專利名稱：一種奈多羅米鈉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種從間胺基苯甲醚制備抗過敏性炎癥藥物奈多羅米鈉的制備方法。
背景技術：
9-乙基-6，9- 二氫-4，6- 二氧代-10-丙基 _4H_ 比喃并[3，2_g]喹啉 _2，8_ 二羧酸鈉(中文名稱奈多羅米鈉，英文名稱=Nedocromil sodium)是由英國Fison制藥公司于 20世紀80年代后期開發(fā)成功的抗過敏性炎癥藥物。本藥是目前抗炎作用最強的非留體抗炎平喘藥，是目前國際上最受注目的抗過敏性炎癥的藥物。美國衛(wèi)生與人類保健部、歐美諸國制定的哮喘防治標準中，均把奈多羅米鈉作為“一線藥物”推薦。此品種目前國內(nèi)未有申報和生產(chǎn)。對于奈多羅米鈉的合成，在國內(nèi)文獻中，1999年中國醫(yī)藥科技出版社出版的《有機藥物合成法》P439 442(下稱文獻1)和中國藥學會主辦的《現(xiàn)代藥物與臨床》雜志2011 年第25卷第2期P142-144(下稱文獻幻分別描述了兩種不同的合成方法。文獻1的方法步驟繁多，中間體多為油狀物，其工藝不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制和不適合工業(yè)化生產(chǎn)。文獻2 列出的方法步驟相對較短，但是其方法中從3-甲氧基乙酰苯胺(化合物B)合成3-乙酰胺基-4，6-二乙?；椒?化合物E)的過程是在同一苯環(huán)上同時進行兩次傅-克?；磻?還有醚鍵斷裂也不完全問題，所以造成奈多羅米鈉的合成過程的關鍵中間體化合物E純度不高，實際收率很低，僅有15%左右。在國外文獻中，EP0030423(下稱文獻幻也揭示了奈多羅米鈉的一種合成方法，其工藝過程與文獻2的方法大體一致，盡管也提到了二乙?；峭ㄟ^兩步反應完成，但沒有分離出第一次乙?；a(chǎn)生的異構體化合物C2，醚鍵斷裂也不完全，也存在文獻2的缺點。EP0052^0(下稱文獻4)針對苯環(huán)的再次乙?；磻M行了專門研究，指出制備二乙?；衔锏姆磻且粋€比較難進行的化學反應，并且明確表明對第一次乙酰化產(chǎn)生的類似化合物I的化合物在特定條件下可以制得二乙?；衔?，而類似化合物II的化合物再進行第二次乙酰化制二乙?；衔锏姆磻茈y實現(xiàn)。
權利要求
1. 一種9-乙基-6,9- 二氫-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2,8-羧酸(奈多羅米)及其鈉鹽(奈多羅米鈉)的制備方法，由下述反應步驟制得以間胺基苯甲醚為原料，經(jīng)胺基?；磻频?-甲氧基乙酰苯胺；再經(jīng)傅-克酰基化反應制得3-甲氧基-4-乙?；?乙酰苯胺及異構體3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺；3-甲氧基-4-乙?；?乙酰苯胺經(jīng)醚的碳氧鍵斷裂反應以及分離除去異構體3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺，制得3-乙酰胺基-4-乙?；椒樱?-乙酰胺基-4-乙?；椒咏?jīng)第二次經(jīng)傅-克酰基化反應制得3-乙酰胺基-4，6- 二乙?；椒?；3-乙酰胺基-4-乙?；椒咏?jīng)取代反應制得3-乙胺基-4，6- 二乙酰基苯酚；3-乙胺基-4，6- 二乙?；椒咏?jīng)成醚反應制得3-烯丙基氧基-4，6- 二乙酰-N-乙基苯胺；3-烯丙基氧基-4，6- 二乙酰-N-乙基苯胺經(jīng)Claisen重排制得化合物4，6- 二乙?；?3-乙氨基-2-烯丙基苯酚；4，6- 二乙?；?3-乙氨基-2-烯丙基苯酚經(jīng)催化加氫還原制得4，6- 二乙?；?3-乙氨基-2-丙基苯酚；4，6- 二乙?；?3-乙氨基-2-丙基苯酚與草酸二乙酯縮合成環(huán)制得9-乙基-6，9- 二氫-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8- 二羧酸乙酯；9-乙基-6，9- 二氫-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8- 二羧酸乙酯經(jīng)酯水解制得9-乙基-6，9-二氫-4，6-二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2_g]喹啉_2，8_ 二羧酸(即奈多羅米)；9-乙基-6,9- 二氫-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2,8- 二羧酸與鈉離子成鹽制得9-乙基-6，9- 二氫-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸鈉(即奈多羅米鈉)。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于3-甲氧基乙酰苯胺、乙酰氯與催化劑三氯化鋁在極性溶劑中0 20°C進行傅-克?；磻? 4h，反應結束將反應液傾入水中，有機溶劑萃取，濃縮至干得3-甲氧基-4-乙酰基-乙酰苯胺和3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺的混合物；反應式如下BC1C2O
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于在極性溶劑中3-甲氧基-4-乙?；?乙酰苯胺和3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺混合物與催化劑碘化鈉、三氯化鋁在20 30°C反應10 15h，反應畢，3-甲氧基-4-乙?；?乙酰苯胺轉變成3-乙酰胺基-4-乙?；椒?，將反應液傾入水中，加入硫代硫酸鈉，用有機溶劑提取出3-乙酰胺基-4-乙?；椒雍?3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺，分離除去3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺，得到3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚的堿性水溶液，無機酸(鹽酸、硫酸)調(diào)至弱酸性，抽濾得3-乙酰胺基-4-乙?；椒樱环磻饺缦?br> 4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于在極性溶劑中，3-乙酰胺基-4-乙?；椒?、?；瘎┮阴Ｂ扰c催化劑三氯化鋁在36 41°C進行傅克?；磻?0 120h，然后傾入冰水中，有機溶劑萃取，濃縮得3-乙酰胺基-4，6-二乙?；椒?；反應式如下
5.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于分離除去3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺的方法，用堿性水溶液反萃溶解有3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚和3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺兩種混合物的有機溶劑，3-乙酰胺基-4-乙?；椒映煞逾c鹽而溶于水層，而3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺仍保留在有機層中，從而分離掉3-甲氧基-6-乙?；?乙酰苯胺，得到只含有3-乙酰胺基-4-乙?；椒拥膲A性水溶液。
6.根據(jù)權利要求2-5所述的方法，其特征在于其所述的極性溶劑或有機溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求3、5所述的方法，其特征在于其所述的堿性水溶液是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉中的一種或多種的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了9-乙基-6，9-二氫-4，6-二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸鈉(奈多羅米鈉)的一種制備方法，它以間胺基苯甲醚(化合物A)為原料，縮合反應生成化合物B，第一次傅-克?；磻玫交衔顲1和C2，脫甲基并分離去異構體C2得化合物D，再進行第二次傅-克?；玫蕉阴；衔顴，再經(jīng)取代、成醚、重排、還原、成環(huán)、水解、成鹽反應得到奈多羅米鈉(化合物L)，本發(fā)明的方法提高了奈多羅米鈉合成收率。
文檔編號C07C231/12GK102516252SQ201110438908
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權日2011年12月23日
發(fā)明者吳勇, 李蕾蕾, 梁勇, 海俐, 陳秀權, 陳逢春 申請人:四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司, 滇虹藥業(yè)集團股份有限公司