N-(取代的)-5-氟-4-亞氨基-3-甲基-2-氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-甲酰胺衍生物的制作方法
【專利說明】N-(取代的）-5-氟-4-亞氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二 氫嘧啶-1 (2h)_甲酰胺衍生物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年12月28日提交的美國臨時專利申請61/746, 837的優(yōu)先權(quán)， 其明確通過參考并入本申請。
【背景技術(shù)】
[0003] 殺真菌劑是用于防治（protect and/or cure)植物免受農(nóng)業(yè)相關(guān)真菌造成的破壞 的天然來源或合成來源的化合物。一般來講，沒有單一的殺真菌劑可用在所有情況中。因 此，正在研宄生產(chǎn)具有更好性能、更易使用和成本更低的殺真菌劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本申請涉及N-(取代的）-5-氟-4-亞氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二氫嘧 啶-1(2H)_甲酰胺化合物以及它們作為殺真菌劑的用途。本申請的化合物可以提供對抗真 菌和類似真菌的微生物的保護(hù)，所述真菌和類似真菌的微生物包括子囊菌（ascomycetes)， 擔(dān)子菌（basidiomycetes)，半知菌（deuteromycetes)，和卵菌（oomycetes)。
[0005] 本申請的一種實施方式可以包括式I化合物：
[0006]
[0007] 其中 R1 是-C ( = 0) N (R 4) R5或-C ( = S) N (R4) R5;
[0008] R2是C「C6烷基，C 2_C6鏈烯基，C 3_C6炔基，C「C6鹵代烷基，C「C6烷氧基烷基，C「C 6氨基烷基，(：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C 2-c6烷氧基羰基，C 2-(：6烷基氨基羰基，-S (0) 2R5,苯基 或芐基，其中苯基或芐基各自可以任選取代有1-3個R6、或含有1-3個雜原子的5元或6元 飽和或不飽和環(huán)，其中每個環(huán)可以任選取代有1-3個R6;
[0009] R3獨立地為H，c rC6烷基，c 2-c6鏈烯基，c 3-c6炔基，c rC6鹵代烷基，c rC6烷氧基 烷基，（：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C 2-C6烷基氨基羰基，苯基或芐基，其中 苯基或芐基各自可以任選取代有1-3個R6、或含有1-3個雜原子的5元或6元飽和或不飽 和環(huán)，其中每個環(huán)可以任選取代有1-3個R6;
[0010] R4獨立地為H，C ^C6烷基，C ^C6鹵代烷基，C ^C6烷氧基烷基，C 2-(：6烷基羰基，苯基 或芐基，其中苯基或芐基各自可以任選取代有1-3個R6、或含有1-3個雜原子的5元或6元 飽和或不飽和環(huán)，其中每個環(huán)可以任選取代有1-3個R6;
[0011] R5是H，C ^C6烷基，C ^C6鹵代烷基，C ^C6烷氧基烷基，C 2-(：6烷基羰基，或芐基，其 中芐基可以任選取代有1-3個R6;
[0012] R6獨立地為鹵素，c rC6烷基，c rC6鹵代烷基，C ^(^烷氧基，c rC6鹵代烷氧基，c ^c6烷基硫基，C1-C6鹵代烷基硫基，氨基，C i-Q烷基氨基，c 2-c6烷氧基羰基，或c 2-c6烷基羰基， 氰基，羥基或硝基。
[0013] 在一種實施方式中，R4是噻吩基或苯基，且R5是H，其中苯基可以任選取代有1-3 個R6。在更特別的實施方式中，R6各自獨立地選自C1烷基，鹵素，C 1烷氧基，C1鹵代烷基， 和氰基。
[0014] 本發(fā)明另一種實施方式可包括用于防治或預(yù)防真菌侵襲的殺真菌組合物，所述組 合物包含如下所述的化合物和植物學(xué)可接受的載體物質(zhì)。
[0015] 本發(fā)明另一種實施方式可包括用于防治或預(yù)防真菌侵襲植物的方法，所述方法包 括以下步驟，將殺真菌有效量的如下所述的一種或多種化合物施用至真菌、植物、與所述植 物鄰近的區(qū)域和適于產(chǎn)生植物的種子中的至少一個中。
[0016] 再另一種實施方式是用于防治真菌疾病的組合物，包含用于防治至少一種真菌疾 病的組合物，所述組合物包括真菌有效量的式I化合物和植物學(xué)可接受的載體物質(zhì)。在一些 實施方式中，真菌疾病選自由以下組成的微生物：蘋果黑星病菌（Venturia inaequalis)， 小麥葉斑病病原菌（Septoria tritici)，甜菜尾孢菌（Cercospora beticola)，落花生尾孢 菌（Cercospora arachidicola)，球座尾抱菌（Cercosporidium personatuml)，和斐濟球腔 菌（Mycosphaerella fijiensis)。
[0017] 再其它的實施方式包括防治和預(yù)防真菌對植物的侵襲的方法，所述方法包括以下 步驟：將真菌有效量的至少一種式I化合物施用于至少一個表面，所述表面選自：植物的一 部分，鄰近植物的區(qū)域，與植物接觸的土壤，鄰近植物的土壤，鄰近植物的任何表面，與植物 接觸的任何表面，種子，和用于農(nóng)業(yè)的設(shè)備。在一些實施方式中，真菌有效量的式I化合物 的施用量為約〇. oig/m2至約0. 45g/m2式I化合物。
[0018] 術(shù)語"烷基"是指支化、非支化、或環(huán)狀的碳鏈，包括甲基，乙基，丙基，丁基，異丙 基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
[0019] 術(shù)語"鏈烯基"是指包含一個或多個雙鍵的支化、非支化、或環(huán)狀的碳鏈，包括乙烯 基，丙條基，丁條基，異丙條基，異丁條基，環(huán)己條基等。
[0020] 術(shù)語"炔基"是指包含一個或多個三鍵的支化或非支化的碳鏈，包括丙炔基，丁炔 基等。
[0021] 除非另有說明，否則在整個說明書中所使用的術(shù)語'R'是指由CV8烷基、C 3_8鏈烯 基或c3_8炔基組成的組。
[0022] 術(shù)語"烷氧基"是指-OR取代基。
[0023] 術(shù)語"烷氧基羰基"是指-C (0) -OR取代基。
[0024] 術(shù)語"烷基羰基"是指-C (0) -R取代基。
[0025] 術(shù)語"芳基羰基"是指-C (0) -R取代基，其中R或為苯基，其中該苯基可以任選取 代有1-3個R5,或為含有1-3個雜原子的5元或6元飽和或不飽和環(huán)，其中每個環(huán)可以任選 取代有1-3個R5。
[0026] 術(shù)語"烷基磺?；?是指-SO2-R取代基。
[0027] 術(shù)語"烷基硫基"是指-S-R取代基。
[0028] 術(shù)語"鹵代硫基"是指取代有三個或五個F取代基的硫。
[0029] 術(shù)語"鹵代烷基硫基"是指烷基硫基，其取代有Cl、F、I、或Br或其任何組合。
[0030] 術(shù)語"烷基氨基羰基"是指-C (0) -N (H) -R取代基。
[0031] 術(shù)語"三烷基甲硅烷基"是指_SiR3。
[0032] 術(shù)語"氰基"是指-C E N取代基。
[0033] 術(shù)語"羥基"是指-OH取代基。
[0034] 術(shù)語"氨基"是指_見12取代基。
[0035] 術(shù)語"烷基氨基"是指-N (H) -R取代基。
[0036] 術(shù)語"二烷基氨基"是指_~馬取代基。
[0037] 術(shù)語"烷氧基烷基"是指烷基上的烷氧基取代基。
[0038] 術(shù)語"鹵素"或"鹵代"是指一個或多個鹵素原子，限定為F、Cl、Br、和I。
[0039] 術(shù)語"硝基"是指-N02取代基。
[0040] 除非明確指出或清楚暗示，否則術(shù)語〃約〃是指某值±10%的范圍，例如，約1是 指范圍0. 9至1. 1。
[0041] 在本發(fā)明全文中，當(dāng)提到式I化合物時還包括式I的光學(xué)異構(gòu)體和鹽及其水合物。 具體而言，當(dāng)式I含有支化烷基時，應(yīng)當(dāng)理解為所述化合物包括其光學(xué)異構(gòu)體和外消旋物。 鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸酸等。另外，式I化合物可以包括互變異構(gòu)形式。
[0042] 本申請中公開的某些化合物可以作為一種或多種異構(gòu)體存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員可 理解，一種異構(gòu)體可能比其它異構(gòu)體活性高。為了清楚起見，本申請公開的結(jié)構(gòu)僅畫出一種 幾何形式，但是這代表該分子的所有幾何形式和互變異構(gòu)形式。
[0043] 本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解的是，除非另有說明，允許額外的取代，只要滿足化學(xué) 鍵合和應(yīng)變能規(guī)則并且產(chǎn)物仍表現(xiàn)殺真菌活性。
[0044] 本發(fā)明另一實施方式為式I化合物的用途，用于保護(hù)植物免受致植物病微生物侵 襲或用于處理被致植物病微生物侵害的植物，所述用途包括將式I化合物或含有所述化合 物的組合物施用至土壤、植物、植物的一部分、葉子和/或種子。
[0045] 此外，本發(fā)明的另一種實施方式為用于保護(hù)植物免受致植物病微生物侵襲和/或 處理被致植物病微生物侵害的植物的組合物，所述組合物包含式I化合物和植物學(xué)可接受 的載體物質(zhì)。
[0046] -經(jīng)考慮以下示例性實施方案的詳細(xì)說明，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點對本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說就是顯而易見的，所述實施方案舉例說明實施目前所理解的本發(fā)明的最佳方 式。
【具體實施方式】
[0047] 可通過各種已知技術(shù)中的任一種將本發(fā)明化合物作為化合物或作為含有所述 化合物的制劑來施用。例如，可將所述化合物施用至植物的根、種子或葉子以防治各種 真菌，而不破壞植物的商業(yè)價值。所述物質(zhì)可按通常使用的任意制劑類型的形式施用， 例如作為溶液劑、粉塵劑、可潤濕粉末、可流動濃縮物、懸浮濃縮物或乳油（emulsifiabIe concentrate)〇
[0048] 優(yōu)選地，本發(fā)明化合物以制劑形式施用，所述制劑包含一種或多種式I化合物和 植物學(xué)可接受的載體?？蓪饪s制劑分散在水中或其它液體中用于施用，或制劑可以是粉 塵或顆粒，其不經(jīng)進(jìn)一步處理隨即可施用?？筛鶕?jù)農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域常見的方法制備所述制劑。
[0049] 本發(fā)明預(yù)期使用所有媒介物，可通過所述媒介物配制所述一種或多種化合物用于 遞送并用作殺真菌劑。通常，作為含水懸浮液或乳液的形式施用制劑。所述懸浮液或乳液 可由水可溶、水可懸浮或可乳化制劑制備，當(dāng)所述水可溶、水可懸浮或可乳化制劑為固體時 通常稱作可潤濕粉末；或者當(dāng)所述水可溶、水可懸浮或可乳化制劑為液體時通常稱作乳油、 含水懸浮液或懸浮濃縮物。容易理解的是，可使用能將這些化合物加入其中的任意物質(zhì)，條 件是得到所需的用途而不明顯妨礙這些化合物作為抗真菌劑的活性。
[0050] 可被壓制成水可分散顆粒的可潤濕粉末包含一種或多種式I化合物、惰性載體和 表面活性劑的勾質(zhì)混合物（intimate mixture)。以可潤濕粉末的總重量計，所述可潤濕 粉末中的化合物的濃度可從約l〇wt%至約90wt%，更優(yōu)選從約25wt%至約75wt%。在 可潤濕粉末制劑的制備中，所述化合物可與任意微細(xì)粉碎的固體混合，所述微細(xì)粉碎的固 體為例如葉賭石（prophyllite)、滑石、白堊、石膏、漂白土（Fuller's earth)、膨潤土、凹 凸棒石、淀粉、酪蛋白（casein)、麩質(zhì)（gluten)、蒙脫土（montmorillonite clay)、娃藻土 (diatomaceous earth)、精制娃酸鹽（purified silicate)等。在所述操作中，通常將微細(xì) 粉碎的載體和表面活性劑與所述化合物共混并研磨。
[0051] 以所述乳油的總重量計，式I化合物的乳油可以包含于合適液體中的常規(guī)濃度的 所述化合物，例如從約IOwt %至約50wt %?？蓪⑺龌衔锶芙庠诙栊暂d體中，所述惰性 載體是水混溶性溶劑或水不混溶性有機溶劑和乳化劑的混合物。所述乳油可用水和油稀釋 以形成水包油乳液形式的噴霧混合物。有用的有機溶劑包括石油的芳族部分特別是高沸點 環(huán)烷部分和烯部分例如重芳香族石腦油。也可使用其它有機溶劑例如萜烯溶劑包括松香衍 生物、脂肪族酮例如環(huán)己酮和復(fù)雜的醇（complex alchol)例如2-乙氧基乙醇。
[0052] 可被本發(fā)明有利地采用的乳化劑可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并包括各種非 離子乳化劑、陰離子乳化劑、陽離子乳化劑和兩性乳化劑，或兩種或多種乳化劑的共混物。 用在制備所述乳油中的非離子乳化劑的實例包括聚亞烷基二醇醚，和烷基和芳基酚、脂肪 族醇、脂肪族胺或脂肪酸與環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物，例如乙氧基化烷基酚和用多元 醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。陽離子乳化劑包括季銨化合物和脂肪胺鹽。陰離子乳化劑包 括烷基芳基磺酸的油溶鹽（例如，鈣鹽）、油溶鹽或硫酸化聚二醇醚和磷酸化聚二醇醚的合 適鹽。
[0053] 本發(fā)明化合物的乳油的制備中可采用的代表性有機液體為芳族液體例如二甲苯 和丙基苯餾分；或混合的萘餾分、礦物油、取代的芳族有機液體例如鄰苯二甲酸二辛酯；煤 油（kerosene);各種脂肪酸的二烷基酰胺，特別是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物例 如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油餾分或烴例如礦物油，芳族 溶劑，石蠟油等；植物油，例如大豆油，油菜籽油，橄欖油，蓖麻油，向日葵種子油，椰子油，玉 米油，棉籽油，亞麻子油，棕櫚油，花生油，紅花油，芝麻油，桐油等；以上植物油的酯；和類 似物。在乳油的制備中也可采用兩種或多種有機液體的混合物。有機液體包括二甲苯和 丙基苯餾分，在一些情況下二甲苯是最優(yōu)選的。在液體制劑中通常采用表面活性分散劑， 并且以所述分散劑和一種或多種化合物的組合重量計，所述表面活性分散劑的量為〇. 1至 20wt%。所述制劑也可含有其它相容的添加劑，例如植物生長調(diào)節(jié)劑和其它農(nóng)業(yè)中使用的 生物活性化合物。
[0054] 含水懸浮液包括一種或多種水不可溶式I化合物分散在含水媒介物中的懸浮液， 以含水懸浮液的總重量計，濃度為約5wt% -約50wt%。如下制備懸浮液：精細(xì)研磨一種或 多種所述化合物，將經(jīng)研磨的化合物劇烈混合到媒介物中，所述媒介物由水和選自上述相 同類型的表面活性劑構(gòu)成。也可加入其它成分，例如無機鹽以及合成膠或天然膠，以增加含 水媒介物的密度和粘度。通常最有效的是通過以下方式同時研磨和混合：制備含水混合物 并在設(shè)備例如砂磨機、球磨機或活塞式勻漿機中勻化。
[0055] 含水乳液包括在水性媒介物中乳化的一種或多種水不溶性殺真菌活性成分的乳 液，以含水乳液的總重量計，濃度通常在約5wt%至約50wt%范圍內(nèi)。如果所述殺真菌活性 成分為固體，則在制備所述含水乳液之前必須將所述殺真菌活性成分溶解在適當(dāng)?shù)乃换?溶性溶劑中。通過以下方式制備乳液，將所述液體殺真菌活性成分或其水不混溶性溶液在 水性介質(zhì)中乳化，所述水性介質(zhì)通常含有有助于上述乳液形成和穩(wěn)定的表面活性劑。這通 常是借助由高剪切混合器或勻漿機提供的劇烈攪拌完成的。
[0056] 式I化合物也可作為顆粒制劑的形式施用，所述顆粒制劑可特別用于施用至土 壤。以顆粒制劑的總重量計，所述顆粒制劑通常含有分散在惰性載體中的約〇. 5wt% -約 IOwt %所述化合物，所述惰性載體完全或大部分由粗糙粉碎的惰性物質(zhì)組成，所述惰性物 質(zhì)為例如凹凸棒石、膨潤土、硅藻土、粘土或相似的廉價物質(zhì)。所述制劑通常如下制備：將所 述化合物溶解在合適的溶劑中，將其施用至顆粒載體，所述顆粒載體已經(jīng)被預(yù)先制成合適 的粒度（范圍為約0. 5至3_)。合適的溶劑為所述化合物可基本或完全溶于其中的溶劑。 所述制劑也可如下制備：將所述載體和化合物和溶劑制成糊狀或膏狀，然后壓碎并干燥得 到所需顆粒粒度。
[0057] 含有式I化合物的粉劑（dust)可以如下制備：勻質(zhì)混合粉末狀的一種或多種所述 化合物和合適的粉塵狀農(nóng)用載體（例如高嶺粘土、研碎的火山石等）。以粉劑的總重量計， 所述粉劑可合適地含有約1% -約10%所述化合物。
[0058] 所述制劑可額外含有輔助表面活性劑以增強所述化合物沉積、潤濕和滲透到目標(biāo) 作物和微生物上。這些輔助表面活性劑可任選作為制劑的組分或作為罐混合物使用。以 水的噴霧體積計，所述輔助表面活性劑的量通常從〇. 01至I. 〇體積％，優(yōu)選〇. 05至0. 5 體積％。合適的輔助表面活性劑包括但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成醇或乙氧基 化天然醇、磺基琥珀酸酯或磺基琥珀酸鹽、乙氧基化有機硅氧烷、乙氧基化脂肪胺，表面活 性劑與礦物油或植物油的共混物，作物油濃縮物（礦物油（85% )+乳化劑（15% ));壬基 酚乙氧基化物；芐基椰油烷基二甲基季銨鹽；石油烴、烷基酯、有機酸、和陰離子表面活性 劑的共混物；C9-C11烷基聚糖苷；磷酸化的醇乙氧基化物；天然伯醇（C12-C 16)乙氧基化物； 二-仲-丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基酚乙氧基化物+脲硝 酸銨；乳化的甲基化的種子油；十三烷基醇（合成）乙氧基化物（8E0);牛油胺乙氧基化 物（15E0)和PEG(400)二油酸酯-99。所述制劑也可包括水包油乳液例如在美國專利申請 11/495, 228中披露的那些，將11/495, 228披露的內(nèi)容并入本文作為參考。
[0059] 所述制劑可任選包括含有其它殺生物化合物的組合。所述額外的殺生物化合物可 以是殺真菌劑、殺昆蟲劑、除草劑、殺線蟲劑、殺螨劑、殺節(jié)肢動物劑（