專利名稱：雜環(huán)化合物、包含它們的藥物組合物及其作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的抑制劑的用途的制作方法
雜環(huán)化合物、包含它們的藥物組合物及其作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的抑制劑的用途
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物(如，稠合四氫吡啶)，包含這些雜環(huán)化合物的藥物組合物和此雜環(huán)化合物用于治療目的的用途。谷氨酸能途徑的功能紊亂一直牽涉人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ的多種病癥，包括但不限于精神分裂癥、認(rèn)知缺陷、癡呆、帕金森病、阿爾茨海默病和雙向性障礙。在動(dòng)物模型中的大量研究支持精神分裂癥的NMDA機(jī)能減退假設(shè)。通過(guò)改變協(xié)同激動(dòng)劑甘氨酸的可用性，可調(diào)節(jié)NMDA受體功能。此方法具有保持 NMDA受體的活性依賴性活化的重要優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楦拾彼嵬挥|濃度增加在谷氨酸鹽不存在下不產(chǎn)生NMDA受體活化。由于突觸谷氨酸鹽水平由高親合性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制緊密保持，甘氨酸部位增大的活化只增加活化突觸的NMDA組分。已確定和顯示兩種特異性甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl和GlyT2屬于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Na/Cl-依賴族，其包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、單胺和孤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。GlyTl 和GlyT2已從不同物種分離，并顯示在氨基酸水平只有50%同一性。它們也在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有不同的表達(dá)模式，GlyT2在脊髓、腦干和小腦中表達(dá)，GlyTl存在于這些區(qū)域以及前腦區(qū)域，如皮層、海馬、隔膜和丘腦。在細(xì)胞水平，已報(bào)道GlyT2在大鼠脊髓由甘氨酸能神經(jīng)末梢表達(dá)，而GlyTl似乎優(yōu)先由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。這些表達(dá)研究導(dǎo)致以下聯(lián)想GlyT2是在甘氨酸能突觸的甘氨酸攝取的主導(dǎo)原因，而GlyTl涉及監(jiān)測(cè)表達(dá)突觸的NMDA 受體附近的甘氨酸濃度。最近對(duì)大鼠的功能研究已顯示，用有效抑制劑(N-[3-(4'-氟代苯基)-3- '-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻斷GlyTl加強(qiáng)大鼠的NMDA受體活性和NMDA受體依賴性長(zhǎng)期增強(qiáng)。分子克隆還顯示存在三種GlyTl變體，稱為GlyT-la、GlyT_lb和GlyT_lc，它們各自顯示在腦和外圍組織中的獨(dú)特分布。這些變體通過(guò)有差別的拼接和外顯子使用而出現(xiàn)， 并且在它們的N-末端區(qū)域不同。GlyTl在前腦區(qū)域的生理作用和顯示GlyTl抑制劑肌氨酸改善精神分裂癥患者癥狀的有益作用的臨床報(bào)道表明，選擇性GlyTl抑制劑代表一類新的抗精神病藥物。甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑在本領(lǐng)域已知，例如
權(quán)利要求
1.式(I)的雜環(huán)化合物或其生理學(xué)上可耐受的鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為選自以下5-元或6-元雜環(huán)的環(huán)
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-Y-A2-X1-在主鏈中包含至少2、3或4個(gè)原子。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基"C1-C4-燒基、1 代C1-C6-燒基、C「C6_燒氧基-C1-C4-燒基、氛基"C1-C4-燒基、C「C6_燒基氨基-C1-C4-燒基、二 -C1-C6-燒基氨基-C1-C4-燒基、C1-C6-燒基氧基羰基氨基-C1-C4-燒基、 C1-C6-燒基氨基羰基氨基-C1-C4-燒基、C6-C12-芳基-C1-C4-燒基、C3-C12-環(huán)燒基、C2-C6-烯基、任選取代的C6-C12-芳基、羥基W1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二 -C1-C6-烷基氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中W為-NR8-，并且Y為鍵；W為鍵，并且Y 為-NR9-；或者W為鍵，Q為鍵，并且Y為-NR9。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中A1為鍵。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中A1為C1-C4-亞烷基，并且W為-NR8。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中A2為任選取代的C1-C4-亞烷基。
9.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中A2為C1-C4-亞烷基。
10.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中A2為選自亞苯-1，4-基和亞苯-1，3-基的C6-C12-亞芳基或選自亞吡啶-2，5-基和亞吡啶-2，4-基的C6-C12-亞雜芳基。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中X1為-0-或-NR11，或者X1為任選取代的 C1-C4-亞烷基，并且A2為鍵。
12.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中X1為鍵。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中-Y-A2-X1-為-NR9-C1-C4-亞烷基-。
14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-為 R1-S(O)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S (O)2-A2-X1-, R1-C (0)-NH-A2-X1-、R1-NH-C(O) -A2-X1-或 R1-NH-A2-X10
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物具有下式之一
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫、鹵素或C1-C6-烷氧基。
17.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫或C1-C6-烷基。
18.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物具有下式
19.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、CfC4-烷基羰基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基、C1-C4-烷氧基羰基、-C (= NH) NH2, -C( = NH)NHCN、C1-C6-烷基磺?；?、氨基或 C3-C12-雜環(huán)基。
20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物，其中X2為>CR12aR12b。
21.權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物，其中X3為鍵。
22.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物，其中Rm為氫，并且Ria為氫。
23.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物，其中RM為C1-C6-烷基，并且Ria為氫或 C1-C6-焼基。
24.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物，其中R12a，R12b一起為任選取代的C1-C4-亞烷基。
25.權(quán)利要求M的化合物，其中任選取代的C1-C4-亞烷基為任選取代的1，3_亞丙基。
26.權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為任選取代的芳基。
27.權(quán)利要求沈的化合物，所述化合物具有下式其中A、R、R2、R3、R4、X2、X3、η如權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)限定；并且 R15a、R15b、R15c> R15d、R15e> R15f獨(dú)立為氫、鹵素、任選取代的C1-C6-烷基、鹵代C1-C6-烷基、 CN、羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基或C3-C12-雜環(huán)基。
28.權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)的化合物，其中R9為氫。
29.權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)的化合物，其中η為1。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中A為選自以下5-元或6-元雜環(huán)的環(huán)
31.權(quán)利要求1的化合物，其中 A為選自以下5-元或6-元雜環(huán)的環(huán)
32.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療。
33.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含載體和權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物。
34.一種抑制哺乳動(dòng)物的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl的方法，所述哺乳動(dòng)物需要該方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物。
35.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl。
36.一種治療哺乳動(dòng)物患者的神經(jīng)或精神疾病或疼痛的方法，所述哺乳動(dòng)物需要該方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物。
37.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療神經(jīng)或精神疾病或疼痛。
38.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療神經(jīng)或精神疾病或疼痛的方法。
39.權(quán)利要求34至38中任一項(xiàng)的方法、用途或化合物，其中疾病與甘氨酸能或谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能紊亂相關(guān)。
40.權(quán)利要求34至38中任一項(xiàng)的方法、用途或化合物，其中神經(jīng)疾病為認(rèn)知障礙，例如癡呆、認(rèn)知損傷、注意力缺陷癥。
41.權(quán)利要求40的方法、用途或化合物，其中注意力缺陷癥為伴有多動(dòng)的注意力缺陷癥。
42.權(quán)利要求34至38中任一項(xiàng)的方法、用途或化合物，其中精神疾病為焦慮癥、心境障礙(如抑郁)、雙向性障礙、精神分裂癥或精神病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的雜環(huán)化合物或其生理學(xué)上可耐受的鹽本發(fā)明還涉及包含此雜環(huán)化合物的藥物組合物和此雜環(huán)化合物用于制造用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1的藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102395588SQ201080017844
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月16日
發(fā)明者A·霍伊特林, B·貝爾, M·奧赫澤, M·梅茲勒, U·朗格, W·安貝格, W·霍恩貝爾格 申請(qǐng)人:雅培股份有限兩合公司