專利名稱：一種并吡唑環(huán)的1,2-二氫異喹啉類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種并吡唑環(huán)的1，2-二氫異喹啉類化合物的 制備方法。
背景技術(shù)：
作為一種廣普的結(jié)構(gòu)骨架，1，2_ 二氫異喹啉是最常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一，廣泛存 在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中?，F(xiàn)有技術(shù)公開了其中一些典 型的實例，包括罌粟堿(papaverine)，使肌肉松弛的緩釋藥(T. Kaneda，Y. Takeuchi, H.Matsui, K. Shimizu, N.Urakawa, S.Nakajyo, J.Pharmacol. Sci. 2005,98, 275)； saframycin-B，一種抗月中瘤藥劑(Y. Mikami, K. Yokoyama, H. Tabeta, K. Nakagaki, T. Arai, J. Pharm. Dyn. 1981,4,282.)；茚并異喹啉(indenoisoquino-line)，topo 異構(gòu)酶 I 抑 制 劑(topoisomerase Iinhibitor)(C. Marchand, S.Antony, K. W. Kohn, Μ. Cushman, A. Ioanoviciu, B. L. Staker, Α. B. Burgin, L. Stewart, Y. Pommier, Mol. Cancer Ther. 2006, 5,287.)；水仙靈(narciclasine)，也是一種抗腫瘤的抑制劑(G. R. Pettit, V. Gaddamidi， D. L. Herald, S. B. Singh, GM. Cragg, J. Μ. Schmidt, F. Ε. Boettner, Μ. Williams, Y. Sagawa, J. Nat. Prod. 1986，49，995)。由于1，2-二氫異喹啉類化合物不僅是眾多天然分子及合成分 子的亞結(jié)構(gòu)單元，也是生物堿全合成的重要中間體，因此化學(xué)家不斷努力開發(fā)基于1，2_ 二 氫異喹啉骨架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成方法。串聯(lián)反應(yīng)是一種高效、綠色的合成策略，為了獲得具有潛在生物活性的各種類天 然骨架化合物，通過串聯(lián)反應(yīng)“一鍋法”的合成方法是目前的研究熱點。近來，有研究公開了 下述幾種高效的串聯(lián)反應(yīng)，一鍋法便可以順利的得到1，2_ 二氫異喹啉化合物。((a)Ding， Q. ；ffu, J. Org. Lett. 2007,9,4959. (b)Gao, K. ；ffu, J. J. Org. Chem. 2007,72,8611. (c)Sun, W. ；Ding, Q. ；Sun, X. ；Fan, R. ；ffu, J. J. Comb. Chem. 2007，9，690.)并經(jīng)國家新藥篩選中心 對這些小分子化合物的初步篩選已經(jīng)得到了如下較好的結(jié)果HCT-116生長抑制測試IC5Q 0. 18 μ M ；PTPlB 抑制劑活性測試=IC50 4. 6 μ Μ。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種簡便高效獲得并吡唑環(huán)的1，2-二氫異喹啉類化合物的 制備方法。本發(fā)明在分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，再串聯(lián)親核加成反應(yīng)、分子內(nèi)的縮合和芳構(gòu) 化反應(yīng)，提供一種經(jīng)“一鍋法”高效合成并吡唑環(huán)的1，2-二氫異喹啉類化合物的方法。具體而言，本發(fā)明方法在乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(ν/ν 1 3)中使用三氟甲磺 酸銀為催化劑，與鄰位炔基取代的各種苯甲醛腙在室溫條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，然后 再與烯醇硅醚發(fā)生親核加成反應(yīng)，隨后發(fā)生分子內(nèi)的縮合和芳構(gòu)化反應(yīng)，通過“一鍋法”高 效制得并吡唑環(huán)的1，2_ 二氫異喹啉類化合物I。
權(quán)利要求
1. 一種制備并吡唑環(huán)的1，2-二氫異喹啉類化合物的方法，其特征是，按下式在乙腈/ N，N-二甲基甲酰胺ν/ν 1 3中使用三氟甲磺酸銀為催化劑，與鄰位炔基取代的苯甲醛腙 在室溫條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，然后再與烯醇硅醚發(fā)生親和加成反應(yīng)，隨后發(fā)生分子 內(nèi)的縮合和芳構(gòu)化反應(yīng)，通過“一鍋法”制得并吡唑環(huán)的1，2_ 二氫異喹啉類化合物I，
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的鄰炔基苯甲醛腙與烯醇硅醚的比例為 1 3。
3.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)體系所使用的有機溶劑為CH3CN/DMFv/v 1 ； 3ο
4.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其反應(yīng)溫度為70°C至室溫。
5.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)體系所使用堿為3當(dāng)量的Na2C03、 Cs2CO3、KOH 或 DABCO。
6.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其反應(yīng)時間為3-6小時。
7.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R1中，所述電子基團是013、0013或4，5-00120； 所述吸電子基團是5-F或4-F。
8.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R2中，所述的含有各種供電子基團的芳香取 代基是4-MeO-C6H4 ；所述的脂肪鏈基團是n-Bu或環(huán)丙烷基。
9.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R3中，所述的-CH2CH2CH2-是由醛、酮制備的烯醇硅醚。
全文摘要
本發(fā)明屬有機化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種并吡唑環(huán)的1，2-二氫異喹啉類化合物的制備方法。該類化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、HRMS、單晶X衍射等方法表征并得以確認。本發(fā)明方法在乙腈/N，N-二甲基甲酰胺v/v 1∶3中使用三氟甲磺酸銀為催化劑，與鄰位炔基取代的各種苯甲醛腙在室溫條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，然后再與烯醇硅醚發(fā)生親核加成反應(yīng)，隨后發(fā)生分子內(nèi)的縮合和芳構(gòu)化反應(yīng)，通過“一鍋法”高效制得并吡唑環(huán)的1，2-二氫異喹啉類化合物。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，底物的適用范圍廣，副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，便于分離提純；操作簡便，成本較低，可適用于較大規(guī)模的制備，具有非常好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07D471/04GK102086198SQ20091020000
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者余星昕, 吳劼 申請人:復(fù)旦大學(xué)