專利名稱：一種6-三氟甲基煙醛的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)2-三氟甲基-5-溴吡啶反應(yīng)制備6-三氟甲基煙醛的合成工藝， 屬醫(yī)藥中間體有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
6-三氟甲基煙醛，作為一種重要的醫(yī)藥中間體，在制藥領(lǐng)域應(yīng)用日益廣泛。6-三氟甲基煙醛憑借其與生物細(xì)胞的獨(dú)特作用和反應(yīng)活性，在對(duì)多種疾病的藥物研究中，活性藥物的篩選方面表現(xiàn)出良好的效果。例如，其對(duì)白血病細(xì)胞和人喉鱗癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用；包含6-三氟甲基煙醛片段的磷酸二酯酶抑制劑在神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)紊亂的治療方面效果顯著(J. Med. Chem. 2009, 52, 7946-7949)；以6-三氟甲基煙醛為原料合成的一些化合物，在驅(qū)蟲(chóng)、肝炎治療、疼痛治療等方面也有很好的療效(W02011004017， W02011033115, W02010111060 等)。6-三氟甲基煙醛的合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道不多，而且報(bào)道的方法存在種種缺陷，基本沒(méi)有工業(yè)化生產(chǎn)的價(jià)值。文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝大體可以歸納為兩類
1)從6-三氟甲基煙酸出發(fā)，采用先還原，后氧化的方法，獲得6-三氟甲基煙醛。
權(quán)利要求
1.一種6-三氟甲基煙醛的合成工藝，包括粗產(chǎn)物萃取提取和重結(jié)晶純化，其特征在于在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)容器中以化學(xué)當(dāng)量比計(jì)，加入2-三氟甲基-5-溴吡啶leq，用有機(jī)溶劑溶解，控制反應(yīng)溫度為-20 10°C，加入穩(wěn)定劑1. 0 5. Oeq,攪拌狀態(tài)下滴加1. 0 2. Oeq 丁基鋰正己烷溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)后再加入二甲基甲酰胺1. 5 3. Oeq,自然升溫， 攪拌過(guò)夜；TLC薄層層析跟蹤，當(dāng)反應(yīng)液中2-三氟甲基-5-溴吡啶完全消失后加入水，用二氯甲烷萃取，減壓濃縮除去溶解原料用有機(jī)溶劑和萃取劑二氯甲烷，再用二氯甲烷溶解，水洗、干燥，濃縮，減壓蒸餾，得到6-三氟甲基煙醛粗產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-三氟甲基煙醛的合成工藝，其特征在于所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃，乙醚，正己烷，甲基叔丁基醚中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-三氟甲基煙醛的合成工藝，其特征在于所述穩(wěn)定劑為乙二胺，哌啶，2，2，6，6-四甲基哌啶，N，N’ -四甲基乙二胺，氯化鎘，氯化鎂，氯化鋅中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-三氟甲基煙醛的合成工藝，其特征在于所述在反應(yīng)容器中各反應(yīng)物以化學(xué)當(dāng)量比計(jì)，優(yōu)選2-三氟甲基-5-溴吡啶leq，丁基鋰1. 0 1. 5eq, 二甲基甲酰胺1. 5 eq,穩(wěn)定劑1. 0 3. 5eq0
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-三氟甲基煙醛的合成工藝，其特征在于所述反應(yīng)溫度優(yōu)選-20 0°C。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥中間體有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種6-三氟甲基煙醛的合成工藝，其特征在于在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)容器中以化學(xué)當(dāng)量比計(jì)，加入2-三氟甲基-5-溴吡啶1eq，有機(jī)溶劑溶解，控制溫度為-20～10℃，加入穩(wěn)定劑1.0～5.0eq，充分?jǐn)嚢柘碌渭?.0～2.0eq丁基鋰正己烷溶液，再加入二甲基甲酰胺1.5～3.0eq,自然升溫，攪拌過(guò)夜，粗產(chǎn)物重結(jié)晶純化。本發(fā)明的積極效果是采用引入穩(wěn)定劑的方法部分降低丁基鋰的活性，增加反應(yīng)中間態(tài)的穩(wěn)定性，抑制了較高反應(yīng)溫度下副反應(yīng)的發(fā)生，保證了與二甲基甲酰胺的反應(yīng)，提高了收率，同時(shí)避免了現(xiàn)有技術(shù)中超低溫條件所帶來(lái)的高能耗和不可工業(yè)化問(wèn)題，可在通用設(shè)備上連續(xù)生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，純度達(dá)98%以上。
文檔編號(hào)C07D213/48GK102249990SQ20111015200
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月8日
發(fā)明者馮璐, 楊永泰 申請(qǐng)人:上海玉函化工有限公司