專利名稱：制備α-芳基酮類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種α “芳基酮類化合物制備方法。
背景技術(shù)：
α-芳基酮類化合物作為一種重要的醫(yī)藥、香精香料中間體，主要用在解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥以及雌激素類藥物的合成。α -芳基酮類化合物的合成方法較多，如苯乙酸的酰氯化和傅_克?；?化學(xué) 世界2003，9，481-483)；苯乙腈與苯甲酸甲酯的Claisen縮合、氫溴酸水解脫羧(化學(xué)試 劑 2005，27，759-760)；鈀(II )催化下的偶聯(lián)反應(yīng)等等(Tetrahedron Letters 2006，47， 6765-6768 ；Organic Letters 2006，8，5987-5990)?，F(xiàn)有方法存在合成條件苛刻、操作步 驟繁瑣、需用價(jià)格昂貴的催化劑或試劑及污染環(huán)境等缺陷。鑒于此，本領(lǐng)域迫切需要能克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷的α -芳基酮類化合物的 制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種合成路線簡(jiǎn)潔、合成條件溫和、制備成本較低及及易 于規(guī)?；虡I(yè)制備的α-芳基酮類化合物的制備方法。本發(fā)明所說(shuō)的α -芳基酮類化合物具有式I所示結(jié)構(gòu)
O
(R)n--I
I式I中，R為H，鹵素(F、Cl、Br或I)，-NO2或C1 C6全氟烷基；取代基R的個(gè)數(shù) (η)為1 5 ；R1為C6 Cltl的芳環(huán)基或取代的C6 Cltl的芳環(huán)基，所說(shuō)的取代的C6 Cltl的芳環(huán) 基的取代基選自鹵素(F、Cl、Br或Ih-NOy-ClC1-C6全氟烷基或H中一種、二種或二 種以上。
CHO
人V^
πmIV 一種制備結(jié)構(gòu)如式I所示化合物的方法，其特征在于，所說(shuō)方法的主要步驟是在 有惰性氣體、有機(jī)堿及式IV所示化合物(催化劑)存在條件下，由式II所示化合物與式III化 合物反應(yīng)得目標(biāo)化合物(式I所示化合物)；
其中氓為！！或C1-C6烷基，R3SC1-C6烷基，Y為鹵素。在本發(fā)明中，所用起始原料(式II和式III所示化合物)均為市售品，式IV所示化合物的制備方法參見(jiàn) Tetrahedron. 2008，64，8797-8800。在本發(fā)明對(duì)所用的有機(jī)堿無(wú)特別要求，只要其能催化劑生成N-雜環(huán)卡賓即可。此外，需要指出的是當(dāng)在反應(yīng)中加入的有機(jī)堿的量超過(guò)2當(dāng)量時(shí)，則產(chǎn)物α-芳 基酮類化合物能夠進(jìn)一步在芐位形成碳負(fù)離子，與過(guò)量的鹵代烴反應(yīng)得到式V所示化合 物。
O
(R)n--I
^ kR1
IV式IV中，R，R1和η的定義與前文所述相同。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，R為H、鹵素或C1 C3全氟烷基，更優(yōu)選的R為 H、Cl、Br或三氟甲基；η為1 3，更優(yōu)選的η為1 2，最佳η為1。本發(fā)明推薦使用的芳醛(原料之一)具有式II a所示結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 4</formula>式II a中，R為H、Cl、Br或三氟甲基。最佳的芳醛(原料之一)是苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-氯苯甲醛或4-三氟甲基苯 甲醛。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，R1為苯基、取代苯基、萘基或取代萘基，所說(shuō) 的取代苯基和取代萘基的取代基選自鹵素、C1 C3全氟烷基或-CN中一種、二種或三種， 取代基個(gè)數(shù)為1 3 ；更優(yōu)選R1為苯基、萘基或單取代苯基，所說(shuō)單取代苯基的取代基是三氟甲基 (-CF3)、-CN 或 Br。在本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，R2為H或C1 C3烷基，R3為C1 C3烷基，Y 為Br或I。更優(yōu)選的技術(shù)方案是=R2和R3均為甲基，Y為I。本發(fā)明提供了以廉價(jià)易得的芳香醛和鹵代烴為起始原料，在有機(jī)小分子N-雜環(huán) 卡賓的參與下，采用“一鍋法”直接合成α "芳基酮類化合物的方法，該方法具有操作簡(jiǎn)單、 制備條件溫和及易于規(guī)?；虡I(yè)制備等優(yōu)點(diǎn)，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的需使用貴金屬為催 化劑及制備條件苛刻等缺陷。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。 因此，所舉之例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例11-(4，_溴苯基)-2-苯基乙酮的合成方法
<formula>formula see original document page 5</formula>
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入55. 5mg(0. 3mmol)對(duì)溴苯甲醛，2mL干 燥的乙腈，71 μ L(0. 6mmol)溴化芐，72. 3mg(0. 3mmol)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完全溶解，力口 入56 μ L (0. 375mmol) 1，8- 二氮雜環(huán)[5，4，0] i^一烯-7 (DBU)，反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反 應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑蒸干，干法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 200 (ν/ ν)]分離得產(chǎn)物(式I a所示化合物)52. Omg，收率63%。Mp 113-115°C。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 89 (d, J = 8. 7Hz,2H) ,7. 62 (d, J = 8·7Ηζ，2Η)， 7. 39-7. 33 (m, 2H)，7. 30-7. 27 (m, 3H)，4. 27 (s, 2H)。實(shí)施例21-(4，_溴苯基)-2_(2，_(三氟甲基)苯基)乙酮IIb的合成
<formula>formula see original document page 5</formula>在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入55. 5mg(0. 3mmol)對(duì)溴苯甲醛，2mL干 燥的乙腈，91 μ L(0. 6mmol)2-三氟甲基溴化芐，72. 3mg(0. 3mmol)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完 全溶解，加入56μ L(0. 375mmol)DBU,反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 將溶劑蒸干，干法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 200 (ν/ν)]分離，得產(chǎn)物(式 I b 所示化合物)48. 3mg，收率 47%。Mp :98_99C。1HnmrgoomHzJDCI3) δ 7. 88(d, J = 8. 4Hz,2H),7. 71(d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 64 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 54 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 42 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H)， 4. 46 (s,2H). 13CNMR(100MHz, CDCl3) δ 195. 4，135. 1，132. 8，132. 1，131. 9，129. 8，129. O (q, J =29. 6Hz)，128. 6，127. 4，126. 2 (q，J = 5. 4Hz)，125. 7，123. 0,42. 36.HRMS (ESI)理論值(calcd for) C15H11OF3Br+, [M+H]+，342. 9945.實(shí)驗(yàn)值(Found) 342. 9932。實(shí)施例31_(4，_溴苯基)-2_(萘-1-基)乙酮的合成<formula>formula see original document page 6</formula>在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入55. 5mg(0. 3mmol)對(duì)溴苯甲醛，2mL干 燥的乙腈，132. 6mg (0. 6mmo 1)溴甲基萘，72. 3mg (0. 3mmo 1)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完全溶 解，加入56μ L(0. 375mmol)DBU,反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶 劑蒸干，干法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 200 (ν/ν)]分離，得產(chǎn)物(式I c所 示化合物)41. Omg，收率 42%。Mp :153_155°C。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 95 (d, J = 8. 6Hz,2H) ,7. 91 (dd, J = 6. 7,2. 8Hz, 1H) ,7. 87 (dd, J = 5. 4，4. 3Hz，1H)，7. 83 (d，J = 8. 2Hz，1H)，7. 63 (d，J = 8.6Hz，2H)， 7. 56-7. 50 (m, 2H)，7. 48-7. 43 (m, 1H)，7. 37 (d, J = 6. 9Hz, 1H)，4. 72 (s, 2H).13CNMR (10IMHz，CDCl3) δ 196. 7，135. 4，133. 9，132. 2，132. 1，131. 0，130. 1，128. 9， 128. 5，128. 1，128. 0，126. 5，125. 9，125. 5，123. 7,43. 2.HRMS (ESI) :calcd for C18H14OBr+, [M+H]+，325. 0228. Found 325.0222。實(shí)施例41-(4，-氯苯基)-2-苯基乙酮的合成<formula>formula see original document page 6</formula>
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入42. 3mg(0. 3mmol)對(duì)氯苯甲醛，2mL干 燥的乙腈，71 μ L(0. 6mmol)溴化芐，72. 3mg(0. 3mmol)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完全溶解，力口 入56μ L(0. 375mmol)DBU,反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑蒸 干，干法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 200 (ν/ν)]分離，得產(chǎn)物(式I d所示化 合物)34. 5mg，收率 50%。Mp 108-109 °C .1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 98 (d, J = 6. 8Hz,2H) ,7. 45 (d, J = 6. 8Hz,2H), 7. 38-7. 35 (m, 2H)，7. 32-7. 24 (m, 3H)，4. 28 (s, 2H)。實(shí)施例5
1-(4，-三氟甲基)-2-苯基乙酮的合成
<formula>formula see original document page 7</formula>
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入41 μ L(0. 3mmol) 4_三氟甲基苯甲醛， 2mL干燥的乙腈，71 μ L(0. 6mmol)溴化芐，72. 3mg(0. 3mmol)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完全溶 解，加入56μ L(0. 375mmol)DBU,反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶 劑蒸干，干法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 200(v/v)]分離，得白色固體(式 I e 所示化合物)43. 6mg，收率 55%。Mp :132_135°C .1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 12(d,2H, J = 8. 2Hz), 7. 73 (d, 2H, J = 8. 3Hz), 7. 37-7. 26(m，5H)，4. 31(s,2H).實(shí)施例61-(4’ -溴苯基)-2_(2’ -氰基苯基)乙酮及I-(4-溴苯基)-2，3-二(2_氰基苯 基)丙-ι-酮合成<formula>formula see original document page 7</formula>在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入55. 5mg(0. 3mmol)對(duì)溴苯甲醛，2mL干 燥的乙腈，117. 6mg(0. 6mmol)鄰氰基溴化芐，72. 3mg(0. 3mmol)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完全 溶解，加入56μ L(0. 375mmol)DBU，反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將 溶劑蒸干，干法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 40 (ν/ν)]分離，得11. 9mg產(chǎn)物 (式If所示化合物)，Mp 117-118°C .收率18 %，得42. 3mg產(chǎn)物(式Ig所示化合物)，Mp : 152-154°C，收率 34%。式If所示化合物1HnmrgoomHzJDCI3) δ 7. 91(d,2H, J = 8. 5Hz) ,7. 69 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7· 64 (d， 2Η, J = 8.5Hz)，7.55-7.59(m，lH)，7.36-7.42(m，2H)，4.51(s，2H).13CWR(100MHz，CDCl3) δ 194. 5，138. 1,134. 9，132. 9，132. 8，132. 2，131. 0，129. 9，128. 9，127. 7,117. 8，113. 6， 43. 5. HRMS (ESI) :calcd for C15H14N2OBr+, [M+NHj+，317. 0829. Found317. 0317.式If所示化合物1HNMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 84 (d, J = 8. 6Hz，2H)，7. 63-7. 48 (m, 6H)，7. 47-7. 38 (m,1H)，7. 38-7. 26 (m, 2H)，7. 18 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，5. 38 (dd, J = 8. 6，6. 2Hz，1H)，3. 77 (dd, J =14. 0,6. 2Ηζ，1Η)，3· 38(dd，J = 14. 0，8. 6Hz，1H) · 13CWR(101MHz，CDCl3) δ 196. 1,141.6， 140. 8，134. 3，133. 8，133. 2，133. 0，132. 8，132. 3，130. 4，130. 1，129. 1，128. 6，128. 4， 127. 5, 117. 8,117. 4, 113. 2,112. 9,51. 7,38. 0. HRMS(ESI) :calcd for C23H15N2ONaBr+, [M+Na]+,437. 0265. Found 437. 0250.實(shí)施例71-(4，_溴苯基)-2_(2，_(三氟甲基)苯基)乙酮的合成
<formula>formula see original document page 8</formula>
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入55. 5mg(0. 3mmol)對(duì)溴苯甲醛，2mL干 燥的乙腈，150mg(0. 6mmol)4-溴溴化芐，72. 3mg(0. 3mmol)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完全溶 解，加入56μ L(0. 375mmol)DBU,反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶 劑蒸干，干法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 200 (ν/ν)]分離，得產(chǎn)物(式Ih所 示化合物)為白色固體31. 9mg，Mp 142-144°C .收率30%。1HNMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 87 (d, 2H, J = 8. 7Hz) ,7. 63(d,2H, J = 8. 6Hz)，7. 48 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，7. 14 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，4. 23 (s, 2H) ·實(shí)施例81，2-二苯基乙酮的合成
<formula>formula see original document page 8</formula>在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向干燥的反應(yīng)管中依次加入31 PL(OJmmol)苯甲醛，2mL干燥 的乙腈，71 μ L(0. 6mmol)溴化芐，72. 3mg(0. 3mmol)噻唑鹽，攪拌待噻唑鹽完全溶解，加入 56μ L(0. 375mmol)DBU，反應(yīng)液顏色瞬間突變，室溫反應(yīng)5min，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑蒸干，干 法上樣以柱層析[乙酸乙酯石油醚=1 200 (ν/ν)]分離，得產(chǎn)物(式Ii所示化合物) 白色固體 20. Omg, Mp :58-59°C，收率 34%。1HNMR(500MHz, CDCl3) δ 8. 02 (d, J = 7. 4Hz,2H) ,7. 56 (t, J = 7·4Ηζ，1Η)， 7. 48-7. 45 (m, 2Η)，7. 33 (t，J = 7. 4Hz,2H)，7. 28-7. 24 (m, 3H)，4. 29 (s, 2H)。
權(quán)利要求
一種制備結(jié)構(gòu)如式I所示化合物的方法，其特征在于，所說(shuō)方法的主要步驟是在有惰性氣體、有機(jī)堿及式IV所示化合物存在條件下，由式II所示化合物與式III化合物反應(yīng)得目標(biāo)化合物；式中R為H，鹵素，-NO2或C1～C6全氟烷基；n為1～5；R1為C6～C10的芳環(huán)基或取代的C6～C10的芳環(huán)基，所說(shuō)的取代的C6～C10的芳環(huán)基的取代基選自鹵素、-NO2、-CN、C1～C6全氟烷基或H中一種、二種或二種以上；R2為H或C1～C6烷基，R3為C1～C6烷基，Y為鹵素。FSA00000124278700011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R為H、鹵素或Q C3全氟烷基，n為 1 3。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中R為H、Cl、Br或三氟甲基，n為1。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，其中所用的芳醛是苯甲醛、4-溴苯甲醛、 4-氯苯甲醛或4-三氟甲基苯甲醛。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中禮為苯基、取代苯基、萘基或取代萘基， 所說(shuō)的取代苯基和取代萘基的取代基選自鹵素、Q C3全氟烷基或-CN中一種、二種或三 種，取代基個(gè)數(shù)為1 3。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，其中禮為苯基、萘基或單取代苯基，所說(shuō)單 取代苯基的取代基是-CF3、-CN或Br。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R2為H或Q C3烷基，R3為Q C3烷 基，Y為Br或I。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，其中R2和R3均為甲基，Y為I。
9.如權(quán)利要求1 8中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，其中所用有機(jī)堿是1，8_二 氮雜環(huán)[5，4，0] i^一烯-7，且反應(yīng)溫度為15°C 25°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種α-芳基酮類化合物制備方法。本發(fā)明提供了以廉價(jià)易得的芳香醛和鹵代烴為起始原料，在有機(jī)小分子N-雜環(huán)卡賓的參與下，采用“一鍋法”直接合成α-芳基酮類化合物的方法，該方法具有操作簡(jiǎn)單、制備條件溫和及易于規(guī)?；虡I(yè)制備等優(yōu)點(diǎn)，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的需使用貴金屬為催化劑及制備條件苛刻等缺陷。
文檔編號(hào)C07C45/68GK101830784SQ201010177190
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者張賢尉, 李怡, 杜文婷, 林璐, 鄧衛(wèi)平 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)