專利名稱：N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙內(nèi)酰脲(hydantoin)又稱海因，自1861年被發(fā)現(xiàn)以來，一直吸引了人們的廣泛 關(guān)注。有些乙內(nèi)酰脲衍生物具有獨(dú)特的藥理活性，在醫(yī)藥方面有廣泛的應(yīng)用。其中，一種具 有代表性的是苯妥英鈉，化學(xué)名5-乙基-5-苯基乙內(nèi)酰脲，它是治療癲癇的常見藥物。但 是，臨床發(fā)現(xiàn)長期服用苯妥英鈉可引起牙齦增生，副作用大。20世紀(jì)80年代以來，隨著對癲癇發(fā)病機(jī)制的深入研究，同時(shí)闡明了抗癲癇藥的作 用機(jī)制，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一些新抗癲癇藥。目前國外已批準(zhǔn)臨床上應(yīng)用的新抗癲癇藥物 有唑尼沙胺、奧卡西平、拉莫三嗪、非氨酯、氨己烯酸、加巴噴丁、噻加賓、托吡酯8種，而在 國內(nèi)上市的僅兩種，即托吡酯(妥泰Topamax)和拉莫三嗪(Lamotrigine)。新抗癲癇藥雖 然部分改善了一些抗癲癇藥的缺點(diǎn)，但大多數(shù)新藥仍可伴發(fā)某些特殊的不良反應(yīng)，比如認(rèn) 知功能障礙、急性眼部癥狀、嚴(yán)重的過敏反應(yīng)等等。以上種種弊端使得我們必須著眼于新型 抗癲癇藥物的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種乙內(nèi)酰脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的乙內(nèi)酰脲衍生物是N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其
結(jié)構(gòu)式為 其中禮為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、 4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 二甲 氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡 啶基。上述乙內(nèi)酰脲衍生物采用的反應(yīng)路線如下 本發(fā)明還提供了上述乙內(nèi)酰脲衍生物的制備方法將1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷 羧酸乙酯與氯甲酸乙酯(CICOOEt)在-20 0°C反應(yīng)20 30分鐘后，在疊氮化鈉(NaN3) 作用下生成1-酰基疊氮_2，2- 二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯；1-?；B氮_2，2- 二甲基環(huán)丙烷羧 酸乙酯在35 110°C下經(jīng)Curtius重排生成對應(yīng)的異氰酸酯，異氰酸酯與芳酰胼5 50°C 下反應(yīng)得到N’-芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷，然后在5 50°C和堿性條件下N’-芳甲酰取代脲 基環(huán)丙烷關(guān)環(huán)生成N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物。上述1-羧基-2，2_ 二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1 1 3。上述用量為1-羧基_2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯摩爾量的1 4倍。各種芳酰胼均能快速與異氰酸酯2作用得到對應(yīng)的脲3。對于帶強(qiáng)拉電子基(如 硝基，三氟甲基)的芳酰胼，為了使反應(yīng)快速進(jìn)行，最好加催化量的對甲基苯磺酸催化反應(yīng)。本發(fā)明上述制備方法中，涉及到中間體N’ _芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷，其結(jié)構(gòu)式為 其中隊(duì)為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2_氯苯基、 4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4- 二甲 氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡 啶基，即N’ -芳甲酰基取代脲基環(huán)丙烷為2，2-二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2-二甲基-1-(4_甲基苯甲 酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(3-甲基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙 酯、2，2_ 二甲基-l-(4-叔丁基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-氯 苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(2-氯苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙 酯、2，2_ 二甲基-l-(4-溴苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-氟苯甲 酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(2-氟苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、 2，2_ 二甲基-l-(4-三氟苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-l-(4-硝基苯甲 酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(4-甲氧基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙 酯、2，2_二甲基-l-(3，4-二甲氧基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基_1_(3， 4，5_三甲氧基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_二甲基-l-(4-二甲氨基苯甲酰胼) 甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2- 二甲基-1- (2-呋喃甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2- 二 甲基-l-(2-噻吩甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯、2，2_ 二甲基-1-異煙酰胼甲酰胺環(huán)丙烷 羧酸乙酯、2，2- 二甲基-1-煙酰胼甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯等。本發(fā)明還公開了 N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物在制備治療驚厥發(fā) 作藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明具有制備方法簡單、產(chǎn)率較高，而且能容易地制備N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙 烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，而且產(chǎn)率較高。采用最大電驚厥(MES test)和戊四唑誘發(fā)驚厥(scPTZ test)兩種經(jīng)典的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯铣傻男禄衔镞M(jìn)行小鼠抗驚厥活性研究，結(jié)果表明 N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物均顯示對MES的保護(hù)作用?？傊景l(fā)明具有 有益的技術(shù)效果。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明實(shí)施例1 異氰酸酯_2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成將1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯(lOmmol)溶解于無水四氫呋喃(30mL) 中，冰鹽浴冷卻至-15°C左右，然后依次加入氯甲酸乙酯(lOmmol)和N-甲基吡咯烷酮 (NMM)，立即產(chǎn)生白色沉淀。在該溫度下，混合物繼續(xù)攪拌20分鐘后，將溶有NaN3(10mmOl) 的5mL水溶液加至反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入少量水溶解不溶物，用乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水(2X10mL)洗，無水Na2S04干燥過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，得到淺 黃色液體(注意含疊氮的化合物易爆炸，不能將其蒸干)。將此粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上， 用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，收集Rf = 0. 7處組分，減壓蒸去溶劑得無色液體。將其溶 于甲苯(30mL)中，安裝球形冷凝管，油封，攪拌下加熱，直至無氣體產(chǎn)生，減壓蒸去溶劑，得 無色稠狀液化合物。此化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化，立即用于下一步反應(yīng)。2，2- 二甲基-1-芳甲?；h(huán)丙烷羧酸乙酯的合成在5°C下，將無色稠狀液化合物溶于無水四氫呋喃中，滴加苯甲酰胼至反應(yīng)完全 (TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn))，加壓蒸餾除去溶劑，用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，立即柱層析，得化 合物2，2- 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯。實(shí)施例2 異氰酸酯-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成將1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯(lOmmol)溶解于無水四氫呋喃(30mL) 中，冰鹽浴冷卻至-5 °C左右，然后依次加入氯甲酸乙酯(30mmol)和N-甲基吡咯烷酮 (NMM)，立即產(chǎn)生白色沉淀。在該溫度下，混合物繼續(xù)攪拌30分鐘后，將溶有NaN3(40mmOl) 的5mL水溶液加至反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入少量水溶解不溶物，用乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水(2X10mL)洗，無水Na2S04干燥過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，得到淺 黃色液體(注意含疊氮的化合物易爆炸，不能將其蒸干)。將此粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上， 用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，收集Rf = 0. 7處組分，減壓蒸去溶劑得無色液體。將其溶 于甲苯(30mL)中，安裝球形冷凝管，油封，攪拌下加熱，直至無氣體產(chǎn)生，減壓蒸去溶劑，得 無色稠狀液化合物。此化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化，立即用于下一步反應(yīng)。2，2_ 二甲基-1-(4_甲基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成在50°C下，將無色稠狀液化合物溶于無水四氫呋喃中，滴加4-甲基苯甲酰胼至反 應(yīng)完全(TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn))，加壓蒸餾除去溶劑，用石油醚/乙酸乙酯為淋洗液，立即柱層 析，得化合物2，2- 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯。實(shí)施例3-19中，1-異氰酸酯_2，2- 二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的合成過程同實(shí)施例 1，只是式3所示化合物的合成過程中，使用的芳酰胼和溶劑以及反應(yīng)時(shí)間不同。上述實(shí)施例所使用的芳酰胼和產(chǎn)物及分離收率如下表所示
5 上述實(shí)施例所得到的產(chǎn)品都通過表征數(shù)據(jù)得到了印證，部分如下2，2_ 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率60% ；熔 點(diǎn)173-174 "C ； IR(KBr) 3445 (N-H)，1650 (C = 0), 1559 (C = 0). ^-WR (400MHz，(D6) DMSO) 8 0. 80 (d, 1H, J = 4. 92Hz，Cpr-CH)，1. 13 (s，6H，2CH3)，1. 17 (t，3H，J = 7.08Hz， CH3)，1. 51 (d，1H，J = 4.92Hz, Cpr-CH), 4. 06(q,2H, J = 7. 08Hz, CH2) ,7. 10 (br, 1H, NH)，7. 47-7. 54 (m, 2H, C2,6_ArH)，7. 55-7. 57 (m, 1H, C4-ArH)，7. 88-7. 90 (m, 2H, C3,5_ArH)， 7. 98 (br, 1H, NH)，10. 17 (br, 1H, NH). 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 43,24. 79,27. 18， 32. 05,33. 67,47. 23,65. 57，132. 71,133. 50，136. 81,137. 91，163. 73，171. 35，176. 87. ESI-MS :342. l([M+Na]+).Anal. calc. for C16H21N304 :C 60. 17, H 6. 63, N13. 61 ；found :C 60. 32，H 6. 38，N 13. 44.2，2- 二甲基-1_(4-甲基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率 62% ；熔點(diǎn):150-151°C ；IR(KBr) :3438 (N-H)，1651 (C = 0), 1558 (C = 0). ^-WR(400MHz， (D6) DMSO) 0. 79 (d, 1H, J = 4. 00Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s, 6H, 2CH3)，1. 18(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3)，1. 51(d，lH，J = 4.00Hz，Cpr-CH), 2. 36(s,3H, CH3)，4. 05 (q，2H，J = 7.04Hz，CH2)， 7. 08 (brs, 1H, NH)，7. 28 (d, 2H, J = 8. 00Hz, C3,5_ArH)，7. 79 (d, 2H, J = 8. 00Hz, C2,6_ArH)， 7. 94(brs, 1H, NH), 10. 09 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 44,24. 80,26. 21, 27. 17,32. 03,33. 66,47. 22,65. 57，132. 73，134. 04，135. 12，146. 74，163. 76，170. 85， 176. 88. ESI-MS 356. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. forC17H23N304 :C 61. 25, H 6. 95，N 12. 60 ； found :C 60. 97，H 6. 66，N 12. 83.2，2- 二甲基-1_(2-甲基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率 66%;熔點(diǎn)87-89°C;IR(KBr) :3417 (N-H)，1645 (C = 0), 1555 (C = 0). 'H-NMR(400MHz, (D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 80Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 18(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3)， 1. 50 (d, 1H, J = 4. 80Hz,Cpr-H) ,2. 35 (s，3H，CH3)，4. 05(q，2H，J = 7. 04Hz，CH2)，7. 07 (brs, 1H, NH)，7. 32-7. 36 (m, 2H, C4,5_ArH)，7. 66-7. 67 (m, 1H, C6_ArH)，7. 70 (s, 1H, C2_ArH)， 7. 96 (brs, 1H, NH), 10. 10 (brs, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6) DMSO) :14. 19,19. 55,20. 89, 21. 93，26. 79，28. 41，41. 96，60. 32，124.55，128.08，128. 14，132. 10，132. 65，137.51， 158. 62，166. 22，171. 63. ESI-MS :356. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C17H23N304 :C 61. 25，H 6. 95，N 12. 60 ；found :C 60. 92，H 6. 67，N 12. 85.2，2- 二甲基-1_(4-叔丁基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率65% ；熔點(diǎn)115-116 °C ；IR(KBr) :3417 (N-H)，1642 (C = 0), 1559 (C = 0). 'H-NMR(400MHz, (D6) DMS0) 0. 79(d,3H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s，6H，2CH3)，1. 18 (t，3H，J = 7.04Hz， CH3)，1. 30(s，9H，3CH3)，l. 51(d，lH，J = 4. 88Hz, Cpr-CH) ,4. 06(q,2H, J = 7.04Hz，CH2)， 7. 08 (brs, 1H, NH)，7. 48 (d, 2H, J = 8. 52Hz, C3,5_ArH)，7. 82 (d, 2H, J = 8. 44Hz, C2,6_ArH)， 7. 96(brs, 1H, NH), 10. 10 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6) DMSO) :14. 19,19. 55,21. 93, 26. 79,28. 42,30. 88，34. 62,41. 96,60. 31, 125. 02，127. 33，129. 93，154. 36，158. 52， 165. 99，171. 63. ESI-MS :398. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. forC20H29N304 :C 63.98，H 7. 79, N 11. 19 ；found :C 64. 21，H 7. 87，N 10. 85.2，2-二甲基-1-(4-氯苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率65%; 熔點(diǎn)95-96°C;IR(KBr) :3446 (N-H)，1646 (C = 0)，1558 (C = 0) iH-WRQOOMHz，(D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 08Hz，CH3)，1. 49 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH), 4. 05(q，2H，J = 7. 08Hz, CH2)，7. 15 (brs, 1H, NH)，7. 56(d，2H，J =8. 48Hz, C3j5-ArH)，7. 89 (d, 2H, J = 8. 48Hz, C2,6_ArH)，8. 00 (brs, 1H, NH)，10. 25 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :14. 19，19. 55,21. 95,26. 83,28. 43,41. 97,60. 32，128. 38， 129. 42，131. 46，136. 40，158. 82，165. 12，171. 62. ESI-MS :376. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20C1N304 :C 54. 32，H 5. 70，N 11. 88 ；found :C 54. 89，H 5. 43，N 12. 18.2，2_ 二甲基-1_(2-氯苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率 65% ；熔點(diǎn):113-115°C ； IR(KBr) 3425 (N-H), 1638 (C = 0), 1545 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 0. 80 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 13 (s, 3H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 04Hz, CH3), 1. 52 (d, 1H, J = 4. 92Hz，Cpr-CH)，4. 06(q，2H，J = 7. 04Hz) ,6. 95 (brs, 1H, NH)， 7. 39-7. 47 (m, 5H, ArH)，8. 13 (brs, 1H, NH), 10. 07 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) 14. 16，19. 54，21. 92，26. 71，28. 39,42. 05,60. 34，126. 97，129. 48，129. 71，130. 41，131. 32， 134. 58，157. 98，165. 87，171. 54. ESI-MS :376. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20C1N304 :C 54. 32，H 5. 70，N 11. 88 ；found :C 54. 92，H 5. 51，N 12. 23.2，2_ 二甲基-1_(4-溴苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率 60% ；熔點(diǎn)101-103°C ；IR(KBr) :3448 (N-H)，1643 (C = 0)，1557 (C = 0). iH-WRQOOMHz， (D6) DMSO) 0. 77 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 12Hz, CH3)，1. 49 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH), 4. 05(q，2H，J = 7. 12Hz, CH2)，7. 15 (brs, 1H, NH)， 7. 69(d，2H，J = 8. 44Hz, C3,5_ArH)，7. 82(d，2H，J = 8. 44Hz, C2,6_ArH)，8. 00 (brs, 1H, NH)， 10. 25 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :14. 19，19. 56,21. 95,26. 66,28. 44,41. 96， 60. 32，125. 35，129. 60，131. 33，131. 92，158. 23，164. 46，171. 07. ESI-MS :420. 0 ([M+Na]+) Anal. calc. for C16H20BrN304 :C 48. 25，H 5. 06，N 10. 55 ；found :C 48. 82，H 5. 43，N 10. 12.2，2_ 二甲基-1_(4-氟苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯白色固體；產(chǎn)率 55% ；熔點(diǎn)169-171°C ；IR(KBr) :3441 (N-H)，1654 (C = 0)，1556 (C = 0). iH-WRQOOMHz， (D6) DMSO) 0. 78 (d, 1H, J = 4. 68Hz, Cpr-CH)，1. 12 (s, 6H, 2CH3)，1. 17(t，3H，J = 7. 08Hz, CH3), 1. 50 (d, 1H, J = 4. 68Hz，Cpr-CH)，4. 05(q，2H，J = 7. 08Hz) ,7. 13 (brs, 1H, NH)， 7. 29-7. 33 (m, 2H, C3,5_ArH)，7. 93-7. 97 (m, 2H, C2,6_ArH)，7. 99 (brs, 1H, NH)，10. 18 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :14. 19，19. 55,21. 94,26. 83,28. 42,41. 83,60. 31，115. 13， 115. 35，130. 12，130. 21，158. 34，164. 33，171. 62. ESI-MS :360. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for
9C16H20FN304 :C 56. 97，H 5. 98，N 12. 46 ；found :C 57. 22，H 6. 31，N 11. 98.實(shí)施例20 :1，1_ 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6-二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮的合成將實(shí)施例1得到的2，2_ 二甲基-1-苯甲酰胼甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯(lmmol)溶 解于無水乙醇(10mL)中，然后加入金屬Na，5°C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)完畢后，減壓蒸去乙醇， 殘余物加入少量水，乙酸乙酯萃取(3 X 20mL)，收集有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥 過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，得化合物1，1- 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6- 二 氮螺[2. 4]庚烷_5，7-二酮。實(shí)施例21 :1，1_ 二甲基-6-(4-甲基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二 酮的合成將實(shí)施例2得到的2，2_ 二甲基-1-(4_甲基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán)丙烷羧酸乙酯 (lmmol)溶解于無水乙醇(10mL)中，然后加入金屬Na，50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)測，反應(yīng)完畢后，減 壓蒸去乙醇，殘余物加入少量水，乙酸乙酯萃取(3X20mL)，收集有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無 水Na2S04干燥過夜。過濾，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離，得化合物1，1- 二甲基-6-苯甲 酰胺_4，6- 二氮螺[2. 4]庚烷-5，7- 二酮。將實(shí)施例3-19中得到的化合物，按實(shí)施例20相同的方法，在堿性條件下關(guān)環(huán)形成 4式所示的化合物螺環(huán)乙內(nèi)酰脲。將實(shí)施例20所得1，1- 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6- 二氮 螺[2.4]庚烷_5，7-二酮和實(shí)施例21所得2，2-二甲基-1-(4-甲基苯甲酰胼)甲酰胺環(huán) 丙烷羧酸乙酯以及這些螺環(huán)乙內(nèi)酰脲依次記為4a，4b，4c，4d. . . 4s。這些化合物都通過表征 數(shù)據(jù)得到了印證，部分如下1，1_ 二甲基-6-苯甲酰胺-4，6-二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮(4a)白色針狀 晶體；產(chǎn)率85 % 熔點(diǎn)125-126 °C IR(KBr, cnT1) 3444(N-H)，1784(C = 0)，1715 (C = 0), 1672 (C = 0). ^-WR (400MHz，(D6) DMS0) :1.19(d，lH，J = 3. 12Hz, Cpr-H), 1. 23 (s, 3H, CH3)，1. 27 (s, 3H, CH3)，1. 43 (d, 1H, J = 3. 12Hz, Cpr-H)，7. 28-7. 35 (m, 2H, C2,6_ArH)， 7. 43-7. 47 (m, 1H, C4-ArH)，7. 75 (br, 1H, NH)，7. 80-7. 82 (m, 2H, C3,5_ArH)，9. 76 (br, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6)DMS0) :18. 34,21. 75,28. 04,28. 21,47. 57，127. 79，128. 84， 130. 21, 132. 73, 155. 93，165. 94, 171. 76. ESI-MS -.296. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for C14H15N303 :C 61. 53，H 5. 53，N 15. 38 ；found :C 61. 85，H 5. 12，N15. 78.1，1_ 二甲基-6-(4-甲基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷-5，7-二酮(4b) 白色針狀晶體；產(chǎn)率85% 熔點(diǎn)132-133 °C IR(KBr, cnT1) 3447 (N-H), 1798 (C = 0)， 1727 (C = 0)，1666 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMS0) 18 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)， 1. 12 (s, 3H, CH3)，1. 31 (s, 3H, CH3)，1. 41 (d, 1H, J = 4. 84Hz, Cpr-CH)，2. 36 (s, 3H, Ar-CH3)， 7. 34(d，2H，J = 8. 02Hz, C3,5_ArH)，7. 88(d，2H，J = 8. 02Hz, C2,6_ArH)，8. 66(brs, 1H, NH)， 10. 42(brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMS0) :18. 44,21. 82,26. 09,28. 34,28. 65,46. 66， 127. 67，128. 76，131. 11,133. 23，155. 33，165. 42，171. 22. ESI—MS :310. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C15H17N303 :C 62. 71，H 5. 96，N 14. 63 ；found :C 63. 15，H 5. 42，N 14. 13.1，1_ 二甲基-6-(3-甲基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷-5，7-二酮(4c)白 色針狀晶體；產(chǎn)率85% 熔點(diǎn):115-116°C IR(KBr) 3444 (N_H)，1783 (C = 0)，1728(C = 0)，1667 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMS0) 17 (d, 1H, J = 4. 44Hz, Cpr-CH)，1. 25(s，3H， CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 38 (d, 1H, J = 4. 44Hz, Cpr-CH), 2. 34 (s，3H，CH3)，7. 41-7. 47 (m, 2H,
10ArH),7. 66-7. 7 l(m, 2H, ArH) ,8. 78(brs, 1H, NH)，10. 94 (brs，1H，NH). 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :18. 19,20. 87,21. 25,26. 15,26. 53,46. 61，124. 71，128. 12，128. 58，131. 01，133. 14， 138. 08，154. 15，165. 24，171. 08. ESI-MS :310. 1 ([M+Na].) Anal. calc. for C15H17N303 :C 62. 71，H 5. 96，N 14. 63 ；found :C 63. 15，H 5. 42，N 14. 13.1，1_ 二甲基-6-(4-叔丁基苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2.4]庚烷 _5，7_ 二酮(4d) 白色針狀晶體；產(chǎn)率85% 熔點(diǎn)169-170 °C IR(KBr) 3422 (N_H)，1776 (C = 0)，1728(C =0)，1655 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 16 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 26 (s, 3H, CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 32 (s，9H，3CH3)，7. 48 (d，2H，J = 8. 52Hz, C3,5_ArH)，7. 81 (d， 2H, J = 8. 52Hz, C2,6 = ArH), 8. 76 (brs, 1H, NH)，10. 08 (brs, 1H, NH) 13H_WR(150MHz，(D6) DMSO) :19. 55,21. 93,26. 42,28. 41,30. 82,34. 77,46. 60，125. 48，127. 33，127. 49，154. 19， 155. 55，165. 03，171. 63. ESI-MS :352. 1 ([M+Na]+) Anal. calc. for C18H23N303 :C 65. 63，H 7. 04，N 12. 76 ；found :C 65. 25，H 6. 89，N 12. 97.1，1_ 二甲基-6-(4-氯苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二酮(4e)白色 針狀晶體；產(chǎn)率88% 熔點(diǎn)97-98°C IR(KBr, cnT1) :3434(N_H)，1782 (C = 0)，1728 (C = 0)，1672 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 18 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 25(s，3H， CH3)，1. 30(s，3H，CH3)，1. 37 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH), 7. 65(d，2H，J = 8. 56Hz，C3,5_ArH)，
7.93(d，2H，J = 8. 56Hz, C2,6_ArH)，8. 81 (brs, 1H, NH)，11. 11 (brs, 1H, NH). 13H_WR(150MHz， (D6)DMSO) :18. 43,21. 45,28. 19,28. 76,48. 12，128. 22，130. 12，131. 23，137. 43，165. 76， 165. 43，171. 23. ESI-MS:330.0([M+Na]+) Anal. calc. for C14H14C1N303 :C 54. 64, H 4. 59，N 11. 52 ；found :C 54. 23，H 4. 84，N 11. 87.1，1_ 二甲基-6-(2-氯苯甲酰胺)-4，6-二氮螺[2. 4]庚烷_5，7_ 二酮(4f)白色 針狀晶體；產(chǎn)率85%.熔點(diǎn)110-111°C . IR(KBr，cnT1) 3442 (N_H)，1754 (C = 0)，1728 (C =0)，1702 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 15 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH)，1. 23 (s, 3H, CH3)，1. 31 (s，3H，CH3)，1. 36 (d, 1H, J = 4. 92Hz, Cpr-CH), 7. 44-7. 58 (m, 5H, ArH)，
8.80 (brs, 1H, NH), 10. 94 (brs, 1H, NH) 13H_NMR(150MHz，(D6)DMSO) :18. 17,21. 45,28. 55, 28. 76,48. 23，126. 92，128. 33，130. 11,132. 76，133. 13，134.65，155.20，165.27，171.66. ESI-MS :330. 0( [M+Na]+). Anal. calc. forC14H14ClN303 :C 54. 64，H 4. 59，N 11. 52 ； found :C 54. 21，H 4. 79，N 11. 77.1，1_ 二甲基-6_(4-溴苯甲酰胺)-4，6_ 二氮螺[2.4]庚烷 _5，7_ 二酮(4g) 白色針狀晶體；產(chǎn)率85% 熔點(diǎn):101-102°C IR(KBr, cnT1) 3309 (N_H)，1779 (C = 0)， 1727 (C = 0)，1660 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) :0. 91 (d, 1H, J = 4. 88Hz, Cpr-CH)， 1.12(s，3H，CH3)，1. 17(s，3H，CH3)，1. 38 (d，1H，J = 4. 88Hz, Cpr-CH), 7. 69 (d, 2H, J = 8. 52Hz, C3,5-ArH)，7. 78(d，2H，J = 8. 52Hz, C2,6_ArH)，8. 80 (brs, 1H, NH)，10. 41 (brs, 1H, NH). 13H-NMR( 150MHz, (D6)DMSO) :19. 43,23. 55,24. 80,27. 18,47. 21，134. 84，134. 90， 136. 58，137. 10，154. 82，165. 66，176. 89. ESI-MS :374. 2 ([M+Na]+). Anal. calc. for C14H14BrN303 :C 47. 74，H 4. 01，N 11. 93 ；found :C 47. 25，H 3. 88，N 12. 23.1，1_ 二甲基-6_(4-三氟甲基苯甲酰胺)-4，6_ 二氮螺[2.4]庚烷_5，7_ 二酮 (4j)白色針狀晶體；產(chǎn)率85% .熔點(diǎn)81-82°C . IROffincnT1) :3352 (N_H)，1755 (C = 0)， 1724 (C = 0)，1655 (C = 0). 'H-NMR (400MHz, (D6) DMSO) 1. 13 (d, 1H, J = 5. 02Hz, Cpr-CH)，
111. 15(s，3H，CH3)，1. 32(s，3H，CH3)，1. 34 (d, 1H, J = 5. 02Hz, Cpr-CH), 7. 88-7. 90(d，2H，J = 8. 24Hz, C3j5-ArH) ,8. 01-8. 03(d，2H，J = 8. 24Hz, C2,6_ArH)，8. 68(brs, 1H, NH)，11. 22(brs, 1H, NH). 13H-NMR(150MHz, (D6)DMSO) :18. 12,21. 87,28. 22,28. 35,48. 14，124. 21,125. 27， 127. 33，134. 46，135. 35，155. 88，165. 33，171. 89. ESI—MS :363. 1 ([M+Na]+). Anal. calc. for C15H14F3N303 :C 52. 79，H 4. 13，N 12. 31 ；found :C52. 65，H 4. 33，N 12. 43.體內(nèi)藥理學(xué)用兩種經(jīng)典的抗驚厥小鼠試驗(yàn)?zāi)Ｐ停醋畲箅娦菘梭@厥發(fā)作試驗(yàn)(MES)和戊四唑 誘發(fā)驚厥發(fā)作實(shí)驗(yàn)(scPTZ test)測試本發(fā)明化合物在小鼠口服后的體內(nèi)抗驚厥活性。最大電休克驚厥發(fā)作試驗(yàn)(MES)通過用YSD-4G型藥理生理實(shí)驗(yàn)多用儀裝置施加 電流(電流為25mA,電壓100V，刺激時(shí)間0. 25s.單次刺激)，在體重為18_22g的雄性昆明 小鼠中誘發(fā)最大電休克癲癇發(fā)作。小鼠隨機(jī)分組，每組10只，口服給本發(fā)明化合物不同劑 量(300mg/kg，100mg/kg, 30mg/kg)，lh后，在小鼠兩個(gè)耳朵上輕輕地固定涂有生理鹽水的 耳膜電極，然后放開小鼠使其自由運(yùn)動(dòng)。施加電流并對動(dòng)物觀察長達(dá)30秒的時(shí)間，以觀察 后肢強(qiáng)直性伸展反應(yīng)的發(fā)生。將后肢伸展超過身體平面90度定義為強(qiáng)直性癲癇發(fā)作。以 量的方式處理結(jié)果。戊四氮誘發(fā)驚厥發(fā)作試驗(yàn)(scPTZ):小鼠隨機(jī)分組，每組10只，口服給本發(fā)明化合 物不同劑量(80mg/kg，40mg/kg，20mg/kg)，lh后，皮下注射致驚劑戊四唑(70mg/kg)，觀察 30min,以能否防止小鼠陣發(fā)性抽搐維持至少5s以上或者是后肢強(qiáng)直性驚厥為實(shí)驗(yàn)最終觀 察指標(biāo)。按照以上方法測定本發(fā)明化合物4阻斷最大電休克驚厥發(fā)作(MES)能力，本發(fā)明 化合物4均顯示對MES的保護(hù)作用(見下表)。其中化合物4d和4j抗驚厥作用最強(qiáng)。在 給藥劑量為30mg/kg時(shí)抗驚厥作用與苯妥英鈉相當(dāng)。然后進(jìn)一步測定本發(fā)明化合物4d和 4j阻斷戊四氮誘發(fā)驚厥發(fā)作(scPTZ)的能力，發(fā)現(xiàn)化合物4j與標(biāo)準(zhǔn)藥物乙琥胺相比較，對 scPTZ的保護(hù)作用減弱，而化合物4d與標(biāo)準(zhǔn)藥物乙琥胺相比較，在劑量為100mg/kg時(shí)對 scPTZ的保護(hù)作用相當(dāng)。表對小鼠口服給藥后的抗驚厥評估
1權(quán)利要求
N-3-芳酰胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結(jié)構(gòu)式為其中R1為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基。FSA00000149082100011.tif
2.權(quán)利要求1所述化合物的中間體N’-芳甲?；〈寤h(huán)丙烷，其結(jié)構(gòu)式為 其中R1為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴 苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_ 二甲氧基 苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-吡啶基或3-吡啶基。
3.權(quán)利要求1所述N-3-芳酰胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物的制備方法，其 特征是將1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯(ClCOOEt)在-20 0°C反 應(yīng)20 30分鐘后，在疊氮化鈉(NaN3)作用下生成1_?；B氮_2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸 乙酯；1-酰基疊氮-2，2- 二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯在35 110°C下經(jīng)Curtius重排生成對應(yīng) 的異氰酸酯，異氰酸酯與芳酰胼5 50°C下反應(yīng)得到N’ -芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷，然后在 5 50°C和堿性條件下N’ -芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷關(guān)環(huán)生成N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán) 乙內(nèi)酰脲衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是1_羧基_2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯 與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1 1 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是疊氮化鈉的用量為1-羧基-2，2-二甲 基環(huán)丙烷羧酸乙酯摩爾量的1 4倍。
6.權(quán)利要求1所述的N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物在制備治療驚厥發(fā) 作藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-3-芳酰胺取代-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式中R1為苯基、取代的苯基及雜環(huán)芳烴基。其制法為將1-羧基-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯與氯甲酸乙酯反應(yīng)后，在NaN3作用下生成1-?；B氮-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯；1-?；B氮-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯經(jīng)Curtius重排生成對應(yīng)的異氰酸酯，異氰酸酯與芳酰肼反應(yīng)得到N’-芳酰胺取代脲基環(huán)丙烷，然后在堿性條件下N’-芳甲酰取代脲基環(huán)丙烷關(guān)環(huán)生成N-3-芳酰胺-5-環(huán)丙烷螺環(huán)乙內(nèi)酰脲衍生物。本發(fā)明化合物有相當(dāng)好的抗驚厥活性，而且制備方法簡單、產(chǎn)率較高。
文檔編號C07D235/02GK101863839SQ20101019604
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者胡先明, 賀賢然 申請人:武漢大學(xué)