專(zhuān)利名稱(chēng)：新型5-取代嘧啶核苷衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的非天然5-取代嘧啶核苷衍生物，特別是新型5-甲酰基嘧啶核苷衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
核苷類(lèi)化合物在抗病毒藥物的研究中占有重要地位，對(duì)天然核苷的結(jié)構(gòu)改造是尋找新的、更加有效的抗病毒藥物的重要手段。在目前已上市及處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的抗病毒藥物中，絕大多數(shù)是核苷衍生物，核苷衍生物也因此成為最具抗病毒潛能的化合物。在眾多的5-取代嘧啶核苷衍生物中，5-甲基-3'-疊氮基-2'，3'-雙脫氧尿嘧啶核苷(AZT)和5-甲基-2'，3'-雙脫氧-2,，3'-雙脫氫尿嘧啶核苷(d4T)均具有優(yōu)異的抗HIV和抗HSV活性，是目前臨床上廣泛使用的抗HIV藥物。鑒于這兩種核苷衍生物所具有的良好生物活性，其母體結(jié)構(gòu)也成為一類(lèi)重要且可靠的藥效基團(tuán)，對(duì)該類(lèi)結(jié)構(gòu)作進(jìn)一步的改造有可能發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。其中，將AZT或d4T中嘧啶堿基的5-位甲基氧化為甲?；?，有可能因一個(gè)新的含氧吸電子基團(tuán)的引入而獲得良好的生物活性。更重要的是， 由于醛羰基具有豐富的反應(yīng)性能，5-甲?；?lèi)衍生物還可作為重要的中間體，在新型5-取代嘧啶核苷作為潛在抗病毒及抗腫瘤藥物的研究開(kāi)發(fā)中起到關(guān)鍵的作用。目前，關(guān)于上述兩種化合物及制備方法尚未見(jiàn)報(bào)道。
權(quán)利要求
1.新型5-取代嘧啶核苷衍生物，其特征在于此化合物A具有以下的結(jié)構(gòu)
2.新型5-取代嘧啶核苷衍生物，其特征在于所述化合物A及其在藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加和鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于所述的化合物A為以下的任一種，其結(jié)構(gòu)式分別是
4. 一種制備權(quán)利要求I所述的新型5-取代嘧啶核苷化合物A的方法，其特征在于有以下合成步驟第一步以5-甲基-3'-疊氮基-2'，3'-雙脫氧尿嘧啶核苷(AZT)或5-甲基-2'， 3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫尿嘧啶核苷(d4T)為原料，以DMAP為催化劑，與乙酸酐反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、加水沉淀、抽濾，得到第一步反應(yīng)產(chǎn)物；第二步在溶劑中，堿性條件下，于60-70°C，第一步反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硫酸鉀和硫酸銅的氧化，得到目標(biāo)產(chǎn)物c或d(TLC跟蹤監(jiān)測(cè))；第三步在溶劑中將目標(biāo)產(chǎn)物c或d與二丁基氧化錫混合，回流反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物a或b (TLC跟蹤監(jiān)測(cè))?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型5-取代嘧啶核苷化合物A的制備方法，其特征在于■ 第一步反應(yīng)所用原料為5-甲基-3'-疊氮基-2'，3'-雙脫氧尿嘧啶核苷(AZT)或5-甲基-2'，3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫尿嘧啶核苷(d4T)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型5-取代嘧啶核苷化合物A的制備方法，其特征在于 第一步反應(yīng)所用的羥基保護(hù)試劑為乙酸酐；第三步反應(yīng)所用的乙?；摮噭槎』趸a。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型5-取代嘧啶核苷化合物A的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)的溫度為室溫；第二步反應(yīng)的溫度為60-70°C ;第三步反應(yīng)的溫度為回流溫度。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型5-取代嘧啶核苷化合物A的制備方法，其特征在于 第一步反應(yīng)的溶劑是乙酸酐，同時(shí)它也是反應(yīng)物；第二步反應(yīng)的溶劑是乙腈、水，或其混合溶劑；第三步反應(yīng)的溶劑是以下溶劑中的一種或其混合溶劑甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、氯仿和水。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型5-取代嘧啶核苷化合物A的制備方法，其特征在于 第二步反應(yīng)所用的氧化體系是過(guò)硫酸鉀和硫酸銅的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型5-取代嘧啶核苷化合物A的制備方法，其特征在于 第二步反應(yīng)所述的堿性條件下所用的堿性物質(zhì)是以下的一種或其混合物吡啶，2-甲基吡啶，2，6_ 二甲基吡啶。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型5-取代嘧啶核苷衍生物及制備方法。本發(fā)明化合物5-甲?；?3′-疊氮基-2′，3′-雙脫氧尿嘧啶核苷或5-甲?；?2′，3′-雙脫氧-2′，3′-雙脫氫尿嘧啶核苷不僅可作為潛在的抗病毒化合物和抗腫瘤化合物，而且是合成結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的新型5-取代嘧啶核苷藥物的重要中間體。該化合物以5-甲基-3′-疊氮基-2′，3′-雙脫氧尿嘧啶核苷(AZT)或5-甲基-2′，3′-雙脫氧-2′，3′-雙脫氫尿嘧啶核苷(d4T)為原料，經(jīng)羥基保護(hù)、甲基氧化及保護(hù)基脫除三步反應(yīng)得到。整個(gè)操作過(guò)程簡(jiǎn)便、安全，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102603837SQ20111046301
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者張新迎, 李東方, 李曉嚴(yán), 王洋洋, 范學(xué)森, 郭勝海 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)