專利名稱：一種化合物鹽酸賽洛唑啉的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種化合物鹽酸賽洛唑啉的合成方法。
背景技術：
鹽酸賽洛唑啉(XylometazolineHydrochloride，1)，化學名為2-(4_ 叔丁基-2， 6_二甲基芐基)-2_咪唑啉鹽酸鹽，其化學結構如下。鹽酸賽洛唑啉具有直接激動α 1受體 而引起血管收縮的作用，從而減輕炎癥所致的充血和水腫，臨床上用以減輕急慢性鼻炎、鼻 竇炎、過敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞癥狀。 現(xiàn)有技術中，US6124338公開了一種制備賽洛唑啉的方法，由2，6_二甲基-4-叔丁 基-1-苯胺(2)經(jīng)重氮化后與多聚甲醛反應得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯甲醛(3)，然 后用硼氫化鈉還原得2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-苯甲醇(4)，在氯化亞砜存在下羥基變?yōu)?氯，得2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)，與氰化鈉在乙醇中反應后得化合物(7)， 最后與乙二胺環(huán)合得到目標化合物(1)，其反應式如下 該合成方法中的重氮化反應，一般收率不高；而使用氯化亞砜對環(huán)境有很大的污染；腈化反應的后處理需進行高真空分餾蒸餾，難以放大生產(chǎn)。該專利方法所得的產(chǎn)品雜質 多，特別是由化合物(7)制備得到(1)的產(chǎn)品純度低?？傊摵铣煞椒üに嚶肪€長，后處 理繁瑣，成品收率低、生產(chǎn)成本高，這使得該工藝難以實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。而ES323985公開的由1，3_ 二甲基_5_叔丁基苯(8)制備得化合物(5)的方法， 其氯甲基化反應以ZnCl2作催化劑，但該反應轉化率低，僅為59%。CN1088574公開了由化合物(8)制備(5)的方法，采用多聚甲醛，以濃硫酸為催化 劑并通入氯化氫氣體，收率80-90%。其反應式如下 該氯甲基化反應得到的粗品雜質多，需進行高真空分餾蒸餾，后處理難度大。另 外，該工藝需通入大量的氯化氫氣體，導致廢酸液排放增大，對環(huán)境有很大的污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有技術缺陷，提供一種工藝簡單、原料易得、操作安全、 收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸賽洛唑啉的合成工藝。本發(fā)明的技術方案是以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(8)為起始原料，在催化劑存 在下，與氯甲基化試劑反應得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)；用氰化鈉進行腈 化反應得2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈(6)；然后與乙二胺對甲苯磺酸鹽(9)環(huán)合得 對甲苯磺酸賽洛唑啉(10)；將賽洛唑啉用堿游離后與氯化氫成鹽得鹽酸賽洛唑啉(1)，四 步反應的總收率為44%。本發(fā)明的合成路線如下 本發(fā)明具體的合成工藝步驟如下
(a)氯甲基化反應用1，3-二甲基-5-叔丁基苯⑶作為起始原料，以化合物 (8)氯甲基化試劑催化劑摩爾比為1 (1.0 1.2) (0.1 0.2)投料，在40 60°C下反應1 3小時，后處理得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)；(b)腈化反應以化合物(5)氰化鈉催化劑的摩爾比為1 (1.0 1.4) (0.02 0.08)投料，加熱回流14 22小時，后處理并重結晶得2，6-二甲基-4-叔 丁基-1-苯乙腈(6)；(c)環(huán)合反應將化合物(6)與乙二胺對甲苯磺酸鹽(9)以1 (1. 0 1. 3)摩 爾比投料，加熱至210 240°C反應0. 5 2小時，得對甲苯磺酸賽洛唑啉(10)。(d)成鹽反應化合物(10)用堿游離后，再在有機溶劑中與氯化氫成鹽，調節(jié)pH =4 5，得鹽酸賽洛唑啉(1)粗品，精制得成品。上述反應步驟(a)中，所述氯甲基化試劑為氯甲醚、雙氯甲醚、氯甲基乙醚中的一 種或多種混合，優(yōu)選氯甲醚。上述反應步驟(a)中，所述催化劑為氯化鋅或無水三氯化鋁。上述反應步驟(a)中，當反應溫度為48 52°C，化合物(8)與催化劑摩爾比為 1 0. 15時，反應2小時，化合物(5)的收率最高。上述反應步驟(b)中，所述溶劑為丙酮、丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯或 者碳酸二乙酯中的一種或多種混合，優(yōu)選丙酮。上述反應步驟(b)中，所述催化劑為碘化鉀、碘化鈉、碘化鉀、碘化鈉、四丁基溴化 銨、四丁基碘化銨、四乙基溴化銨、四乙基碘化銨中的一種或多種混合，優(yōu)選碘化鉀。上述反應步驟(C)中，優(yōu)選化合物(6)與乙二胺對甲苯磺酸鹽(9)的摩爾比為 1 1.12，反應溫度為220 230°C，反應時間為1小時。上述反應步驟(d)中，所用堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、 氫氧化鉀、醋酸鈉、氨水、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多種混合。優(yōu)選氫氧化鈉、氫 氧化鉀或氨水。上述反應步驟(d)中，所使用的有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、石油醚、乙醇、甲 醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷 中的一種或多種混合，優(yōu)選乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑。本發(fā)明所述的合成工藝，簡化了工藝操作過程，提高了鹽酸賽洛唑啉中間體及成 品質量，減少了廢酸液的排放，提高了生產(chǎn)效率。本發(fā)明所述的合成工藝具體體現(xiàn)在以下方面1)起始原料1，3- 二甲基-5-叔丁基苯⑶廉價易得。2)氯甲醚是活性強的氯甲基化試劑，轉化率高，同時，反應產(chǎn)物純度高，雜質少，反 應條件溫和。3)氯甲基化反應得到的化合物(5)，無需純化，可直接用于下一步反應，縮短了工 藝操作步驟，提高了收率。4)腈化反應條件溫和，副反應少，操作簡單，易于后處理，降低了勞動強度，改善了 工作環(huán)境。5)解決了以前的專利路線中難以工業(yè)化放大生產(chǎn)的問題。6)產(chǎn)物純度高(大于99.5% )，收率高(總收率44% )，質量達到中國藥典、美國
5藥典、英國藥典、歐洲藥典、日本藥典的最新標準。
具體實施例方式下面實施例用于進一步敘述本發(fā)明，但不作任何限制。實施例1 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制備將1，3- 二甲基-5-叔丁基苯81克(0. 5摩爾)和無水三氯化鋁13. 4克(0. 1摩 爾)混合，緩慢滴加41克氯甲醚(0.5摩爾)，然后在40-45°C反應3小時。降至室溫后滴 加100毫升水，充分攪拌，分去水層后，有機層用飽和氯化鈉溶液洗至pH = 7，無水硫酸鈉干 燥，過濾濃縮后得油狀物2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯88. 4克(0. 42摩爾)，收率 84%。實施例2 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制備將1，3-二甲基-5-叔丁基苯81克(0.5摩爾)和氯化鋅13. 6克(0. 1摩爾)混 合，緩慢滴加41克氯甲醚(0.5摩爾)，然后在45-501反應2.5小時。降至室溫后滴加120 毫升水，后處理方法同實施例1，得產(chǎn)物93. 6克(0. 44摩爾)，收率89%。實施例3 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制備將1，3-二甲基-5-叔丁基苯50克(0. 31摩爾)和氯化鋅6. 3克(0. 046摩爾) 混合，緩慢滴加氯甲醚27克(0.34摩爾)，然后在48-52°C反應2小時。降至室溫后滴加60 毫升水，后處理方法同實施例1，得產(chǎn)物59. 6克(0. 28摩爾)，收率92%。實施例4 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制備將1，3- 二甲基-5-叔丁基苯81克(0. 5摩爾)和無水三氯化鋁3. 6克(0. 05摩 爾)混合，緩慢滴加48克氯甲醚(0.6摩爾)，然后在50-55°C反應2小時。降至室溫后滴 加900毫升水，后處理方法同實施例1，得產(chǎn)物92. 6克(0. 44摩爾)，收率88%。實施例5 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制備將1，3-二甲基-5-叔丁基苯162克(1. 0摩爾)和氯化鋅18克(0. 13摩爾)混 合，緩慢滴加89克氯甲醚(1. 1摩爾)，然后在50-55°C反應2小時。降至室溫后滴加220 毫升水，后處理方法同實施例1，得產(chǎn)物190.0克(0. 90摩爾)，收率90%。實施例6 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制備將1，3-二甲基-5-叔丁基苯162克(1.0摩爾)和氯化鋅14克(0. 1摩爾)混合， 緩慢滴加97克氯甲醚(1.2摩爾)，然后在55-60°C反應1小時。降至室溫后滴加250毫升 水，后處理方法同實施例1，得產(chǎn)物183. 6克(0. 87摩爾)，收率87%。實施例7 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制備將氰化鈉30. 5克(0. 62摩爾)、碘化鈉3. 6克(0. 024摩爾)和75毫升丙酮加入 三口瓶中，攪拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩爾)，然后加 熱回流18小時。降至室溫后抽濾去除固體鹽，用少量丙酮洗滌鹽。濾液合并，減壓濃縮， 所得油狀物用40毫升乙醇溶解，冷卻至5°C結晶，固體過濾干燥后得2，6_ 二甲基-4-叔丁 基-1-苯乙腈75. 6克(0. 38摩爾)，收率79%。實施例8 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制備將24克氰化鈉(0. 49摩爾)、4克碘化鉀(0. 024摩爾)和400毫升二氯甲烷加入 三口瓶中，攪拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩爾)，然后加熱回流20小時。后處理方法同實施例7，得產(chǎn)物65. 3克(0. 32摩爾)，收率68%。實施例9 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制備將氰化鈉28克(0. 57摩爾)、碘化鉀4克(0. 024摩爾)和250毫升丙酮加入三口 瓶中，攪拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩爾)，然后加熱回流 20小時。后處理方法同實施例7，得產(chǎn)物76. 4克(0. 38摩爾)，收率80%。實施例10 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制備將氰化鈉23. 5克(0. 48摩爾)、碘化鉀1. 6克(0. 01摩爾)和250毫升丙酮加入 三口瓶中，攪拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩爾)，然后加熱 回流22小時。后處理方法同實施例7，得產(chǎn)物71. 8克(0. 36摩爾)，收率75%。實施例11 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制備將氰化鈉33克(0. 67摩爾)、5. 7克碘化鈉(0. 038摩爾)和350毫升丙酮加入三 口瓶中，攪拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩爾)，然后加熱回 流14小時。后處理方法同實施例7，得產(chǎn)物71. 6克(0. 36摩爾)，收率75%。實施例12對甲苯磺酸賽洛唑啉的制備將2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈50克(0. 25摩爾)和乙二胺對甲苯磺酸鹽 75克(0. 325摩爾)混合，升溫至210 220°C反應1. 5小時。趁熱倒出，冷卻后固化得對 甲苯磺酸賽洛唑啉99. 6克(0. 240摩爾)，收率96%。實施例13對甲苯磺酸賽洛唑啉的制備將2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈50克(0. 25摩爾)和乙二胺對甲苯磺酸鹽 70克(0. 30摩爾)混合，升溫至225 235°C反應1小時。后處理方法同實施例12得對甲 苯磺酸賽洛唑啉100. 5克(0. 242摩爾)，收率97%。實施例14對甲苯磺酸賽洛唑啉的制備將2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈50克(0. 25摩爾)和乙二胺對甲苯磺酸鹽 65克(0. 28摩爾)混合，升溫至220 230°C反應1小時。后處理方法同實施例12得對甲 苯磺酸賽洛唑啉101. 2克(0. 243摩爾)，收率98%。實施例15對甲苯磺酸賽洛唑啉的制備將2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈(0.25摩爾)和乙二胺對甲苯磺酸鹽58克 (0.25摩爾)混合，升溫至230 240°C反應30分鐘。后處理方法同實施例12得對甲苯磺 酸賽洛唑啉98. 5克(0. 237摩爾)，收率95 %。實施例16鹽酸賽洛唑啉的制備30克對甲苯磺酸賽洛唑啉(0.072摩爾)，溶于900毫升水，升溫至90°C，加入150 毫升10%氫氧化鈉水溶液，攪拌30分鐘，降至室溫后過濾，濾餅用水洗滌至洗液pH = 7，固 體經(jīng)干燥后得游離賽洛唑啉，將游離賽洛唑啉溶于150毫升乙酸乙酯后，滴加氯化氫乙醇 溶液至PH5。所得固體過濾干燥后再用50毫升無水乙醇加熱溶解，活性炭脫色后過濾，濾液 加入135毫升乙酸乙酯，冷卻至5°C，攪拌1小時后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥后得鹽 酸賽洛唑啉12. 4克(0. 044摩爾)，收率61 %，純度99. 76% (高效液相)。實施例17鹽酸賽洛唑啉的制備30克對甲苯磺酸賽洛唑啉(0. 072摩爾)，溶于1000毫升水，升溫至90°C，加入氨 水，攪拌20分鐘，降至室溫后過濾，濾餅用水洗滌至洗液pH = 7，固體經(jīng)干燥后得游離賽洛唑啉，將游離賽洛唑啉溶于150毫升乙酸乙酯后，滴加氯化氫乙醇溶液至pH4。所得固體 過濾干燥后再用50毫升無水乙醇加熱溶解，活性炭脫色后過濾，濾液加入150毫升乙酸乙 酯，冷卻至10°C，攪拌1小時后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥后得鹽酸賽洛唑啉11. 8克 (0. 042摩爾)，收率58 %，純度99. 80 % (高效液相)。
權利要求
一種化合物鹽酸賽洛唑啉的合成方法，該工藝包括如下步驟(a)氯甲基化反應以1，3 二甲基 5 叔丁基苯為起始原料，在催化劑存在下，與氯甲基化試劑反應得2，6 二甲基 4 叔丁基 1 氯甲基苯；(b)腈化反應2，6 二甲基 4 叔丁基 1 氯甲基苯與氰化鈉在催化劑存在下反應得2，6 二甲基 4 叔丁基 1 苯乙腈；(c)環(huán)合反應將2，6 二甲基 4 叔丁基 1 苯乙腈與乙二胺對甲苯磺酸鹽混合，加熱進行環(huán)合，得對甲苯磺酸賽洛唑啉；(d)成鹽反應對甲苯磺酸賽洛唑啉堿化為游離堿后，再在溶劑中與鹽酸成鹽，得鹽酸賽洛唑啉。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于反應步驟a中所述氯甲基化試劑為氯甲 醚、雙氯甲醚、氯甲基乙醚中的一種或多種混合。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于反應步驟a中所述催化劑為氯化鋅或無水三氯化鋁。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于反應步驟b所述催化劑為碘化鉀、碘化 鈉、碘化鉀、碘化鈉、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四乙基溴化銨、四乙基碘化銨中的一種 或多種混合。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于反應步驟d所述有機溶劑為N，N-二甲基 甲酰胺、石油醚、乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、 正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷中的一種或多種混合。
6.根據(jù)權利要求1、2或3所述的合成方法，其特征在于反應步驟a中1，3-二甲 基-5-叔丁基苯氯甲基化試劑催化劑摩爾比為1 1. 0 1. 2 0. 1 0. 2。
7.根據(jù)權利要求6所述的合成方法，其特征在于反應步驟a中反應溫度在40 60°C。
8.根據(jù)權利要求1或4所述的合成方法，其特征在于反應步驟b中2，6_二甲基-4-叔 丁基-1-氯甲基苯氰化鈉催化劑的摩爾比為1 1.0 1.4 0.02 0.08。
9.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于反應步驟c中2，6-二甲基-4-叔丁 基-1-苯乙腈乙二胺對甲苯磺酸鹽摩爾比為1 1.0 1.3。
10.根據(jù)權利要求9所述的合成方法，其特征在于反應步驟C中反應溫度在210 240 "C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化合物鹽酸賽洛唑啉的合成方法，本方法以1，3-二甲基-5-叔丁基苯為起始原料，經(jīng)氯甲基化、腈化、環(huán)合、成鹽得鹽酸賽洛唑啉。本合成方法簡單、原料易得、操作安全、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D233/06GK101928247SQ20101028596
公開日2010年12月29日 申請日期2010年9月19日 優(yōu)先權日2010年9月19日
發(fā)明者鄧軍, 郭亞兵, 黃璐 申請人:武漢武藥科技有限公司