專利名稱：吡咯烷酮黑色素濃集激素受體-1拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯烷酮黑色素濃集激素受體-1 (MCHRl)拮抗劑、含有吡咯并吡咯烷酮MCHRl拮抗劑的藥物組合物和使用所述MCHRl拮抗劑來(lái)治療糖尿病、肥胖癥和相關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
幾個(gè)系列的藥理學(xué)證據(jù)和遺傳學(xué)證據(jù)支持黑色素濃集激素受體-1 (Melanin Concentrating Hormone Rec印tor_l)(下文稱為“MCHR1 ”)作為食物攝取和體重調(diào)節(jié)劑的作用。對(duì)黑色素濃集激素(MCH)進(jìn)行中樞給藥增加了大鼠和小鼠的食物攝取和體重。對(duì) MCH進(jìn)行長(zhǎng)期ICV輸注在小鼠中引起了增加的食物攝取和最終的肥胖癥，而對(duì)MCH肽拮抗劑進(jìn)行輸注在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中阻斷了 MCH誘導(dǎo)的食物攝取并導(dǎo)致了體重減輕和進(jìn)食減少。MCH肽和受體的表達(dá)都是由營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)節(jié)的。MCH mRNA在飲食過(guò)多的 (hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的動(dòng)物中都被上調(diào)。對(duì)MCH肽的基因進(jìn)行靶向斷裂導(dǎo)致了飲食過(guò)少(hypophagia)和貧弱(leanness)。MCHRl基因的斷裂導(dǎo)致了貧弱、改變的代謝和輕度飲食過(guò)多所伴隨的運(yùn)動(dòng)過(guò)多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致了飲食過(guò)多、肥胖癥和糖尿病。在嚙齒動(dòng)物體重和進(jìn)食模型中已顯示小分子的MCHRl拮抗劑在口服給藥和腹膜內(nèi)給藥后導(dǎo)致了體重減輕；Eur. J. Wiarmacol.，438 =129-135(2002)； Nat. Med.，8 :825-830 (2002) ；Eur. J. Pharmacol.，497 :41-47 (2004)。Kokkotou, Ε.等人，“Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci. ,105(30) 10613-10618 (July 29, 2008)披露了腸內(nèi)黑色素濃集激素(MCH)和黑色素濃集激素受體-I(MCHRl)在急性實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎和可能的人IBD(炎性腸病)的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。已經(jīng)顯示MCH免疫中和作用為針對(duì)TNBS-誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的有效治療(第10616頁(yè)，第1欄)。
具體實(shí)施例方式本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的化合物，包括其所有立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥和藥用形式。此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝怂幬锝M合物，其含有至少一種式I的化合物和任選的至少一種額外治療藥物。最后，本申請(qǐng)?zhí)峁┝送ㄟ^(guò)給藥治療有效劑量的式I的化合物來(lái)治療患有經(jīng) MCHR-I調(diào)節(jié)的疾病或病癥(例如肥胖癥、糖尿病、抑郁或焦慮)的患者的方法。因此，本發(fā)明提供了具有下述式I的化合物及其藥用鹽或立體異構(gòu)體或前藥酯
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥用鹽或立體異構(gòu)體或前藥酯
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，所述單環(huán)雜芳基為
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為S且Z為CH，或Y為S且Z為N，或Y為0且Z為N， 或Y為0且Z為CH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
5.權(quán)利要求1的化合物，其中 R1為αF3CY為-S-且Z為-CH-；或Y為-0-且Z為-CH-； R4和R5各自為H;R3a為H、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷氧基為CH3O,所述C1-C4烷基為CH3 ； R3為H或上述鏟基團(tuán)中的任-W為0 ；D為C「C4亞烷基、NNH所述C1-C4亞烷基為
6.權(quán)利要求ι的化合物，其中
7.權(quán)利要求3的化合物，其中R2a為OH或雜環(huán)基或環(huán)烷基，所述雜環(huán)基為一Ν。,所述環(huán)烷基為
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
9.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自
10.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物；以及至少一種藥用載體或稀釋劑，且任選包含至少一種額外的治療藥物。
11.藥物組合，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物；以及至少一種額外的治療藥物，其為抗肥胖癥藥或抗糖尿病藥。
12.治療肥胖癥的方法，其包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1 的化合物。
13.治療糖尿病的方法，其包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1 的化合物。
14.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的化合物，包括其所有立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥和藥用形式，其中R1、式Ia、R4、R5、式Ib、R3、R3a、W、D、R2a、R2b和R2c如本申請(qǐng)所定義。此外，本申請(qǐng)?zhí)峁┝怂幬锝M合物，其含有至少一種式I的化合物和任選的至少一種額外治療藥物。最后，本申請(qǐng)?zhí)峁┝送ㄟ^(guò)給藥治療有效劑量的式I的化合物來(lái)治療患有經(jīng)MCHR-1調(diào)節(jié)的疾病或病癥(例如肥胖癥、糖尿病、抑郁、焦慮或腸內(nèi)炎癥)的患者的方法。
文檔編號(hào)C07D413/04GK102245600SQ200980149132
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月8日
發(fā)明者威廉.N.沃什伯恩, 詹姆斯.米格諾尼, 趙國(guó)華 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司