專利名稱：鹽酸頭孢吡肟的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸頭孢吡肟的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢吡肟，商品名為馬斯平，由布邁-施貴公司開(kāi)發(fā)研制，于1993年在瑞士上 市；1998年，上海施貴寶公司將其引進(jìn)并在我國(guó)銷售。鹽酸頭孢吡肟的化學(xué)名為1_[[(6R， 7R) -7- [2- (2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4. 2. 0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯鐺鹽，72- (Z) - (0-甲基肟)二鹽酸鹽一水合 物；結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
一種鹽酸頭孢吡肟的制備方法，包括以下步驟(1)將草酰氯滴加入有機(jī)溶劑中，分次加入2 甲氧亞氨基 2 (2 氨基噻唑 4 基)乙酸鹽酸鹽，經(jīng)置換反應(yīng)得到中間體I2 甲氧亞氨基 2 (2 氨基噻唑 4 基)乙酰氯鹽酸鹽；(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將硅烷化7 氨基頭孢烷酸與硅烷化N 甲基吡咯烷混合，攪拌，加入三甲基碘硅烷，升溫至30℃～40℃，反應(yīng)38～42小時(shí)，得到稠狀漿液，降溫到3℃～10℃，加入異丙醇，繼續(xù)將溫度降低1℃～2℃攪拌12分鐘～18分鐘，加入碘化氫水溶液，攪拌，析晶，降溫到0～5℃保溫1～3小時(shí)，過(guò)濾所得固體經(jīng)真空干燥，得到中間體II氫碘酸化(6R，7R) 7 氨基 3 [(1 甲基 1 四氫吡咯烷)甲基] 3 頭孢烯 4 甲酸內(nèi)銨鹽；(3)將中間體II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反應(yīng)，得反應(yīng)液，再加入中間體I和三乙胺反應(yīng)制得鹽酸頭孢吡肟。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，步驟⑴中，所述的有 機(jī)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一種或兩種。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，步驟⑴中，將草酰氯 滴加入有機(jī)溶劑中的過(guò)程控制溫度為5°C 6°C。
4.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的置 換反應(yīng)條件為攪拌10分鐘 20分鐘，降溫至-20°C _30°C反應(yīng)2小時(shí) 4小時(shí)。
5.如權(quán)利要求4所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，所述的置換反應(yīng)條件 為攪拌10分鐘，降溫至_25°C反應(yīng)2. 5小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的置 換反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物用二氯甲烷洗滌，在-30°C -20°C真空干燥，得到中間體I :2_甲氧亞氨 基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，所述的碘 化氫水溶液的質(zhì)量百分濃度為50% 60%。
8.如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，步驟⑶中具體包括 將中間體II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反應(yīng)，得反應(yīng)液，將 此反應(yīng)液升溫至25 V 30°C，保溫反應(yīng)70分鐘 100分鐘，再降溫至-40°C -20°C，依次 加入中間體I和三乙胺反應(yīng)，得到漿液，將所得的漿液在-20°C 25°C攪拌40分鐘 50分 鐘，加水溶解固體，再過(guò)濾除去不溶物，將濾液分層，用水洗有機(jī)層后洗液并入水層，經(jīng)活性 炭脫色、過(guò)濾，所得濾液中加入鹽酸及丙酮，于18°C 28°C下攪拌45分鐘 75分鐘，之后 降溫到0°C，過(guò)濾，用丙酮洗滌后于35°C 45°C干燥得到鹽酸頭孢吡肟。
9.如權(quán)利要求1或8所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述 的攪拌速度為200轉(zhuǎn)/分鐘 2000轉(zhuǎn)/分鐘。
10.如權(quán)利要求9所述的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于，所述的攪拌速度為 230轉(zhuǎn)/分鐘 260轉(zhuǎn)/分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸頭孢吡肟制備方法，包括將草酰氯與2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸鹽酸鹽反應(yīng)得到中間體I2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯鹽酸鹽；將硅烷化7-氨基頭孢烷酸與硅烷化N-甲基吡咯烷混合，在三甲基碘硅烷、異丙醇、碘化氫水溶液存在下反應(yīng)，得到中間體II氫碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氫吡咯烷)甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸內(nèi)銨鹽；將中間體II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反應(yīng)，再加入中間體I和三乙胺反應(yīng)制得鹽酸頭孢吡肟。該方法制得的鹽酸頭孢吡肟晶型均一，流動(dòng)性好，且工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/46GK101935325SQ20101028640
公開(kāi)日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2010年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月19日
發(fā)明者劉全國(guó), 陳克領(lǐng) 申請(qǐng)人:海南新中正制藥有限公司