專利名稱：作為nadph氧化酶抑制劑的吡唑并哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它們的藥物組合物以及它們在制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病、呼吸病癥、影響代謝的病癥、皮膚和/或骨疾病、神經(jīng)變性疾病、腎疾病、生殖病癥、炎性病癥和癌癥的藥物中的用途。具體地，本發(fā)明涉及可用于制備藥物制劑的吡唑并哌啶衍生物，所述藥物制劑用于調(diào)節(jié)(顯著地抑制)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能。
背景技術(shù)：
NADPH氧化酶(NOX)為橫跨生物膜轉(zhuǎn)移電子的蛋白?？偟膩碚f，電子受體為氧，而電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的產(chǎn)物為過氧化物。因此，NOX酶的生物功能為由氧產(chǎn)生活性氧物類(ROS)?；钚匝跷镱?ROS)為氧-衍生的小分子，包括氧自由基(過氧化物陰離子[.02_]、羥基[! ) ]、過氧基[ROC^]、烷氧基_ ]和過氧化氫基[H00%)和為氧化劑和/或容易轉(zhuǎn)化 為自由基的某些非自由基。含氮的氧化劑(例如氧化氮)也稱為活性氮物類(RNS)。ROS產(chǎn)生通常為由產(chǎn)生過氧化物開始的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。過氧化物自發(fā)地(特別是在低PH下)或通過過氧化物歧化酶催化快速歧化為過氧化氫。在ROS產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)中的其它要素包括過氧化物與氧化氮反應(yīng)以形成過氧亞硝基陰離子、由過氧化氫過氧化物酶-催化形成次氯酸以及鐵-催化芬頓反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生羥基自由基。ROS渴望與眾多的分子相互作用，包括其它小的無機(jī)分子以及DNA、蛋白、脂質(zhì)、碳水化合物和核酸。該初始反應(yīng)可產(chǎn)生第二自由基，因此增加潛在的破壞。ROS不僅涉及細(xì)胞破壞和殺滅病原體，而且涉及在實(shí)質(zhì)上所有細(xì)胞和組織中眾多的可逆調(diào)節(jié)過程中。然而，盡管ROS在調(diào)節(jié)基本的生理過程中的重要性，ROS產(chǎn)生仍可被不可逆地破壞或改變靶向分子的功能。因此，ROS已日益鑒定為破壞生物有機(jī)體的主要貢獻(xiàn)者，所謂的“氧化應(yīng)激”。在發(fā)炎期間，NADPH氧化酶為在炎性狀況下在脈管細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的最重要的來源之一 (Thabut 等人，2002，J. Biol. Chem.，277:22814-22821)。在肺中，組織持續(xù)暴露于通過代謝反應(yīng)內(nèi)生(例如，通過線粒體呼吸或激活新的(recruited)炎性細(xì)胞)或在空氣中外生(例如，香煙煙氣或空氣污染物)產(chǎn)生的氧化劑。此外，與其它組織相比，持續(xù)暴露于高氧張力的肺具有相當(dāng)?shù)谋砻娣e和血液供應(yīng)，并且對由ROS介導(dǎo)的損傷特別敏感(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)。在肺內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中已描述NADPH氧化酶-依賴性ROS產(chǎn)生。認(rèn)為響應(yīng)刺激的NADPH氧化酶激活涉及發(fā)展呼吸病癥，例如肺高血壓和增強(qiáng)肺血管收縮(Djordjevic等人,2005, Arterioscler.Thromb. Vase. Biol.，25，519-525 ;Liua 等人，2004, Am.J.Physiol. Lung, Cell. Mol Physiol. ,287 :L111_118)。此外，肺纖維變性表征為肺發(fā)炎和過度產(chǎn)生ROS。在骨翻轉(zhuǎn)(例如，骨吸收)中起決定性作用的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞的破骨細(xì)胞通過NADPH 氧化酶-依賴性機(jī)理產(chǎn)生 ROS (Yang 等人，2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。已知糖尿病在人和動(dòng)物中提高氧化應(yīng)激(例如，通過葡萄糖的自動(dòng)氧化提高ROS的產(chǎn)生)，并且據(jù)信提高的氧化應(yīng)激在糖尿病性并發(fā)癥的發(fā)展中起到重要的作用。已顯示在糖尿病大鼠的中央視網(wǎng)膜中提高的過氧化物定位和內(nèi)皮細(xì)胞功能不良符合在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中 NADPH 氧化酶活性的區(qū)域(Ellis 等人，2000，F(xiàn)ree Rad. Biol. Med.，28:91-101)。此外，已提議在線粒體和/或發(fā)炎中控制氧化應(yīng)激(ROS)可能是用于治療糖尿病的一種有益的方法(Pillarisetti 等人，2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8 (5) :401-408)。一般來說，ROS還強(qiáng)烈牽連動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)胞增殖、高血壓和再灌注損傷心血管疾病的發(fā)病機(jī)制(Cai等人,2003, Trends Pharmacol. Sci. ,24:471-478)。不僅是過氧化物產(chǎn)生，例如在動(dòng)脈壁中，提高動(dòng)脈粥樣硬化的所有風(fēng)險(xiǎn)因素，而且ROS還誘導(dǎo)許多“動(dòng)脈粥樣硬化(proatherogenic) ”體外細(xì)胞響應(yīng)。在脈管細(xì)胞中形成ROS的一個(gè)重要的結(jié)果是消耗氧化氮(NO)。NO抑制脈管疾病的發(fā)展，并且失去NO在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中是重要的。已報(bào)道在球囊損傷后在脈管壁中提高NADPH氧化酶活性(Shi等人，2001，Throm. Vasc.Biol. ,2001，21，739-745)認(rèn)為氧化應(yīng)激或自由基破壞在神經(jīng)變性疾病中也是主要誘發(fā)因素。這種破壞可包括線粒體異常、神經(jīng)元脫髓鞘、凋亡、神經(jīng)元死亡和降低的認(rèn)知性能，潛在地導(dǎo)致發(fā)展進(jìn)行 性神經(jīng)變性病癥(Nunomura 等人，2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol. , 60:759-767;Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328—335)。此外，在眾多的物類中已證實(shí)通過精液產(chǎn)生R0S，并且已提出歸因于在精子內(nèi)的NADPH 氧化酶(Vernet 等人，Biol. Reprod.，2001，65:1102-1113)。已提出過度 ROS 產(chǎn)生牽連精液病理學(xué)，包括男性不育以及一些陰莖病癥和前列腺癌。NADPH氧化酶為由膜-結(jié)合的細(xì)胞色素b558結(jié)構(gòu)域(domain)和三個(gè)胞液蛋白亞單位(p47phox、p67phox和小的GT酶(GTPase), Rac)組成的多-亞單位酶。已鑒定NOX酶的七種亞型，包括 N0X1、N0X2、N0X3、N0X4、N0X5、DU0X1 和 DU0X2 (Leto 等人，2006，AntioxidRedox Signal, 8 (9-10) :1549-61 ;Cheng 等人，2001，Gene，16 ;269 (1-2) :131-40) 因此，衍生自NADPH的ROS引起眾多疾病的發(fā)病機(jī)制，尤其是心血管疾病或病癥、呼吸病癥或疾病、影響代謝的疾病或病癥、骨病癥、神經(jīng)變性疾病、炎性疾病、生殖病癥或疾病、疼痛、癌癥和胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥。因此，高度期望開發(fā)集中于ROS信號(hào)級(jí)聯(lián)，尤其是NADPH氧化酶(NOX)的新的活性劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的病癥的新的分子，例如心血管疾病、呼吸病癥、影響代謝的病癥、皮膚和/或骨疾病、神經(jīng)變性疾病、腎疾病、生殖病癥、炎性病癥、癌癥、變應(yīng)性病癥、創(chuàng)傷病、感染性、出血和過敏性休克、胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥、血管生成和血管生成依賴性狀況。顯著地，本發(fā)明涉及可用于抑制或降低在細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的新的分子。本發(fā)明的第一方面提供根據(jù)式⑴的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1Hf、R5、R6、R7> R8> R9、R10> R11、R12、R13> R14、R15、R16和R17如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物，前提是所述化合物不選自由以下組成的組5-甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7_ 六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮；5-乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7_ 六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-丙基-1，2，4，5，6，7_ 六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮；5- 丁基-2-苯基-1，2，4，5，6，7_ 六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮；5-(3-甲基丁基)-2-苯基-1,2，4，5，6,7-六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶 _3_ 酮；5-芐基-1，2，4，5，6，7_ 六氫 _3H_ 吡唑并[4，3_c]吡啶 _3_ 酮。本發(fā)明的第二方面涉及用作藥物的根據(jù)式⑴的吡唑并哌啶衍生物，其中，HR3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物。本發(fā)明的第三方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的吡唑并哌啶衍生物，以及它們的藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物和它們的藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的第四方面在于根據(jù)本發(fā)明的吡唑并哌啶衍生物以及它們的藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物在制備用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或狀況的藥物組合物中的用途心血管病癥、呼吸病癥、代謝病癥、皮膚病癥、骨病癥、神經(jīng)炎性和/或神經(jīng)變性病癥、腎疾病、生殖病癥、影響眼和/或晶狀體的疾病和/或影響內(nèi)耳的狀況、炎性病癥、肝疾病、疼痛、癌癥、變應(yīng)性病癥、創(chuàng)傷病、感染性、出血和過敏性休克、胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥、血管 生成和血管生成依賴性和/或與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和病癥。本發(fā)明的第五方面涉及一種治療患有選自以下的疾病或狀況的患者的方法心血管病癥、呼吸病癥、代謝病癥、皮膚病癥、骨病癥、神經(jīng)炎性和/或神經(jīng)變性病癥、腎疾病、生殖病癥、影響眼和/或晶狀體的疾病和/或影響內(nèi)耳的狀況、炎性病癥、肝疾病、疼痛、癌癥、變應(yīng)性病癥、創(chuàng)傷病、感染性、出血和過敏性休克、胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥、血管生成和血管生成-依賴性和與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和/或病癥。所述方法包括對有需要的患者給藥根據(jù)式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、! 2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物。本發(fā)明的第六方面涉及根據(jù)式⑴的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1Hf、R5、R6、R7> R8> R9、R10> R11、R12、R13> R14、R15、R16和R17如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物，用于治療選自以下的疾病或狀況心血管病癥、呼吸病癥、代謝病癥、皮膚病癥、骨病癥、神經(jīng)炎性和/或神經(jīng)變性病癥、腎疾病、生殖病癥、影響眼和/或晶狀體的疾病和/或影響內(nèi)耳的狀況、炎性病癥、肝疾病、疼痛、癌癥、變應(yīng)性病癥、創(chuàng)傷病、感染性、出血和過敏性休克、胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥、血管生成和血管生成依賴性和與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和/或病癥。由以下詳細(xì)說明，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。
具體實(shí)施例方式以下段落提供組成根據(jù)本發(fā)明化合物的各種化學(xué)部分的定義，并且旨在一致地適用于整個(gè)說明書和權(quán)利要求，除非另外特意描述的定義提供更寬的定義.術(shù)語“烷基”當(dāng)單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用時(shí)，包括直鏈或支化C1-C2tl烷基，C1-C2tl烷基是指具有1-20個(gè)碳原子的一價(jià)烷基。該術(shù)語用以下基團(tuán)舉例說明，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、I-乙基丙基、2-甲基丁基、
3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正庚基、
2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、四氫香葉基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基等。優(yōu)選，這些包括C1-C9烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，尤其優(yōu)選C1-C4烷基，類似地，分別是指具有1-9個(gè)碳原子的一價(jià)烷基，具有1-6個(gè)碳原子的一價(jià)烷基和具有1-4個(gè)碳原子的一價(jià)烷基。特別是，包括C1-C6烷基的那些。術(shù)語“烯基”當(dāng)單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用時(shí)，包括直鏈或支化C2-C2tl烯基。C2-C2tl烯基在任何可用的位置中可具有任何可用數(shù)量的雙鍵，并且雙鍵的構(gòu)型可為(E)或 (Z)構(gòu)型。該術(shù)語用以下基團(tuán)舉例說明，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、I-丙烯基、2-甲基_1_丙稀基、I- 丁稀基、2_ 丁稀基、3_ 丁稀基、2_乙基-I- 丁稀基、3_甲基-2- 丁稀基、1_戍稀基、2-戍稀基、3_戍稀基、4_戍稀基、4_甲基_3_戍稀基、1_己稀基、2_己稀基、
3-己稀基、4_己稀基、5_己稀基、I-庚稀基、I-羊稀基、香葉基、I-癸稀基、1_十四碳稀基、
I-十八碳烯基、9-十八碳烯基、I- 二十碳烯基和3，7，11，15-四甲基-I-十六碳烯基,等。優(yōu)選，這些包括C2-C8烯基,更優(yōu)選C2-C6烯基。其中，尤其優(yōu)選乙烯基或乙烯基(ethenyl)(-CH=CH2)、正2-丙稀基(稀丙基、-CH2CH=CH2)、異丙稀基、1_丙稀基、2-甲基_1-丙稀基、
I-丁稀基、2_ 丁稀基和3_甲基_2_ 丁稀基等。術(shù)語“炔基”當(dāng)單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用時(shí)，包括直鏈或支化C2-C2tl炔基。C2-C2tl炔基在任何可用的位置中可具有任何可用數(shù)量的叁鍵。該術(shù)語用以下基團(tuán)舉例說明，例如可具有2-20個(gè)碳原子數(shù)和任選的雙鍵的炔基，例如乙炔基(-C = CH)、I-丙炔基、2-丙塊基(塊丙基-CH2C = CH)、2-丁塊基、2-戍烯-4-塊基,等。特別是，這些包括C2-C8塊基，更優(yōu)選C2-C6炔基等。優(yōu)選那些包括C2-C6炔基，其是指具有2-6個(gè)碳原子并且具有至少I個(gè)或2個(gè)炔基不飽和部位的基團(tuán)。術(shù)語“雜烷基”是指C1-C12-烷基，優(yōu)選C1-C6-烷基，其中，至少一個(gè)碳被選自O(shè)、N或S的雜原子替代，包括2-甲氧基乙基等。術(shù)語“芳基”是指具有單環(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如，茚基、萘基)的具有6-14個(gè)碳原子的不飽和的芳族碳環(huán)基團(tuán)。芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。術(shù)語Y1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基、乙基苯基等。術(shù)語“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基(3-phenylpropanyl)、節(jié)基等。術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)雜芳族或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)(fused-ring)雜芳族基團(tuán)。雜芳族基團(tuán)的具體實(shí)例包括任選取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、I, 2，4-噁二唑基、I, 2，5-噁二唑基、I, 3，4-噁二唑基、I, 3，4-三嗪基、I, 2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基(napthyridinyl)、卩比唳并[3，4_b]卩比唳基、卩比唳并[3，2_b]卩比唳基、卩比唳并[4，3_b]卩比唳基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、咕噸基或苯并喹啉基。術(shù)語"C1-C6烷基雜芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的雜芳基，包括甲基呋喃基等。術(shù)語“雜芳基C1-C6烷基”是指具有雜芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。術(shù)語“C2_C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。術(shù)語“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。術(shù)語“C2_C6烯基雜芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的雜芳基，包括乙烯基吡啶基
坐寸o 術(shù)語“雜芳基C2-C6烯基”是指具有雜芳基取代基的C1-C6烯基，包括吡啶基乙烯基
坐寸O術(shù)語“C3-C8_環(huán)烷基”是指具有單環(huán)(例如，環(huán)己基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如，降冰片烷基)的具有3-8個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)基團(tuán)。C3-C8-環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片
燒基等。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指如上限定的C3-C8-環(huán)烷基，其中最多3個(gè)碳原子被選自由O、S、NR組成的組的雜原子替代，R定義為氫或甲基。雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃等。術(shù)語aC1-C6燒基C3-C8-環(huán)燒基”是指具有C1-C6燒基取代基的C3-C8-環(huán)燒基，包括甲基環(huán)戍基等。術(shù)語“C3_C8_環(huán)燒基C1-C6燒基”是指具有C3-C8-環(huán)燒基取代基的C1-C6燒基,包括
3-環(huán)戍基丙基等。術(shù)語Y1-C6烷基雜環(huán)烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的雜環(huán)烷基，包括4-甲基哌啶基等。術(shù)語“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”是指具有雜環(huán)烷基取代基的C1-C6烷基，包括(I-甲基哌啶-4-基)甲基等。術(shù)語“羧基”是指基團(tuán)-C (0) 0H。術(shù)語“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。術(shù)語“酰基”是指基團(tuán)-C(O)R,其中R包括HZC1-C6烷基”優(yōu)選aC1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、"C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，包括乙?；取Ｐg(shù)語“?；鵆1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。術(shù)語“?；蓟笔侵妇哂絮；〈姆蓟?，包括2-乙?；交?。術(shù)語“酰氧基”是指基團(tuán)-OC (0) R，其中R包括HZC1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c「c6烷基”，“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、"C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氧基等。術(shù)語“酰氧基C1-C6烷基”是指具有酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)-0-R，其中R包括"C1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”或“雜芳基C1-C6烷基”。優(yōu)選的烷氧基包括例如，甲氧基、乙氧基、苯氧基等。術(shù)語“燒氧基C1-C6燒基”是指具有燒氧基取代基的C1-C6燒基,包括甲氧基乙基等。術(shù)語“烷氧基羰基”是指基團(tuán)-C(0)0R，其中R包括Y1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”或“雜烷基”。術(shù)語“烷氧基羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2_(節(jié)氧基擬基)乙基等。術(shù)語“氨基羰基”是指基團(tuán)-C(O)NRR'其中R和R’獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、“芳基C1-C6烷基”或“雜芳基C1-C6烷基”，包括N-苯基羰基等。 術(shù)語“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2- ( 二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺基、N，N- 二乙基-乙酰胺基等。術(shù)語“?；被?acyIamino)”是指基團(tuán)-NRC (0) R’，其中R和R’獨(dú)立地為H、“C1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、“環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基氨基等。術(shù)語“?；被鵆1-C6烷基”是指具有酰基氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰基氣基)乙基等。術(shù)語“脲基”是指基團(tuán)-NRC(0)NR’ R”，其中R、R’和R”獨(dú)立地為H、“C「C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“炔基”、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“c「c6芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、“環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，并且其中R’和R”與它們連接的氮原子共同可任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6烷基，包括2_(N’_甲基脲基)
乙基等。術(shù)語“氨基甲酸酯”是指基團(tuán)-NRC(0)0R’，其中R和R’獨(dú)立地為Y1-C6烷基”、"C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“ C1-C6烷基芳基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、“環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，并且任選R還可為氫。術(shù)語“氨基”是指基團(tuán)-NRR’，其中R和R’獨(dú)立地為H、“C1-C6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”，并且其中R和R’與它們連接的氮原子共同可任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。術(shù)語“銨”是指帶正電荷的基團(tuán)-N+RR’ R”，其中R、R’和R”獨(dú)立地為“C「C6烷基”、"C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”，并且其中R和R’與它們連接的氮原子共同可任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語“按燒基”是指具有按取代基的燒基，包括1_乙基卩比略燒鐵等。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘原子。 術(shù)語“磺酰氧基”是指基團(tuán)-OSO2-R,其中，R選自Y1-C6烷基”、被鹵素取代的“C「C6烷基”例如-OSO2-CF3基團(tuán)、“C2-C6烯基”、“炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、“環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基烷基”。術(shù)語“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。術(shù)語“磺?；笔侵富鶊F(tuán)“-S02-R”，其中，R選自“芳基”、“雜芳基”、“C1-C6烷基”、被鹵素取代的aC1-C6烷基”例如-SO2-CF3基團(tuán)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、“環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”。術(shù)語“磺?；鵆1-C6烷基”是指具有磺?；〈耐榛?，包括2-(甲基磺?；?
乙基等。
術(shù)語“亞磺?；笔侵富鶊F(tuán)“_S(0)_R”，其中，R選自“烷基”、被鹵素取代的“烷基”例如-SO-CF3基團(tuán)、“C2_C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”。術(shù)語“亞磺?；榛笔侵妇哂衼喕酋；〈耐榛?，包括2_(甲基亞磺酰基)乙基等。術(shù)語“硫烷基”是指基團(tuán)-S-R，其中R包括HZC1-C6烷基”、被齒素取代的Y1-C6烷基”例如-S-CF3基團(tuán)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“炔基雜芳基”、“環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”。優(yōu)選的硫燒基包括甲基硫燒基、乙基硫燒基，等。術(shù)語“硫烷基C1-C6烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙基硫
燒基)乙基等。術(shù)語“磺?；被笔侵富鶊F(tuán)-NRS02-R’，其中R和R’獨(dú)立地為aC1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、"C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”。術(shù)語“磺?；被鵆1-C6烷基”是指具有磺?；被〈耐榛?，包括2-(乙基橫酸基氣基)乙基等。術(shù)語“氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2-NRR'，其中R和R’獨(dú)立地為HZC1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基，，、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“雜芳基C1-C6烷基”、“芳基烯基”、“雜芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“雜芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，并且，其中R和R’與它們連接的氮原子共同可任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。氨基磺酰基包括環(huán)己基氨基磺酰基、哌啶基橫酸基等。術(shù)語“氨基磺?；鵆1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括
2-(環(huán)己基氨基磺?；?乙基等。除非被單個(gè)取代基的定義限制，所有上述取代基應(yīng)理解為均被任選取代。除非被單個(gè)取代基的定義限制，術(shù)語“取代的”是指被1-5個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代的基團(tuán)“ C1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“ C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基雜芳基”、“ C1-C6烷基環(huán)烷基”、“ C1-C6烷基雜環(huán)烷基”、“氨基”、“氨基磺酰基”、“銨”、“烷氧基”、“?；被薄ⅰ鞍被驶?、“芳基”、“雜芳基”、“亞磺?；?、“磺?；?、“磺酰胺”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫烷基”、“鹵素”、三鹵代甲基、氰基、羥基、巰基、硝基，等。術(shù)語“藥物可接受的鹽或復(fù)合物”是指以下指定的式(I)的化合物的鹽或復(fù)合物。這種鹽的實(shí)例包括但不限于通過式(I)的化合物與有機(jī)或無機(jī)堿(例如例如選自由堿金屬(鈉、鉀或鋰)、堿土金屬(例如，鈣或鎂)組成的組的那些的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與有機(jī)伯、仲或叔烷基胺反應(yīng)而形成的堿加成鹽(base additionsalts)。衍生自以下的胺鹽預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙胺、嗎啉、N-Me-D-葡糖胺、N，N’ -雙(苯基甲基)-1，2-乙二胺、氨丁三醇(tromethamine)、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基嗎啉、普魯卡因、哌唳、哌嗪等。
還包括與無機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，等)形成的酸加成鹽以及與有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸(palmoic acid)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚-半乳糖醛酸)形成的鹽?！八幬锘钚匝苌铩笔侵府?dāng)對接受者給藥時(shí)能直接或間接提供本文公開的活性的任何化合物。術(shù)語“間接”還包括經(jīng)由內(nèi)源性酶或代謝可轉(zhuǎn)化為藥物的活性形式的前藥。前藥為根據(jù)本發(fā)明化合物的衍生物，并且呈現(xiàn)具有化學(xué)地或代謝地可分解的基團(tuán)的NADPH氧化酶抑制活性，以及在生理?xiàng)l件下通過溶劑分解可體內(nèi)轉(zhuǎn)化為藥物活性化合物的化合物。本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明化合物的任何互變異構(gòu)體。術(shù)語“心血管病癥或疾病”包括動(dòng)脈粥樣硬化，尤其是與內(nèi)皮功能不良相關(guān)的疾病或病癥，包括但不限于高血壓、I型或II型糖尿病的心血管并發(fā)癥、內(nèi)膜增生、冠心病、腦、冠狀或動(dòng)脈血管痙攣、內(nèi)皮功能不良、心衰包括充血性心衰、外周動(dòng)脈疾病、再狹窄、由支架引起的創(chuàng)傷、中風(fēng)、缺血發(fā)作、脈管并發(fā)癥例如在器官移植后、心肌梗塞、高血壓、形成動(dòng)脈粥樣硬化斑、血小板聚集、心絞痛、動(dòng)脈瘤、夾層動(dòng)脈瘤、缺血性心臟病、心臟肥大、肺栓塞、血栓形成事件包括深靜脈血栓形成、通過恢復(fù)血流或氧輸送由局部缺血后引起的損傷如在器官移植中、心內(nèi)直視手術(shù)、血管成形術(shù)、出血休克、缺血性器官(包括心、腦、肝、腎、視網(wǎng)膜和腸)的血管成形術(shù)。術(shù)語“呼吸病癥或疾病”包括支氣管哮喘、支氣管炎、變應(yīng)性鼻炎、成人呼吸綜合征、囊性纖維變性、肺部病毒感染(流感)、肺高血壓、特發(fā)性肺纖維變性和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。術(shù)語“變應(yīng)性病癥”包括枯草熱和哮喘。術(shù)語“創(chuàng)傷病”包括多發(fā)性創(chuàng)傷病。術(shù)語“影響代謝的疾病或病癥”包括肥胖、代謝綜合征和II型糖尿病。術(shù)語“皮膚疾病或病癥”包括牛皮癬、濕疹、皮炎、傷口愈合和疤痕形成。術(shù)語“骨病癥”包括骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)稀疏(osteoporas is)、骨質(zhì)硬化、牙周炎和甲狀旁腺功能允進(jìn)。術(shù)語“神經(jīng)變性疾病或病癥”包括表征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)退化或改變的疾病或狀態(tài)，尤其是在神經(jīng)元水平，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇和肌肉營養(yǎng)不良。其還包括神經(jīng)-炎性和脫髓鞘狀態(tài)或疾病例如腦白質(zhì)病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。術(shù)語“脫髓鞘”是指CNS的狀態(tài)或疾病，包括圍繞軸突的髓磷脂的退化。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語脫髓鞘疾病旨在包括包括脫髓鞘細(xì)胞的過程的狀況，例如多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)、脊髓病、涉及CNS內(nèi)的自身反應(yīng)性白血球的任何神經(jīng)炎性狀況、先天代謝病癥、具有異常髓鞘化的神經(jīng)病、藥物誘導(dǎo)的脫髓鞘、輻射誘導(dǎo)的脫髓鞘、遺傳性脫髓鞘狀況、朊蛋白誘導(dǎo)的脫髓鞘狀況、腦炎誘導(dǎo)的脫髓鞘或脊髓損傷。優(yōu)選，所述狀況為多發(fā)性硬化癥。 術(shù)語“腎疾病或病癥”包括糖尿病性腎病、腎衰、腎纖維變性、腎小球性腎炎、氨基糖苷類和鉬化合物和機(jī)能亢進(jìn)膀胱的腎中毒性。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的術(shù)語包括慢性腎疾病或病癥。術(shù)語“生殖病癥或疾病”包括勃起功能不良、生育力病癥、前列腺肥大和良性前列腺肥大。術(shù)語“影響眼和/或晶狀體的疾病或病癥”包括白內(nèi)障，包括糖尿病性白內(nèi)障、晶狀體白內(nèi)障手術(shù)后的再次渾濁化、糖尿病性和其它形式的視網(wǎng)膜病。術(shù)語“影響內(nèi)耳的狀況”包括老年性聾(presbyacusis)、耳鳴、梅尼埃病和其它平衡問題、橢圓囊結(jié)石(utriculol ithiasis)、前庭偏頭痛和噪聲誘導(dǎo)的聽力損失和藥物誘導(dǎo)的聽力損失(耳毒性)。術(shù)語“炎性病癥或疾病”是指炎性腸疾病、膿毒病、感染性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷誘導(dǎo)的休克、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化癥、腦內(nèi)出血、腦梗塞、心衰、心肌梗塞、牛皮癬、囊性纖維變性、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性毛細(xì)支氣管炎、慢性毛細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊髓炎、強(qiáng)硬性脊椎炎、Reuter綜合征、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)炎、幼年關(guān)節(jié)炎或幼年型關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎或感染后的關(guān)節(jié)炎、淋菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、“脈管炎綜合征”誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫病、類風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)細(xì)胞風(fēng)濕病、鈣結(jié)晶沉積關(guān)節(jié)炎、假痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁發(fā)炎(網(wǎng)球肘)、腕管綜合征、重復(fù)使用(打字)引起的病癥、混合形式的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病關(guān)節(jié)病、出血關(guān)節(jié)炎、脈管紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥、特定的疾病誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、血液色素沉著、鐮狀細(xì)胞疾病和其它血紅蛋白異常、高脂蛋白血癥、異常丙種球蛋白血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、肢端肥大癥、家族性地中海熱、Bechet’s疾病、系統(tǒng)性自動(dòng)免疫疾病紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和克羅恩疾病或疾病如復(fù)發(fā)性多軟骨炎、慢性炎性腸疾病(IBD)或需要對哺乳動(dòng)物給藥治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)的疾病，其足夠的劑量可抑制NADPH氧化酶。術(shù)語“肝疾病或病癥”包括肝纖維變性、乙醇誘導(dǎo)的纖維變性、脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。術(shù)語“關(guān)節(jié)炎”是指急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、衣原體性關(guān)節(jié)炎、慢性吸收性關(guān)節(jié)炎、乳糜性關(guān)節(jié)炎、基于腸疾病的關(guān)節(jié)炎、絲蟲關(guān)節(jié)炎、淋病關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、血友病關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎、幼年慢性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、新生兒駒關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性關(guān)節(jié)炎、褐黃病關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎、或需要對哺乳動(dòng)物給藥治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)的疾病，其足夠的劑量可抑制NADPH氧化酶。術(shù)語“疼痛”包括與炎性疼痛相關(guān)的痛覺過敏。術(shù)語“癌癥”是指癌(例如，纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴血管肉瘤、淋巴血管內(nèi)皮瘤、骨膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基礎(chǔ)細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓狀癌、支氣管肺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌或上皮癌)或需要對哺乳動(dòng)物給藥治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)的疾病，其足夠的劑量可抑制NADPH氧化酶。術(shù)語“胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥”包括胃粘膜病癥缺血性腸疾病處理、腸炎/結(jié)腸炎、癌癥化療或中性粒細(xì)胞減少?！ばg(shù)語“血管生成”包括發(fā)芽血管生成、套疊式(intussusc印tive)血管生成、血管發(fā)生、動(dòng)脈生成和淋巴血管生成。血管生成為由預(yù)先存在的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后的小靜脈形成新的血管，并且在病理學(xué)狀況(例如癌癥、關(guān)節(jié)炎和發(fā)炎)中發(fā)生。多種組織或包括組織化的組織的器官可支持在疾病狀況(包括皮膚、肌肉、腸、結(jié)締組織、關(guān)節(jié)、骨等組織)中血管生成，其中當(dāng)血管生成刺激時(shí)血管可侵入。本文使用的術(shù)語“血管生成依賴性狀況”旨在是指血管生成或血管發(fā)生的過程保持或提高病理學(xué)狀況的狀況。血管發(fā)生由形成新的血管而引起，由為內(nèi)皮細(xì)胞前體的成血管細(xì)胞引起。兩種過程均導(dǎo)致新的血管形成，并且包括在術(shù)語血管生成依賴性狀況的含義中。類似地，本文使用的術(shù)語“血管生成”旨在包括重新形成脈管，例如由血管發(fā)生引起的那些以及由現(xiàn)有的脈管、毛細(xì)血管和小靜脈的支化和發(fā)牙引起的那些。術(shù)語“血管生成抑制劑”是指有效降低新生血管形成的程度、量或速率。實(shí)現(xiàn)降低在組織中內(nèi)皮細(xì)胞增殖或遷移的程度、量或速率為抑制血管生成的特定的實(shí)例。當(dāng)其靶向腫瘤生長過程以及在不存在腫瘤組織的新生血管形成時(shí)，血管生成抑制劑活性可特別用于治療任何癌癥，腫瘤組織不能得到所需的營養(yǎng)物質(zhì)，減慢生長，減輕另外的生長，倒退并最終壞死，導(dǎo)致殺滅腫瘤。此外，由于特別有效對抗形成轉(zhuǎn)移，血管生成抑制劑活性可特別用于治療任何癌癥，這是因?yàn)樗鼈兊男纬蛇€需要原發(fā)性腫瘤的血管化，使得轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞可離開原發(fā)性腫瘤，并且它們在次生部位的建立需要新生血管形成，以支持轉(zhuǎn)移的生長。本文使用的“治療”等通常是指得到期望的藥理學(xué)和生理效果。關(guān)于預(yù)防或部分預(yù)防疾病、其癥狀或狀況，該效果可為預(yù)防性的，和/或，關(guān)于部分或完全治愈疾病、狀況、癥狀或由該疾病引起的不利效果，該效果可為治療性的。術(shù)語本文使用的“治療”涵蓋哺乳動(dòng)物(特別是人)的疾病的任何治療，并且包括(a)預(yù)防可能易感染該疾病但是還未診斷患有該疾病的受試者疾病發(fā)生；(b)抑制疾病，即，遏制其發(fā)展；或減輕疾病，即，引起疾病和/或其癥狀或狀況消退。本文使用的術(shù)語“受試者”是指哺乳動(dòng)物。例如，本發(fā)明預(yù)期的哺乳動(dòng)物包括人、靈長目動(dòng)物、馴養(yǎng)動(dòng)物，例如牛、羊、豬、馬等。在本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“抑制劑”定義為完全或部分抑制NADPH氧化酶的活性和/或抑制或降低產(chǎn)生活性氧物類(ROS)的分子。
本發(fā)明的化合物在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)的吡唑并哌啶衍生物
權(quán)利要求
1.一種式(I)的吡唑并哌啶衍生物
2.用作藥物的式(I)的吡唑并哌啶衍生物’其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、! 9、!^、! 11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如權(quán)利要求I所限定， 以及所述吡唑并哌啶衍生物的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的吡唑并哌啶衍生物，其選自以下組 .5-芐基-2- (4-氯芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； .5-芐基-2- (2-氯-4-氟苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； .5-芐基-2- [3-(芐氧基)苯基]-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2- (2-氯-4-氟苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5-芐基-2- (3-氯苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5-節(jié)基_2_ [2- (4-氣苯氧基)乙基]_1，2，4，5，6，7_六氧-3H-卩比唑并[4，3-c]批啶-3-酮； .5-芐基-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-5- (4-氯芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-5- (3-氯芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-5- (4-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2，5- 二芐基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5-芐基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5- (4-氯芐基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5- (3-氯芐基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-5- (3-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；.2-芐基-5-(3，5- 二甲氧基芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基芐基)八氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； .5- (4-氯芐基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-5- (3，4- 二氯芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-5- (3，5- 二氯芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2-芐基-5- (2，4- 二氯芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5-芐基-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .5-(4-氯芐基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 5-[4-(節(jié)氧基)節(jié)基]-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4, 3-c]吡啶-3-酮； 5- (3-氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5-芐基-2- (2-甲氧基苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5_ (2-氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 4-{[2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 5-(4-氯芐基)-2-(I-甲基哌啶-4-基)-1,2，4，5，6,7-六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 5- (4-氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5- (4-氣節(jié)基)~2~ (2-甲氧基節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- (4-甲氧基芐基)-2- (2-甲氧基乙基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- (4-甲氧基芐基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- (4-氣節(jié)基)~2~ (2-甲氧基乙基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5- (4-甲氧基芐基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(1, 3-苯并二 氧雜環(huán)戍稀-5-基)-5- (4-氣節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-卩比唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍稀-5-基)-5- (4-甲氧基節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5_ (2, 4- 二氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5-(4-氯芐基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶_3_酮； 2- (2-甲氧基芐基)-5- (4-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(3-甲氧基芐基)-5- (4-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；4-[(2-芐基-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)甲基]芐腈； 2-(2-羥基乙基)-5-(4-甲氧基芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 4-{[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]卩比唳-5-基]甲基}節(jié)臆； 3_ [5- (4-氣節(jié)基)-3-氧代-1，3, 4, 5, 6, 7-六氧-2H-批唑并[4，3-c]批P定~2~基]節(jié)月青; 5-(4-氣節(jié)基)~2~ (2-輕基乙基)-I, 2, 4, 5, 6，7- TK 氫 _3H-批 P坐并[4, 3-c]批啶-3-酮； 5- (4-氯芐基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 3a~ 節(jié)基-5- (4-氣節(jié)基)~2~ 甲基-2，3a, 4, 5, 6, 7~ /X M1 -3H-批 P坐并[4，3-c]批啶-3-酮； 5- (2-苯氧基乙基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 4-{[2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]卩比唳-5-基]甲基}節(jié)臆； N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2，3，4，6,7-六氫-5H-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺； N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)甲基]苯甲酰胺；4-[5- (4-氯芐基)-3-氧代-I, 3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基]芐月青; 5-(甲基磺?；?-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮；4-{[2- (2-羥基乙基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}節(jié)腈;4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_ 基]甲基}節(jié)腈; 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-5-基)_5_ (3-氯-4-氟節(jié)基)-I，2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(3-氯-4-氟芐基)-2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 4-{[2- (3-甲氧基芐基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺?；?芐基]_1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；5-(4-氯芐基)-2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；2-芐基-5-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4，5,6,7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶_3_酮； 3-{[2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]卩比唳-5-基]甲基}節(jié)臆； 2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 3-[(2-芐基-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)甲基]芐腈； 4-{[2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡 啶-5-基]甲基}芐腈； 3-氟-4-{[2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺?；?芐基]_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-5-[3-(二氟甲基)節(jié)基]-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(3-甲氧基芐基)-5-(批啶-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(2-甲氧基芐基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 4-{[2- (2-甲氧基芐基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡唆~2~基]節(jié)臆； 4-{[3-氧代-2-(2-哌啶-I-基乙基)_1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)_1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺； 2-(2-氟苯基)-5-(批P定-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮；4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_ 基]甲基}節(jié)腈; 5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； N-{3-[5-(3-氯-4-氟芐基)-3-氧代-1,3，4，5，6,7-六氫-2H-吡唑并[4，3_c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺；4-{[2- (4-甲氧基芐基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 5-(4-氯芐基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2，3a, 4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)芐基]-1,2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(3-氯-4-氟節(jié)基)-2-(4-氯苯基)_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-批唑并[4，3_c]批啶-3-酮； 3-[5-(3-氣-4-氣節(jié)基)-3_氧代-I, 3, 4, 5, 6，7-六氫-2H-批唑并[4, 3-c]批 唆_2_基]節(jié)臆； 3-{3_氧代_5_[3_( 二氣甲基)節(jié)基]-I, 3，4，5，6，7_六氧-2H-批唑并[4, 3-c]批唆_2_基}節(jié)臆； 3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3-c]批唆-2-基}節(jié)臆； 2-節(jié)基-5- (3-氣_4_氣節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批P定-3-麗；2- (4-氯苯基)-5- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-[ (6-氯批P定-3-基)甲基]-2- (2-氟苯基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-批唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5-[ (6-氯吡啶-3-基)甲基]_1，2，4，5，6,7-六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3_c]批唆-2-基}節(jié)臆； 2-芐基-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶_3_酮；2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(2-氯芐基)-2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5-(甲基磺酰基)_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；和2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠_1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。
4.式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所限定；R3選自-S(0)-R4、_S (O) 2-R4、任選取代的C3-C8-環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基和-CR5R6R7 ； 以及所述吡唑并哌啶衍生物的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥物可接受的鹽和藥物活性衍生物，前提是所述化合物不選自由以下組成的組 5-甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；2-苯基-5-丙基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- 丁基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- (3-甲基丁基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-芐基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R1選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12> R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述權(quán)利要求中所限定。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R1選自任選取代的C1-C6烷基；任選取代的 C2-C6 烯基；任選取代的 C2-C6 炔基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述權(quán)利要求中所限定。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R1選自任選取代的芳基C1-C6烷基和任選取代的雜芳基 C1-C6 烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和R17如任何前述權(quán)利要求中所限定。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R1為任選取代的雜環(huán)烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述權(quán)利要求中所限定。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R1為任選取代的雜環(huán)烷基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述權(quán)利要求中所限定。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R1為任選取代的烷氧基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述權(quán)利要求中所限定。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R2為H；R\ R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述權(quán)利要求中所限定。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R2選自任選取代的芳基C1-C6烷基和任選取代的雜芳基 C1-C6 烷基；R\ R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1CI、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述權(quán)利要求中所限定。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R3為-CR5R6R7；R\ R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述權(quán)利要求中所限定。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的衍生物，其中，R3為S(O)2-R4；R\ R2和R4如任何前述權(quán)利要求中所限定。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的衍生物，其中，R3為S(0) 2-R4并且R4選自任選取代的C1-C6烷基；任選取代的C2-C6烯基和任選取代的C2-C6炔基A1和R2如任何前述權(quán)利要求中所限定。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的衍生物，其中，R3為S(O)2-R4并且R4選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基A1和R2如任何前述權(quán)利要求中所限定。
17.根據(jù)權(quán)利要求4-16中任意一項(xiàng)所述的衍生物，所述衍生物選自下列組 5-芐基-2- (4-氯芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-芐基-2- (2-氯-4-氟苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-芐基-2- [3-(芐氧基)苯基]-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；5-芐基-2- (3-氯苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-節(jié)基_2_ [2- (4-氣苯氧基)乙基]_1，2，4，5，6，7_六氧-3H-卩比唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5-芐基-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5- (4-氯芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5- (3-氯芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5- (4-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； .2，5- 二芐基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-芐基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- (4-氯芐基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5- (3-氯芐基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5- (3-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；2-芐基-5-(3，5- 二甲氧基芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基芐基)八氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 5- (4-氯芐基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5- (3，4- 二氯芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5- (3，5- 二氯芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5- (2，4- 二氯芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-芐基-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(4-氯芐基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 5_[4_ (節(jié)氧基)節(jié)基]-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4, 3-c]吡啶-3-酮； 5-(3-氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5-芐基-2- (2-甲氧基苯基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；5_ (2-氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 4-{[2- (3-甲氧基苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 5-(4-氯芐基)-2-(I-甲基哌啶-4-基)-1,2，4，5,6,7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(4-氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5-(4-氣節(jié)基)~2~ (2-甲氧基節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮；2-(3-甲氧基苯基)-5-(批啶-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(4-甲氧基芐基)-2- (2-甲氧基乙基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(4-甲氧基芐基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(4-氣節(jié)基)~2~ (2-甲氧基乙基)-I, 2, 4, 5, 6，7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5-(4-甲氧基芐基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍稀-5-基)-5- (4-氣節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-卩比唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍稀-5-基)-5- (4-甲氧基節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5_ (2, 4- 二氣節(jié)基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批啶-3-酮； 5-(4-氯芐基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶_3_酮； 2-(2-甲氧基芐基)-5- (4-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(3-甲氧基芐基)-5- (4-甲氧基芐基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 4-[(2-芐基-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-511-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_基)甲基]芐腈； 2-(2-羥基乙基)-5-(4-甲氧基芐基)-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 4-{[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]卩比唳-5-基]甲基}節(jié)臆； 3_ [5- (4-氣節(jié)基)-3-氧代-1，3, 4, 5, 6, 7-六氧-2H-批唑并[4，3-c]批P定~2~基]節(jié)月青; 5-(4-氣節(jié)基)~2~ (2-輕基乙基)-I, 2, 4, 5, 6，7- TK 氫 _3H-批 P坐并[4, 3-c]批啶-3-酮； 5-(4-氯芐基)-2- (2-嗎啉-4-基乙基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 3a~ 節(jié)基-5- (4-氣節(jié)基)~2~ 甲基-2，3a, 4, 5, 6, 7~ /X M1 -3H-批 P坐并[4，3-c]批啶-3-酮；5-(2-苯氧基乙基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；4-{[2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并、[4，3-c]卩比唳-5-基]甲基}節(jié)臆；N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2，3，4，6,7-六氫-5H-吡唑并[4，3_c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺； N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶_5_基)甲基]苯甲酰胺；4-[5- (4-氯芐基)-3-氧代-I, 3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-2-基]芐 月青; 5-(甲基磺酰基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氫-311-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮；4-{[2- (2-羥基乙基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}節(jié)腈;4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_ 基]甲基}節(jié)腈; 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-5- (3-氯-4-氟節(jié)基)-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(3-氯-4-氟芐基)-2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 4-{[2- (3-甲氧基芐基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺?；?芐基]_1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(4-氯芐基)-2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；2-芐基-5-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4，5,6,7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶_3_酮； 3-{[2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]卩比唳-5-基]甲基}節(jié)臆； 2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 3-[(2-芐基-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)甲基]芐腈； 4-{[2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 3-氟-4- {[2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺?；?芐基]_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-5-[3-(二氟甲基)節(jié)基]-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；2-(3-甲氧基芐基)-5-(批啶-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(2-甲氧基芐基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 4-{[2- (2-甲氧基芐基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)_1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡唆_2_基]節(jié)臆； 4-{[3-氧代-2- (2-哌啶-I-基乙基)-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)_1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺； 2_(2_氟苯基)-5-(批P定-3-基甲基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4, 3-c]批啶-3-酮；4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3_c]吡啶_5_ 基]甲基}節(jié)腈; 5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； N-{3-[5-(3-氯-4-氟芐基)-3-氧代-1,3，4，5，6,7-六氫-2H-吡唑并[4，3_c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺； 4-{[2- (4-甲氧基芐基)-3-氧代-1，2，3，4，6，7-六氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]甲基}芐腈； 5-(4-氯芐基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2，3a, 4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)芐基]-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(3-氯-4-氟節(jié)基)-2-(4-氯苯基)_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-批唑并[4，3_c]批啶-3-酮； 3-[5-(3-氣-4-氣節(jié)基)-3_氧代-I, 3, 4, 5, 6，7-六氫-2H-批唑并[4, 3-c]批唆_2_基]節(jié)臆； 3-{3_氧代_5-[3_( 二氣甲基)節(jié)基]-I, 3，4，5，6，7_六氧-2H-批唑并[4, 3-c]批唆_2_基}節(jié)臆； 3-{5-[(6_ 氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3_c]批唆-2-基}節(jié)臆； 2-節(jié)基-5- (3-氣_4_氣節(jié)基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4，3-c]批P定-3-麗； 2- (4-氯苯基)-5- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；5-[ (6-氯批P定-3-基)甲基]-2- (2-氟苯基)-1，2, 4, 5, 6, 7-六氫-3H-批唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5_[ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5-[ (6-氯吡啶-3-基)甲基]_1，2，4，5，6,7-六氫-3H-吡唑并[4，3_c]吡啶-3-酮； 4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[4，3_c]批唆-2-基}節(jié)臆； 2-芐基-5-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶_3_酮； 2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 5-(2-氯芐基)-2- (2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-I, 2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮； 2-芐基-5-(甲基磺?；?_1，2，4，5，6，7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；和 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠_1，2，4，5,6, 7-六氫-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。
18.—種藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的衍生物和所述衍生物的藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
19.一種治療患有選自以下的疾病或狀況的患者的方法心血管病癥、呼吸病癥、代謝病癥、皮膚病癥、骨病癥、神經(jīng)炎性和/或神經(jīng)變性病癥、腎疾病、生殖病癥、影響眼和/或晶狀體的疾病和/或影響內(nèi)耳的狀況、炎性病癥、肝疾病、疼痛、癌癥變應(yīng)性病癥、創(chuàng)傷病、感染性、出血和過敏性休克、胃腸系統(tǒng)的病癥、血管生成、血管生成依賴性狀況和與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和病癥，所述方法包括對有需要的患者給藥根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物。
20.一種用于抑制有需要的患者血管生成的方法，其中，所述方法包括對有需要的患者給藥血管生成抑制劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述疾病或狀況為癌癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中，根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物與可用于治療癌癥的助劑聯(lián)合給藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中，根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物與放療聯(lián)合給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它們的藥物組合物以及它們在治療和/或預(yù)防與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的病癥或狀況中的用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102762563SQ201180009679
公開日2012年10月31日 申請日期2011年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月18日
發(fā)明者B·拉勒, F·加吉尼, M·歐查德, P·佩吉 申請人:吉恩凱優(yōu)泰克斯股份有限公司