專利名稱：用于合成他噴他多及其中間體的新方法
技術領域：
本發(fā)明的目的在于用于合成他噴他多(即可作為游離堿也可是鹽酸鹽形式)的新方法，其包含酮(VII)的烷基化以產(chǎn)生化合物(VIII)的步驟(如方案I中所報告)，所述烷基化具有高度的立體選擇性，因為存在作為氨基基團取代基的芐基基團。事實上，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，這種取代使酮式-烯醇式平衡向著所需的對映異構體移動并且增強了化合物(VII)中存在的立體中心的能力，所述能力在于定向發(fā)生有機金屬化合物在羰基上向著所需的立體異構體的親核加成。因此，這種方案允許該步驟的產(chǎn)率獲得可觀的增加，進而允許他噴他多的完整合成方法中總產(chǎn)率的顯著增加。
權利要求
1.用于合成他噴他多的方法，其包含在有機溶劑中酮(VII)與乙基金屬鹵化物的的烷基化
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于所述鹵化物是溴化物并且所述金屬是鋅或鎂，并且所述乙基金屬齒化物優(yōu)選為乙基溴化鎂。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述乙基金屬鹵化物相對于化合物(VIII)的用量介于I至5當量之間。
4.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于所述烷基化在介于0°C至溶劑的沸點溫度之間，優(yōu)選介于10至30°C之間的溫度下進行。
5.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于借助于外消旋化合物(V)的拆分獲得化合物(VII);所述拆分包含下列步驟 a’ )外消旋化合物(V)與手性酸在極性溶劑或極性溶劑的混合物中的反應
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于所述手性酸選自D(-)扁桃酸、D (-)2-氯扁桃酸、D(-)酒石酸、(2R，3R)-0，0’_ 二苯甲?；剖?，優(yōu)選D(-)扁桃酸。
7.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于根據(jù)步驟a’)的所述極性溶劑選自水、月旨肪酮和/或脂肪醇，所述極性溶劑單獨使用或者與其它極性溶劑混合使用，所述脂肪酮優(yōu)選為丙酮并且所述脂肪醇為甲醇、乙醇、I-丙醇或2-丙醇，更優(yōu)選甲醇和異丙醇的混合物。
8.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于根據(jù)步驟b’)的所述堿性水溶液是氫氧化銨、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。
9.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于根據(jù)步驟c’)的所述有機溶劑選自甲苯、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃。
10.根據(jù)權利要求I所述的方法，其進一步包含化合物(VIII)與有機酸的酰鹵或酸酐反應以產(chǎn)生化合物(IX)
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其特征在于所述有機酸的酰鹵或酸酐選自取代的或未取代的芳香族或脂肪族有機酸的酰鹵或酸酐，所述有機酸優(yōu)選C1-C5的烷基酸，任選地由1-3個鹵素原子取代；苯甲酸或苯乙酸，任選地由I至3個鹵素原子、烷基基團和/或羧基基團取代A-C6二羧酸及其C1-CJg肪醇酯，所述有機酸的酰齒或酸酐優(yōu)選為乙酸、苯乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、氯苯甲酸、鄰苯二甲酸、琥m酸、草酸或草酸WC1-C4脂肪族單酯的酰鹵或酸酐或者混合的甲酸酸酐，還更優(yōu)選三氟乙酸的酰鹵或酸酐。
12.根據(jù)權利要求9所述的方法，其進一步包含化合物(IX)的氫化反應和隨后的水溶液水解以產(chǎn)生化合物(X)
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其特征在于所述氫化在催化劑優(yōu)選鈀碳的存在下，和/或在介于I至100巴之間的壓力和/或介于O至100°C之間的溫度下進行。
14.根據(jù)權利要求12所述的方法，其進一步包含通過使用甲基化試劑，優(yōu)選在堿的存在下，或者借助于還原甲基化，優(yōu)選通過使用甲醛或其前體和適當?shù)倪€原劑，進行化合物(X)的甲基化反應以產(chǎn)生化合物(XI)
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其特征在于所述甲基化試劑選自碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、取代的或未取代的磺酸或苯磺酸的甲酯，和/或所述堿是有機堿，優(yōu)選三乙胺或二異丙胺，或無機堿，優(yōu)選自堿土金屬或堿金屬的碳酸氫鹽、碳酸鹽或氫氧化物，和/或所述還原劑選自氫化物、氫或氫供體，優(yōu)選在催化劑的存在下。
16.根據(jù)權利要求14所述的方法，其特征在于通過使用甲醛和甲酸進行所述還原甲基化反應。
17.根據(jù)權利要求14所述的方法，其進一步包含化合物(XI)的O-去甲基化反應以產(chǎn)生他噴他多游離堿。
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其進一步包含他噴他多游離堿的結晶。
19.根據(jù)權利要求I至18所述的方法獲得的固體形式的他噴他多游離堿。
20.他噴他多游離堿的結晶形式I，其特征在于如圖I中所報道的PXRD衍射圖和/或如圖2中所報道的FT-IR分布圖和/或如圖3中所報道的DSC分布圖。
21.他噴他多游離堿的結晶形式I，其特征在于包含下列主峰13.76、15.62、16.94、18. 46,21. 02,30. 72 Θ 的 PXRD 衍射圖，和 / 或包含下列主峰2979、2952、2867、1457、1333、1266,1094,816cm_1的FT-IR分布圖，和/或在79. 63°C顯示出一個峰且始點在78. 03。。的DSC分布圖。
22.他噴他多游離堿的結晶形式II，其特征在于如圖4中所報道的PXRD衍射圖和/或如圖5中所報道的FT-IR分布圖和/或如圖6中所報道的DSC分布圖。
23.他噴他多游離堿的結晶形式II，其特征在于包含下列主峰14.44、16. 08、17. 18、,17. 42、18. 82,20. 82 Θ 的 PXRD 衍射圖，和 / 或包含下列主峰2991、2898、1617、1328、1281、.1229,1173,893cm_1的FT-IR分布圖，和/或在88. 42°C顯示出一個峰且始點在86. 81。。的DSC分布圖。
24.他噴他多游離堿的兩種結晶形式I和II的混合物。
25.在他噴他多合成方法中作為中間體的式(VII’)的化合物
26.在他噴他多合成方法中作為中間體的式(VI’)的化合物
27.在他噴他多合成方法中作為中間體的式(VIII)的化合物
28.在他噴他多合成方法中作為中間體的式(IX)的化合物
29.在他噴他多合成方法中作為中間體的式(X)的化合物
30.根據(jù)權利要求25-29所述的化合物在他噴他多合成方法中作為中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于一種用于合成他噴他多(即可作為游離堿也可是鹽酸鹽形式)的新方法，其包含酮(VII)的烷基化以產(chǎn)生化合物(VIII)的步驟(如方案1中所報告)，所述烷基化具有高度的立體選擇性，因為存在作為氨基基團取代基的芐基基團。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，這種取代使酮式-烯醇式平衡向著所需的對映異構體移動并且增強了化合物(VII)中存在的立體中心的能力，所述能力在于定向發(fā)生有機金屬化合物在羰基上向著所需的立體異構體的親核加成。因此，這種取代允許該步驟的產(chǎn)率獲得可觀的增加，進而允許他噴他多的完整合成方法中總產(chǎn)率的顯著增加。本發(fā)明的另一個目的構成為固體形式的他噴他多游離堿，其能夠借助于本發(fā)明的方法獲得。本發(fā)明的另一個目的表示為他噴他多游離堿的晶體形式I和II。本發(fā)明的另一個目的在于他噴他多游離堿的晶體形式I和II的混合物。方案文檔編號C07C217/62GK102958868SQ201180022910
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月20日 優(yōu)先權日2010年7月2日
發(fā)明者G·莫塔, D·韋爾加尼, G·貝爾托利尼, N·蘭多尼 申請人:意優(yōu)特克股份公司