專利名稱：17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮修飾的RGD四肽，其合成和在醫(yī)學中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及17 β -氨基-11 α -羥基雄甾_1，4_ 二烯_3酮修飾的RGD四肽及其合成方法和應用。本發(fā)明化合物如通式I所示。AA選自Ser殘基、Phe殘基或Val殘基。本發(fā)明采用潑尼松誘導的小鼠骨質疏松模型評價了本發(fā)明化合物的抗骨質疏松活性。試驗結果表明，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抗骨質疏松活性，可制備成抗骨質疏松劑。在掃描電鏡下本發(fā)明化合物具有穩(wěn)定的納米結構。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域。
權利要求
1.通式I的化合物
2.一種制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于: (1)將Ila-羥基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮氨基化生成。17β -氨基_11 a -羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮； (2)將Boc-Ser，Boc-Val 和 Boc-Phe 分別引入 17 β -氨基-11 α -羥基雄甾-1，.4-二烯-3-酮的17 β-氨基上，生成17 β-(Boc-Ser-氨基)-11α-羥基雄留_1，4_ 二烯-3-酮，17 β - (Boc-Val-氨基)-1I α -羥基雄甾-.1，.4_ 二烯 _3_ 酮和 17 β - (Boc-Phe-氨基)-1 I α -羥基雄甾-1，4- 二烯-3-酮； (3)將17 β-(Boc-Ser-氨基)-1la-羥基雄甾-1，4_ 二烯 _3_ 酮，17 β -(Boc-Val-氨基)-11 α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17 β-(Boc-Phe-氨基)-11α-羥基雄甾-1，.4-二烯-3-酮脫去Boc，生成17P-(Ser-氨基)-11α-羥基雄留_1，4_ 二烯-3-酮，.17 β - (Val-氨基)-1 I α -羥基雄甾-1，4_ 二烯_3_酮和17 β - (Phe-氨基)-1 I α -羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；(4)將Boc-Asp (OBzl)引入到 17 β - (Boc-Asp (OBzl)-Ser-氨基)-11 α -羥基雄甾-1，.4- 二烯-3-酮，17 β -(Val-氨基)_11 α -羥基雄留 _.1，4_ 二烯 _3_ 酮和 17 β -(Phe-氨基)-11 α -羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮中生成 17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Ser-氨基)-1I α -羥基雄甾-1，4- 二烯-3-酮，17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Val-氨基)-11 α -羥基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和 17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Phe-氨基)-1la-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮； (5)將17 β-(Boc-Asp(OBzl)-Ser-氨基)-1la -羥基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮，17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Val-氨基)-1la -羥基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和 17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Phe-氨基)-1la -羥基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮脫去 Boc，生成 17 β-(Asp (OBzl)-Ser-氨基羥基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮，17 β-(Asp (OBzl)-Val-氨基)-1la -羥基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和.17 β-(Asp (OBzl)-Phe-氨基)-11 α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮；(6)將Boc-Arg(Tos)和 Gly-OMe 偶聯(lián)為 Boc-Arg(Tos)-Gly-OMe ；(7)將Boc-Arg(Tos)-Gly-OMe 水解為 Boc-Arg(Tos)-Gly ；(8)將Boc-Arg (Tos) -Gly 與 17 β - (Asp (OBzl) -Ser-氛基)-11 a -輕基雄留-1,.4- 二烯-3-酮，17 β-(Asp (OBzl)-Val-氨基)_11 α -羥基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和.17 β - (Asp (OBzl) -Phe-氨基)-1 I α -羥基雄甾-.1，4_ 二烯 _3_ 酮偶聯(lián)為 17 β - (Boc-Arg (Tos) -Gly-Asp (OBzl) -Ser-氛基)-11 α -輕基雄留-.1,4- 二稀-3-麗，17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl) -Val-氛基)-11 α -輕基雄留-1,4- 二稀-3-麗和 17 β - (Boc-Arg (Tos) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-氨基)-11 α -輕基雄留-1,4- 二烯-3-酮； (9)將17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Ser-氛基)-1la -輕基雄留-1,4- 二稀-3-麗，17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Val-氛基)-1la -輕基雄留-1,4- 二稀-3-麗和 17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-氛基)-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3-酮在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脫除保護基，得到通式I的合物17 β-(Arg-Gly-Asp-Ser-氨基)-11 α -羥基雄留-1，4- 二烯-3-酮，17 β-(Arg-Gly-Asp-Val-氨基)_11 α -羥基雄甾-1，4- 二烯-3-酮和。17 β -(Arg-Gly-Asp-Phe-氛基)-11 α -輕基雄留-1,4- 二稀-3-麗。
3.權利要求1所述通式I的化合物在制 備抗骨質疏松藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及17β-氨基-11α-羥基雄甾-1，4-二烯-3酮修飾的RGD四肽及其合成方法和應用。本發(fā)明化合物如通式I所示。AA選自Ser殘基、Phe殘基或Val殘基。本發(fā)明采用潑尼松誘導的小鼠骨質疏松模型評價了本發(fā)明化合物的抗骨質疏松活性。試驗結果表明，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抗骨質疏松活性，可制備成抗骨質疏松劑。在掃描電鏡下本發(fā)明化合物具有穩(wěn)定的納米結構。
文檔編號C07K5/103GK103172699SQ20111043904
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權日2011年12月22日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 王玉記, 吳建輝, 李寧, 吳國鋒, 李春波 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠