專利名稱：新的苯甲酸吡咯并吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吡咯并吡啶型化合物、優(yōu)選苯甲酸吡咯并吡啶型衍生物，本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法以及所述化合物作為藥物活性成分的用途，所述藥物尤其是用于治療和/或預防涉及NURR-I核受體的疾病。具體來說，本發(fā)明涉及所述化合物在制造用于治療和/或預防神經退行性疾病、尤其是帕金森病的藥物中的用途。
背景技術：
神經退行性疾病被定義為以神經系統(tǒng)進行性功能障礙為特征的疾病。這些疾病通常與患病的中樞神經系統(tǒng)或周圍神經系統(tǒng)的結構的萎縮有關。其中，神經退行性疾病包括下述疾病例如阿爾茨海默病、克雅病、亨廷頓病、帕金森病、溶酶體病、進行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化癥和肌萎縮性側索硬化癥。在這些神經退行性疾病中，帕金森病是一種在世界范圍內影響約四百萬人的病癥。盡管帕金森病影響任何年齡的人，但在老年人中更加普遍 (超過65歲的人群中有2%受這一疾病影響)。帕金森病的特征為黑質的多巴胺能神經元發(fā)生神經退行性變。這類神經元合成多巴胺并將其用作神經遞質。已經能夠確定多巴胺不足與神經紊亂之間的聯(lián)系。多巴胺在隨意運動(voluntarymovements)的控制、認知功能和與情緒相關的行為發(fā)展中發(fā)揮中心作用。治療帕金森病的現(xiàn)行治療策略基于通過給予代謝前體(如L-D0PA)來補償多巴胺不足，從而減輕癥狀。然而，目前這一病理患病率的增加使得有必要開發(fā)出在神經元的存活和分化中發(fā)揮有益作用的新的治療劑。這一開發(fā)過程導向至能夠對激活核受體的化合物進行識別，所述核受體與帕金森病的發(fā)病機理有關。在腦中強烈表達的轉錄因子NURR-I是孤兒核受體超家族的成員，被認為在中腦的多巴胺能神經元的發(fā)育和維持中具有關鍵作用(Zetterstrom等，1997, Science 276(5310) :248-50)。NURR-I核受體通過調節(jié)多巴胺能神經元(DA)的特異性基因，參與多巴胺能表型的維持。它還通過保護DA神經元免受有毒物質侵襲，從而促進DA神經元的存活。因此，NURR-I核受體作為多巴胺能神經元的特異性轉錄因子，可通過調節(jié)帕金森病中的多巴胺能神經傳遞來調控NURR-I核受體的活性。這一受體以單體、同二聚體或與RXR (維甲類X受體)的異二聚體形式結合至DNA，核受體RXR是核受體族其它許多成員的異聚體伴侶(heteropartner)。RXR參與許多生理過程，如脂肪和葡萄糖代謝、發(fā)育和分化。因此，NURR-I與RXR的a亞型和Y亞型發(fā)生相互作用。RXRa普遍表達，而RXRy的表達主要集中在腦部、特別是在紋狀體、下丘腦和腦垂體中。所形成的NURR-1/RXRa復合物和NURR-1/RXR Y復合物能夠響應RXR配體而對轉錄作用進行調控。因此，RXR對NURR-I的轉錄激活的潛能進行正向的調控。
因此，對能夠誘導NURR-1/RXR a復合物和NURR-1/RXR y復合物的活性的化合物進行鑒定應當可以為治療帕金森病提供新的途徑。文獻WO 2003/015780公開了對帕金森病治療具有活性的雜環(huán)化合物。在文獻WO2005/009958中描述了對PPAR受體具有親合性的雜環(huán)化合物。此外，文獻FR 2 903 105、FR 2 903 106 和 FR 2 903 107 描述了作為 NURR-I 受體激活劑的化合物，而在文獻WO 2005/047 268中描述了對NGFI-B家族(NURR-I是該家族的成員)受體活性進行調節(jié)的雜環(huán)化合物的用途。在文獻WO 98/25611中描述了作為Xa因子抑制劑存在的雜環(huán)化合物。在文獻WO2008/101 247和WO 2010/002 802中描述了作為5-HT6受體調節(jié)劑存在的其它雜環(huán)化合物。 在文獻Tetrahedron，vol. 53，No. 10,3637-3648 頁，1997 中描述了如下的 IH-吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物-2-[[I-(苯基磺?；?-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]羰基]苯甲酸；-N, N- 二乙基-4-[羥基[I-(苯基磺?；?-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_2_基]甲基]-2-甲氧基-3-吡啶甲酰胺；-N，N-二乙基-2-甲氧基-4-[[I-(苯基磺酰基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_2_基]羰基]-3-吡啶甲酰胺；-N，N-二乙基-4-[I-羥基-I-[I-(苯基磺?；?-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_2_基]乙基]-2-甲氧基-3-吡啶甲酰胺。這些化合物是多氮雜四環(huán)化合物合成中的中間體。

發(fā)明內容
根據第一方面，本發(fā)明涉及新的吡咯并吡啶型化合物，所述化合物是NURR-I/RXRa和NURR-1/RXR Y的激動劑，所述化合物能夠抑制帕金森病中觀測到的神經元退行性變，所述化合物選自( i )式(I)的化合物
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R8表示氫原子。
3.如權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy表示苯基或者五元或六元的雜芳環(huán)； Rl表示鹵素原子或任選全部或部分鹵代的C1-C4烷基； R2和R3各自獨立地表不氫原子或齒素原子； R4和R5各自獨立地表示氫原子、鹵素原子或羥基； 或者R4和R5連同其所結合的碳原子形成羰基基團C=O ； R6表示-C00R9基團； R7表示任選被C1-C4烷基取代的苯基； R8表不氫原子； R9表不氫原子或C1-C4燒基。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Cy表示苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或吡啶基。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2和R3各自表不氫原子。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4和R5各自表不氫原子。
7.如權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自 5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-羧酸； 3-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-苯甲酸； 2-氯-4-[[l-[[3-(l，l-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2, 3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-呋喃-3-羧酸； 5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-吡啶-3-羧酸； 4-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-羧酸； 5-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-氟-苯甲酸； 2-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻唑-4-羧酸； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[l-[[4-(l-甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[[I-[(3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺?；鵠_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[1_[(3，4- 二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺?；鵠_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[l-[[4-(l-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸； 4-[[1_[(3，4- 二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺酰基]_5_(三氟甲 基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[I-[(3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺?；鵠_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[1-(4-(1_甲基乙基)苯基磺酰基)-5-氯-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酉旨； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[1_(3-(1，I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4_{羥基-[1-(3-(1-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}_苯甲酸甲酯； 4-[I-(3-(I-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[l-[[3-(l-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-{羥基-[1-(3-(1, I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲基}_苯甲酸甲酯； 4-[1_(3-(1，I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-{羥基-[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯基磺?；?-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲基}苯甲酸甲酯； 4-[5_氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯基磺?；?-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酉旨； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；5-{羥基[1-(3-(1, I-二甲基乙基)苯基磺酰基)-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}噻吩-2-羧酸； 5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]氟甲基]-N，N- 二乙基-2-噻吩甲酰胺； 5-(1-(3-(1, I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羰基}噻吩-2-羧酸； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸鈉鹽； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸哌嗪鹽； 4-[[1_[[3-(1，I-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-3-甲基-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸； 5-[[l-[[4-(l-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]噻吩-2-羧酸； N-{4-[I-(3-叔丁基苯磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶_2_基甲基]苯甲酰基}甲磺酰胺。
8.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽用作治療活性物質
9.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于預防和/或治療涉及NURR-I核受體的疾病
10.如權利要求9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于預防和/或治療神經退行性疾病。
11.如權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于預防和/或治療帕金森病。
12.如權利要求8-11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自 5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-羧酸； 3-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-苯甲酸； 2-氯-4-[[l-[[3-(l，l-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2, 3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-呋喃-3-羧酸； 5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-吡啶-3-羧酸； 4-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-羧酸；5-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-氟-苯甲酸； 2-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻唑-4-羧酸； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺酰基)-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[l-[[4-(l-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[[I-[(3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺?；鵠_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[1_[(3，4- 二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺?；鵠_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺酰基)-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[l-[[4-(l-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸； 4-[[1_[(3，4- 二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺?；鵠_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[I-[(3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]磺酰基]_5_(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[1-(4-(1_甲基乙基)苯基磺?；?-5-氯-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酉旨； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺酰基]-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[1_(3-(1，I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4_{羥基-[1-(3-(1-甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}_苯甲酸甲酯； 4-[I-(3-(I-甲基乙基)苯基磺酰基)-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[l-[[3-(l-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；4-{羥基-[1-(3-(1, I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}_苯甲酸甲酯； 4-[1_(3-(1，I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-{羥基-[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯基磺?；?-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-甲基}苯甲酸甲酯； 4-[5-氯-I-(4-(I-甲基乙基)苯基磺酰基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酉旨； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 5_{羥基[I-(3-(1，I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基}噻吩-2-羧酸； 5-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]氟甲基]-N，N- 二乙基-2-噻吩甲酰胺； 5-(1-(3-(1, I-二甲基乙基)苯基磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羰基}噻吩-2-羧酸； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸鈉鹽； 4-[[5-氯-I-[[4-(I-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸哌嗪鹽； 4-[[1_[[3-(1，I-二甲基乙基)苯基]磺?；鵠-3-甲基-5-(三氟甲基)-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸； 5-[[l-[[4-(l-甲基乙基)苯基]磺?；鵠-5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基]噻吩-2-羧酸； N-{4-[l-(3-叔丁基苯磺?；?-5-三氟甲基-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶_2_基甲基]苯甲?；鶀甲磺酰胺。
13.藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性物質以及至少一種藥學上可接受的賦形劑
14.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于預防和/或治療神經退行性疾病的藥物中的用途
15.如權利要求14所述的用途，所述用途為在制造用于預防和/或治療帕金森病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下式的化合物其中，A、Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如說明書中所定義。本發(fā)明的化合物是NURR-1核受體的調節(jié)劑。
文檔編號C07D471/04GK102753552SQ201180009495
公開日2012年10月24日 申請日期2011年1月7日 優(yōu)先權日2010年1月8日
發(fā)明者奧利維亞·普帕丁-奧利維耶, 法布里斯·吉列爾, 熱羅姆·阿莫德呂托, 貝納薩·布比亞 申請人:實驗室富尼耶公司