3-丙炔基或4-丁炔基。
所說的?；梢允侵辨湹?，叉鏈的，脂環(huán)的或芳香的。合適的?；鶎?shí)例有乙?；；□；?，異丁?；?，戊?；h(huán)戊?；h(huán)己?；?，苯甲?；?-甲基苯甲酰基。
式Ⅱ化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。化合物通常是以外消旋混合物的形式存在，制備或拆分為純的對映體是可能的。因此本發(fā)明既有關(guān)于純的對映異構(gòu)體，也有關(guān)于它們的混合物，例如有關(guān)的外消旋體。
此外本發(fā)明還有關(guān)于一種制備式Ⅱ所示化合物的方法，它包括把式Ⅰ所示化合物在一種催化劑存在的條件下，與多聚甲醛，甲醛二甲縮醛或甲醛二乙縮醛反應(yīng)。為實(shí)施這一方法，可將式Ⅰ所示的醇與多聚甲醛，甲醛二甲縮醛或甲醛二乙縮醛，最好是甲醛以及一種溶劑例如甲苯一起混合，但最好不用溶劑，加入一種無機(jī)質(zhì)子酸催化劑如濃硫酸或一種有機(jī)質(zhì)子酸催化劑例如對甲苯磺酸，或一種陽離子交換樹脂或Lewis酸催化劑如無水氯化鈣或三氧化鐵，以上催化劑中最好是對甲苯磺酸，在壓力釜中加壓加熱，但最好就在大氣壓力下，于50℃-200℃，最好是100℃加熱攪拌1至24小時(shí)，最好是3-7小時(shí)。反應(yīng)中形成的水可通過蒸餾或恒沸蒸餾除去;另外，也可加入脫水劑如4
分子篩。甲醛(或其等價(jià)物)對醇的最佳摩爾比為0.2∶1.0至1.5∶1.0，優(yōu)選的摩爾比0.33∶1.0。
類似的方法已在例如Houben-Weyl編的“Methoden der Organischen Chemie”(有機(jī)化學(xué)的方法)第Ⅵ/3卷第203頁及以后各頁中述及，該書由Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1965出版。
反應(yīng)混合物可用通常的方法進(jìn)行后處理，例如后處理時(shí)可把反應(yīng)混合物進(jìn)行真空分餾，但最好是把反應(yīng)混合物溶于二烷基醚中，用水提取幾次，用無水硫酸鈉干燥后再進(jìn)行真空分餾，分餾不僅得到具有式Ⅱ的對稱甲醛縮醛，也能回收具有式Ⅰ的未反應(yīng)的醇。
本發(fā)明也有關(guān)于一種制備帶有
取代基的無環(huán)核苷的方法，其中R1-R3的意義已如上述，它包括把式Ⅱ化合物和適當(dāng)?shù)暮s環(huán)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明特別有關(guān)于一種制備上述式Ⅵa化合物的方法，其中所用的嘌呤衍生物是上述式Ⅵ所示的化合物，其中的Z1是三烷基硅基，最好是三甲基硅基，R7是鹵素，最好是氯，R8是三烷基硅化的酰胺基，最好是三甲基硅化的苯甲酰胺基或三甲基硅化的C1-C8脂肪酰胺基，特別是三甲基硅化的乙酰胺基。
按照本發(fā)明，把上述嘌呤衍生物和式Ⅱ所示的對稱甲醛縮醛反應(yīng)，其中的R1，R2和R3已在上文中述及A)，B)和C)三類式Ⅱ化合物時(shí)說明，反應(yīng)最好在一種非質(zhì)子溶劑如苯，甲苯，二甲苯，乙腈，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或它們的混合物組成的溶劑中，在一種酸性催化劑，最好是Lewis酸催化劑如三氯化鋁，硫酸鋁，三氯化鐵，三氯化鎵，四氯化錫，四氯化鈦，三氟化硼，氟化銫，硫酸銫或三烷基硅基三氟甲烷磺酸酯，特別是三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯存在的條件下進(jìn)行，催化劑的用量在每種情況下都是所用對稱甲醛縮醛用量的0.1-10當(dāng)量，最好是0.8-7當(dāng)量，反應(yīng)溫度-70℃-+80℃，最好是-40℃-+30℃，反應(yīng)時(shí)間2至24小時(shí)，最好是2至6小時(shí)。
本方法具有很高的區(qū)域選擇性、作為一條規(guī)律，區(qū)域選擇性＞＞9∶1，主要產(chǎn)物是式Ⅵa所示的具體嘌呤衍生物的N7異構(gòu)體，其中的R7在用水，水或醇的氨溶液或碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行溫和的溶劑解或通過醇解以除去活潑的三烷基硅基保護(hù)基之后是酰胺基。
式Ⅵa所示的產(chǎn)物可以進(jìn)一步和別的嘌呤衍生物發(fā)生反應(yīng)，如德國專利申請書P 4008858.8所述。
本發(fā)明還有關(guān)于一種制備上述Ⅶa化合物的方法，所用的嘌呤衍生物是上述式Ⅶ代表的化合物，其中Z2是苯甲酰基或C1-C8脂肪或脂環(huán)?；貏e是乙?；琑9是鹵素，特別是氯，R10是苯甲?；駽1-C8脂肪或脂環(huán)酰胺基，特別是乙酰胺基。按照本發(fā)明，把上述嘌呤衍生物與具有式Ⅱ所示的對稱甲醛縮醛反應(yīng)，其中的R1，R2和R3已在上文中述及A)，B)和C)三類式Ⅱ化合物時(shí)說明。反應(yīng)最好用一種極性非質(zhì)子溶劑例如環(huán)丁砜，二甲亞砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合物，最好是N-甲基-2-吡咯烷酮，在一種質(zhì)子酸催化劑如對甲苯磺酸或雙(4-硝基苯基)磷酸酯，最好是一種Lewis酸催化劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，例如三氯化鋁，硫酸鋁，三氯化鐵，三氯化鎵，四氯化錫，四氯化鈦，氟化銫，硫酸銫，三氟化硼或三氟化硼-二烷基醚復(fù)合物，特別優(yōu)選的是硫酸鋁或三氟化硼-二烷基醚復(fù)合物;催化劑的用量在每種情況下都是所用對稱甲醛縮醛用量的0.1-10當(dāng)量，最好是0.2-5當(dāng)量，反應(yīng)溫度0℃-200℃，最好在70℃至120℃之間，反應(yīng)時(shí)間2-24小時(shí)，最好是2-8小時(shí)。本方法有很高的區(qū)域選擇性，通常＞＞9∶1，主要產(chǎn)物是式Ⅶa所示的具體嘌呤衍生物的N9異構(gòu)體。
本發(fā)明申請書另外還有關(guān)于具有下式的化合物
其中R9是鹵素或氫，R11是異丙基或芐基。
這些化合物具有抗病毒活性并且對于制備別的嘌呤核苷也是重要的。
本發(fā)明可用下面的具體實(shí)例作更詳盡的說明。
實(shí)例1式Ⅱ化合物，其中R1是異丙氧基甲基，R2是異丙氧基，R3是氫。
105.6g(0.6mol)1，3-雙異丙氧基-2-丙醇和6g(0.2mol)多聚甲醛，0.25g對甲苯磺酸在攪拌下慢慢加熱到100℃。反應(yīng)混合物在這溫度下攪拌4小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物溶于二乙醚中，用水搖蕩提取幾次，有機(jī)相然后用無水硫酸鈉干燥。分餾得到58.5g未反應(yīng)的醇，沸點(diǎn)在0.7mmHg壓力下為60℃，46.5g(基于多聚甲醛收率為61.5%)甲醛雙-(1，3-雙-異丙氧基-2-丙基)縮醛，沸點(diǎn)在0.7mmHg柱壓力下為130-134℃。1H NMR(60 MHz，CDCl3)，δ〔ppm〕4.93(S，2H)，4.13-3.33(m，14H)，1.15(d，24H)用類似的方法可制備下列各化合物甲醛雙-(1，3-雙甲氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙乙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙丁氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙環(huán)戊氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙環(huán)己氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-〔1，3-雙(2-丁氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1，3-雙(2-甲基-3-丙氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-甲氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-乙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-丁氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-環(huán)戊氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-環(huán)己氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-〔1，3-雙(3-丙烯氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-3-(3-丙烯氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-(1，3-雙芐氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-甲氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-乙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-乙硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-乙硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-甲硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-甲硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-N-鄰苯二甲酰亞胺基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-N-鄰苯二甲酰亞胺基-2-丙基)縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-3-((0.0-二異丙基)膦?；籽趸?-2-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-4-((0.0-二異丙基)膦?；?-2-丁基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-4-(異丙氧基(甲基)磷酰基)-2-丁基〕縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-芐氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-甲氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-乙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-丙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1，2-雙-異丙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1，2-雙-芐氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-2-甲氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-2-異丙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-芐氧基-1-乙硫基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-甲氧基-1-乙硫基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙硫基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-芐氧基-1-N-鄰苯二甲酰亞胺基-3-丙基)縮醛甲醛雙-〔2-芐氧基-1-((0，0-二異丙基)膦酰甲氧基)-3-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-2-((0，0-二異丙基)膦酰甲氧基)-3-丙基〕縮醛甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-甲氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-乙氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-丙氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-丁氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-芐氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-乙硫基-1-乙基)縮醛甲醛雙-〔2-((0，0-二異丙基)膦酰甲氧基)-1-乙基〕縮醛甲醛雙-〔2-(異丙氧基(甲基)磷?；?-1-乙基〕縮醛實(shí)例2.1.式Ⅵa化合物，其中R7是氯，R8是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫6.9克(0.033mol)2-乙酰胺基-6-氯嘌呤在28毫升干燥二甲苯中與28毫升六甲基二硅氮烷(HMDS)及0.2克硫酸銨于回流溫度反應(yīng)三小時(shí)，得到式Ⅵ化合物，其中R7是氯，R8是三甲基硅化的乙酰胺基，Z1是三甲基硅基。由反應(yīng)混合物中除去溶劑和過量HMDS，然后溶于85毫升干燥的1，2-二氯乙烷中，在-30℃把它加到11.96克(0.033mol)甲醛雙-(1，3-雙異丙氧基-2-丙基)縮醛(來自實(shí)例1)在85毫升干燥的1，2-二氯乙烷中所形成的溶液中，并在-30℃慢慢加入5毫升(0.026mol)三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯，反應(yīng)混合物在-30℃攪拌二小時(shí)，然后把混合物在攪拌下傾入500毫升冰水中并過濾，濾出物用50毫升1，2-二氯乙烷洗滌，從濾液分出有機(jī)相，水相用3×100毫升1，2-二氯乙烷提取三次，匯合的有機(jī)相用100毫升水提取一次，2×100毫升稀碳酸氫鈉溶液提取兩次，最后再用水提取一次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘余物的高壓液相層析(HPLC)分析指出它是由N7取代和N9取代兩種異構(gòu)體以10∶1的比例組成的混合物，它可通過硅膠層析提純，所用洗脫液為15/1的乙酸乙酯/甲醇，產(chǎn)物2-乙酰胺基-6-氯-7-〔(1，3-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤的產(chǎn)量為7.64克(理論收率的38%)，熔點(diǎn)73-75℃。
1H NMR(270MH2，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.68(S，1H)，8.84(S，1H)，5.81(S，2H)，3.71(m，1H)，3.46-3.24(m，6H)，2.18(S，3H)，0.90(m，12H)實(shí)例2.2.式Ⅵa化合物，其中R7是氯，R8是乙酰胺基，R1是氫，R2是異丙基，R3是氫27.9克(0.132mol)2-乙酰胺基-6-氯嘌呤按實(shí)例2.1.所述方法轉(zhuǎn)化為具有式Ⅵ的雙-三甲基硅基化合物，其中R7＝氯，R8＝三甲基硅化的乙酰胺基，Z1＝三甲基硅基。把它溶于340毫升1，2-二氯乙烷中，并在-30℃加到21.7克(0.096mol)甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是異丙基，R3是氫)在340毫升1，2-二氯乙烷中所形成的溶液中，在-30℃攪拌下往反應(yīng)混合物中慢慢滴加20毫升(0.104mol)三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯，在-30℃反應(yīng)二小時(shí)后，按實(shí)例2.1.所述方法進(jìn)行后處理，得到15.8克2-乙酰胺基-6-氯-7-(2-異丙氧乙氧甲基)嘌呤。(基于式Ⅱ所示的甲醛縮醛計(jì)算，收率為50%)熔點(diǎn)116-117℃。1HNMR(270MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.51(S，1H)，8.86(S，1H)，5.78(S，2H)，3.60(m，2H)，3.50-3.40(m，3H)，2.19(S，3H)，0.97(d，6H)。
實(shí)例2.3.式Ⅵa化合物，其中R7是氯，R8是乙酰胺基，R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧甲基與甲醛雙-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧甲基)進(jìn)行類似的反應(yīng)，以51%的收率得到2-2酰胺基-6-氯-7-〔(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧基)甲基〕嘌呤，為黃色糖漿狀物。1HNMR(60MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.73(S，1H)，8.90(S，1H)，7.28(S，5H)，5.80(S，2H)，4.52(S，2H)，3.65-3.20(m，6H)，2.20(S，3H)，0.92(d，6H)。
實(shí)例3.1式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧甲基，R2是異丙基，R3是氫
把4.5克(0.011mol)甲醛雙-(1，3-雙異丙氧基-2-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是異丙氧甲基，R2是異丙氧基，R3是氫)加到2.54克(0.01mol)N2，N9-二乙酰基-6-氯嘌呤(式Ⅶ化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，Z2是乙?；?在25毫升干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)所形成的溶液中。在攪拌下滴加2.84克(2.5毫升，0.01mol)50%的三氟化硼乙醚濃溶液，反應(yīng)混合物在100℃攪拌4小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物在攪拌下傾入冰，水及二氯甲烷的混合物中，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取三次，匯合的有機(jī)相用水提取，用無水硫酸鈉干燥，并除去溶劑。粗產(chǎn)品的高壓液相層析分析指出它是由N9和N7異構(gòu)體以85∶1.7的比例組成的。將粗產(chǎn)物與二異丙醚一起攪拌，得到2.5克(理論收率的62.6%)2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)106℃。1H NMR(60，MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.83(S，1H)，8.65(S，1H)，5.70(S，2H)，4.03-3.67(m，1H)，3.63-3.17(m，6H)，2.22(S，3H)，0.90(d，12H)。
實(shí)例3.2。實(shí)例3.1.的化合物也可用下法制得把0.01mol N2，N9-二乙?；?6-氯嘌呤在干燥的NMP中，于100℃與0.011mol甲醛雙-(1，3-雙-異丙氧基-2-丙基)縮醛以及0.1mol無水硫酸鋁反應(yīng)6小時(shí)，HPLC分析指出粗產(chǎn)物是由N9，N7兩種異構(gòu)體以73.6∶8.2的比例組成的混合物，從中可以61%的收率析離出2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤。
例3.3.實(shí)例3.1.的化合物還可以用下法制得把0.01molN2，N9-二乙酰基-6-氯嘌呤，0.011mol甲醛雙-(1，3-雙異丙氧基-2-丙基)縮醛以及0.05mol四氯化錫在無水二甲基甲酰胺中于100℃加熱攪拌8小時(shí)。粗產(chǎn)物的HPLC分析指出它是由N9和N7兩種異構(gòu)體以93.2∶2.4的比例組成的混合物，從中可以64%的產(chǎn)率析離出2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤。
實(shí)例3.4.按實(shí)例3.3.所述進(jìn)行反應(yīng)，但用NMP代替二甲基甲酰胺作溶劑，結(jié)果按HPLC分析得到，由95.5N9異構(gòu)體和2.4%N7異構(gòu)體組成的混合物，從中可以75%的產(chǎn)率析離出2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙-異-丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤。
實(shí)例3.5.式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是氫，R2是異丙基，R3是氫把12.7克(0.05mol)N2，N9-二乙?；?6-氯嘌呤和22.5克(0.55mol)甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是異丙基，R3是氫)以及65克(0.25mol)四氯化錫在125毫升NMP中于100℃反應(yīng)4小時(shí)，按前述方法進(jìn)行后處理并以9/1的乙酸乙酯/甲醇做法脫液將粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化后，得到9.5克(理論產(chǎn)量的58%)2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(2-異丙氧基乙氧基)甲基〕。嘌呤，熔點(diǎn)135-137℃。1H NMR(270MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.84(S，1H)，8.64(S，1H)，5.60(S，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.54-3.41(m，3H)，2.21(S，3H)，0.99(d，6H)。
實(shí)例3.6.式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧基甲基和實(shí)例3.5.所述相似，與甲醛雙-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧基)反應(yīng)，以53%的收率得到2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)87-89℃。
1H NMR(60MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.87(S，1H)，8.67(S，1H)，7.28(S，5H)，5.63(S，2H)，4.51(S，2H)，3.73-3.22(m，6H)，2.20(S，3H)，0.95(d，6H)。
實(shí)例3.7。式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫和實(shí)例3.1.所述相似，與甲醛雙-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫)反應(yīng)，即產(chǎn)生2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，為油狀物。1H NMR(270MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.82(S，1H)，8.63(S，1H)，7.33-7.14(m，5H)，5.69(S，2H)，4.39(S，2H)，4.04(m，1H)，3.49-3.25(m，5H)，2.20(S，3H)，0.91(2d，6H)。
式Ⅶa化合物，其中R9是鹵素，最好是氯，R10是苯甲?；駽1-C8脂肪或脂環(huán)酰胺基，最好是乙酰胺基，R1，R2和R3如前所定義，可以轉(zhuǎn)化為式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是苯甲?；駽1-C8脂肪或脂環(huán)酰胺基，最好是乙酰胺基或氨基，R1最好是異丙氧基甲基，R2最好是異丙基，R3最好是氫。經(jīng)優(yōu)選的方法包括把式Ⅶa化合物中的R9基團(tuán)氫解并把R10基團(tuán)(其余R1，R2和R3已如前所定義)進(jìn)行氨解，氨化或水解。
實(shí)例4.1.把式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙氧基，R3是氫，轉(zhuǎn)化為Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫把10.5克(0.026mol)實(shí)例3.1.的化合物溶于220毫升甲醇，加入2.2克鈀炭(10%)催化劑和7毫升三乙胺，混合物在室溫與氫反應(yīng)。在吸收理論量的氫之后，過濾除去催化劑，濾出物用甲醇洗，并從溶液中除去溶劑，結(jié)晶的殘余物放入乙酸乙酯中攪拌，過濾，濾出物用乙酸乙酯洗，濾液除去溶劑，殘余物用硅膠層析純化，用9/1的乙酸乙酯/甲醇作洗脫液，得到8.9克(理論量的93.8%2-乙酰胺基-9-〔(1，3)-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)85-86℃。1H NMR(60MNz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.60(S，1H)，9.03(S，1H)，8.60(S，1H)，5.70(S，2H)，3.93(m，1H)，3.67-3.22(m，6H)，2.25(S，3H)，0.93(d，12H)。
實(shí)例4.2.式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是乙酰胺基，R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫用相似于實(shí)例4.1.所述的方法，可由實(shí)例3.7.的化合物制得2-乙酰胺基-9-〔(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，為油狀物，1H NMR(270MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.58(S，1H)，8.98(S，1H)，8.57(S，1H)，7.34-7.17(m，5H)，5.69(S，2H)，4.39(S，2H)，4.03(m，1H)，3.49-3.25(m，5H)，2.21(S，3H)，0.92(d，6H)。
實(shí)例4.3.式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫轉(zhuǎn)化為式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是氨基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫17克(0.047mol)實(shí)例4.1.的化合物在85毫升甲醇中的溶液和85毫升40%濃度的甲胺水溶液回流加熱兩小時(shí)。從冷卻的溶液中除去甲醇，然后用活性炭處理，過濾，用稀醋酸中和，氯化鈉飽和后用二氯甲烷提取幾次。有機(jī)相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后用硅膠層析純化，洗脫液為9/1的乙酸乙酯/甲醇。這樣可得到13.2克(理論量的86.9%)2-氨基-9-〔(1，3-二異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點(diǎn)89-90℃。
1H NMR(270MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕8.59(S，1H)，8.16(S，1H)，6.52(S，2H)，5.52(S，2H)，3.80(m，1H)，3.49-3.21(m，6H)，0.97(m，12H)。
實(shí)例4.4.式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是氨基，R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫用類似于實(shí)例4.3.所述方法，可由實(shí)例4.2.的化合物制得2-氨基-9-〔(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕-嘌呤。
權(quán)利要求
1.一種制備取代的無環(huán)核苷的方法，其中包括把具有式Ⅰ
的醇類轉(zhuǎn)化為具有式Ⅱ
的甲醛縮醛，其中R1是氫或被下列基團(tuán)任意取代一次或多次的烷基，這些基團(tuán)可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基，或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種；R2是烷基，芐基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種；R3是氫或被下列基團(tuán)任意取代一次或多次的烷基，這些基團(tuán)可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基，或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨(dú)立地是C1-C6烷基中的一種；為引入基團(tuán)
一個(gè)適當(dāng)取代的含氮雜環(huán)體系和具有上式Ⅱ的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所說，其中含氮雜環(huán)體系是選自下列各類化合物嘌呤類如嘌呤，腺嘌呤，2-氯-6-氨基嘌呤，次黃嘌呤，6-硫代嘌呤，黃嘌呤，鳥嘌呤，2-氨基-6-巰基嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，2-氨基嘌呤，2，6-二鹵嘌呤;氮雜嘌呤類如8-氮雜嘌呤，8-氮雜腺嘌呤，8-氮雜鳥嘌呤;脫氮嘌呤類如1-脫氮嘌呤，3-脫氮嘌呤，7-脫氮嘌呤，9-脫氮嘌呤;苯駢咪唑類;吲
類;嘧啶類如胞嘧啶，5-鹵代胞嘧啶，4-氨基-2-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，4-羥基-2-巰基嘧啶，胸腺嘧啶，4-羥基-2-巰基-5-甲基嘧啶，5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，6-取代的嘧啶類如6-苯基硫代胸腺嘧啶;2-羥基吡啶類，4-羥基吡啶類;1，2，3-三唑類，1，2，4三唑類，四唑類;咪唑類;吡咯類。
3.如權(quán)利要求1或2所說，其中含氮雜環(huán)體系是一種嘌呤衍生物。
4.如權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng)所說，其中所用的嘌呤衍物是具有式Ⅵ所示的一種化合物
其中Z1是三烷基硅基，R7是鹵素，R8是三烷基硅基化的酰氨基。
5.如權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所說，其中所用的嘌呤衍生物是具有式Ⅶ所示的一種化合物
其中Z2是?；?，R9是鹵素，R10是酰氨基;在反應(yīng)后以適當(dāng)步驟，通過氫解把R9轉(zhuǎn)化為H并/或通過氨解，氨化或水解把R10轉(zhuǎn)化為NH2。
6.一種制備具有式Ⅱ所示化合物的方法，
其中R1-R3的意義如權(quán)利要求1所說，它包括把具有式Ⅰ所示的化合物
其中R1-R3的意義如權(quán)利要求1所說，在催化劑存在的條件下與多聚甲醛，甲醛二甲縮醛或甲醛二乙縮醛反應(yīng)而成。
7.一種制備有
取代的無環(huán)核苷的方法，它包括把一種如權(quán)利要求6中所說的式Ⅱ所示的化合物，和一種適當(dāng)?shù)暮s環(huán)體系反應(yīng)而成，含氮雜環(huán)體系中的R1-R3的意義如權(quán)利要求1所說。
8.一種如權(quán)利要求7中所說的方法，其中制備了下述化合物
式中R9是鹵素或氫，R11是異丙基或芐基。
全文摘要
一種制備取代的無環(huán)核苷及其有關(guān)中間體的方法，它可以通過下式(I)所示的對稱的甲醛縮醛(其中取代基R
文檔編號C07C323/12GK1057652SQ91104318
公開日1992年1月8日 申請日期1991年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月27日
發(fā)明者吉爾哈德·珍尼 申請人:赫徹斯特股份公司