專利名稱：：N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)及有機(jī)合成領(lǐng)域。具體涉及N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其制備方法和其在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：癌癥是威脅人類生命的第一殺手。雖然科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了各種各樣的武器來與癌癥作戰(zhàn)，但癌癥依然吞噬人的生命，在中國，每年死于癌癥的人為140萬到150萬，而且這個數(shù)字呈上升趨勢，這場與癌癥的持久戰(zhàn)中人類尚沒有取得決定性的勝利。因此，嘗試新的方法，開發(fā)新的藥物是一個意義重大而緊迫的課題。通過調(diào)控線粒體的代謝途徑來誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡是抗癌藥物極具前景的新的研究方向。在細(xì)胞能量代謝中，糖代謝是最主要的代謝，它包括糖酵解和氧化磷酸化兩個途徑。葡萄糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸在丙酮酸脫氫酶(PDH)的作用下不可逆地氧化脫羧生成乙酰輔酶A，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)，從而啟動線粒體氧化磷酸化的代謝途徑。在這過程中，丙酮酸脫氫酶的活性通過PDK(丙酮酸脫氫酶激酶)可逆磷酸化來調(diào)節(jié)，即就是，PDK磷酸化PDH來抑制其活性。癌細(xì)胞或缺氧的細(xì)胞，代謝途徑依靠低效率的糖酵解即就是丙酮酸在乳酸脫氫酶的作用下可逆地轉(zhuǎn)化生成乳酸來獲取能量。癌細(xì)胞有別于正常細(xì)胞的一個重要特征就是它的能量代謝途徑不一樣，正常細(xì)胞的能量代謝途徑是有氧氧化；而癌細(xì)胞內(nèi)缺氧，所以它靠糖酵解獲取能量(GatenbyR.A.，andGilliesR.J.，Nat.Rev.Cancer，2004，4，891-899)。即癌細(xì)胞是靠糖酵解獲取能量，即便是在有氧的情況下也是如此，這就是著名的Warburg效應(yīng)(WarburgO，1930，LondonConstable)。而且他認(rèn)為正是由于線粒體的功能障礙導(dǎo)致了這一結(jié)果(糖酵解)，而不是人們常說的，細(xì)胞癌變導(dǎo)致了線粒體功能障礙。研究表明，線粒體還是執(zhí)行細(xì)胞凋亡的重要細(xì)胞器，它與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，在線粒體中有許多與細(xì)胞凋亡相關(guān)的物質(zhì)，如活性氧，細(xì)胞色素C(CytC)，凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)，限制性核酸內(nèi)切酶G(EndoG)等。線粒體在接受凋亡信號后線粒體膜通透性增加、膜電勢降低，CytC、AIF、EndoG等凋亡因子從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)。CytC從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)與Apaf-1、Caspase-9酶原形成凋亡復(fù)合體，并活化Caspase-9，然后激活下游的Caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終產(chǎn)生活化的Caspase-3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；AIF、EndoG從線粒體中釋放出來經(jīng)細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，對DNA進(jìn)行切割，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。以上信息可以看出丙酮酸脫氫酶在能量代謝以及三羧酸循環(huán)中起著非常重要的作用，同時丙酮酸脫氫酶間接地與細(xì)胞凋亡相關(guān)。抑制PDK活化PDH，不僅可以將依靠糖酵解獲取能量的代謝途徑轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄耐緩剑€可以激活線粒體的凋亡途徑。在癌細(xì)胞中，線粒體存在嚴(yán)重缺陷，不能正常工作，因此只能依靠糖酵解的途徑獲得能量；另外癌細(xì)胞中線粒體膜的通透性不高，膜電勢高等因素造成了膜間隙中的凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)、細(xì)胞色素C等凋亡因子不能正常釋放，因此內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑即就是線粒體途徑的細(xì)胞凋亡被關(guān)閉，增加了癌細(xì)胞凋亡抵抗，也就是癌細(xì)胞處于“不死”狀態(tài)。所以抑制PDK，活化PDH，啟動三羧酸循環(huán)，重啟線粒體工作，降低膜電勢，增加線粒體膜的通透性，使之能夠釋放凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)、細(xì)胞色素C等凋亡因子，能夠激活線粒體途徑的細(xì)胞凋亡程序。因此通過抑制PDK來活化PDH，增加丙酮酸的氧化脫羧產(chǎn)生乙酰輔酶A，重啟線粒體，進(jìn)而啟動線粒體途徑的細(xì)胞凋亡途徑成為熱點(diǎn)研究課題。在這個過程中，抑制PDK，活化了PDH，從而將癌細(xì)胞的代謝途徑由糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄?。這樣就啟動了線粒體的代謝途徑，當(dāng)線粒體啟動后，細(xì)胞的正常凋亡程序也就啟動了，癌細(xì)胞的凋亡抵抗大大降低，癌細(xì)胞“不死”將不復(fù)存在。二氯乙酸鈉(DCA)是一個經(jīng)典的PDK抑制劑(MasatoKato，JunLi，Structure，2007，15，992-1004)，常用于治療乳酸中毒等線粒體疾病。最近加拿大阿伯塔大學(xué)報道DCA能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡沒有明顯副作用(Bonnetetal，CancerCell，2007，11，37-51)。其主要機(jī)理是DCA抑制PDK，活化PDH，增加丙酮酸進(jìn)入線粒體的量，生成大量乙酰輔酶A(三羧酸循環(huán)的底物)，從而啟動三羧酸循環(huán)。電子傳遞鏈(ETC)上會釋放大量的電子，電子與氧氣結(jié)合產(chǎn)生活性氧(ROS)，線粒體膜電勢的降低。線粒體功能開始正?；?，Kv離子通道表達(dá)增加，電壓和氧化還原敏感的線粒體轉(zhuǎn)變孔(MTP)打開，一些促凋亡調(diào)節(jié)器(Pro-apoptoticmediators)如細(xì)胞色素C，調(diào)亡誘導(dǎo)因子AIF被釋放到細(xì)胞質(zhì)里，癌細(xì)胞凋亡不可逆轉(zhuǎn)。但是DCA也存在明顯問題抗癌活性不夠高(IC50在1mmol/L數(shù)量級)，服用劑量非常大(25-100mg/kg)(P.W.Stacpoole，G.W.MooreandD.M.Kornhauser，Negl.J.Med.，1978，298，526-530；G.W.Moore，L.I.Swift，D.Rabinowitz，O.B.Crofford，J.AOatesandP.W.Stacpoole，Arherosclerosis，1979，33，285-293；P.W.Stacpoole，G.W.Barnes，M.D.Hurbanis，S.L.CannonandD.S.Kerr，areview，Arch.Dis.Child)，另外DCA因?yàn)槠涠拘圆荒荛L期用藥。DCA毒性作用的器官主要有(P.W.Stacpooleetal，Drugmetabolismreviews，1998，30(3)，499-539)肝臟、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、眼睛。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個目的在于克服現(xiàn)有藥物的缺點(diǎn)，提供N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，該類化合物可提高抗癌活性。本發(fā)明的第二個目的在于提供一種制備上述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的方法。本發(fā)明的第三個目的在于提供上述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，具有通式I的結(jié)構(gòu)通式I其中基團(tuán)R1，R2，R3，R4，R5具有下列意義R1為-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO2，-NO，-N3，-NH2，-NH-NH2，-SO3H，-SOCH3，-SOCF3，-SO2CH3，-SO2CF3，-CF3，SO3F；C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基基團(tuán)中的一種；或R1為-OR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；羥基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-NR’R”，其中，R’，R”相同或不同，且為下列基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；氨基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；氨基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-SR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；巰基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；巰基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為如下所述基團(tuán)中的一種，甲硫基取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；甲硫基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；甲硫基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為如下所述基團(tuán)中的一種，CN取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；氰基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；氰基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-ArR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；芳環(huán)取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；芳環(huán)取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-COOR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；-COOH取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-COOH取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-COR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；-OCOH取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，O＝取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；O＝取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；O＝取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，S＝取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；S＝取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；S＝取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-NO2取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-NO2取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-NO2取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-NO取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-NO取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-NO取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-N3取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-N3取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-N3取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-SO3H取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-SO3H取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-SO3H取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-SO3F取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-SO3F取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-SO3F取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-NH-NHR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基中任意C-C鍵之間插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基團(tuán)；或R1為或者其中，X為下述基團(tuán)中的一種，-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-CO-，-SO-，-SO2-，-PH(＝O)-，-(C＝O)NH-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-SONH-，-NHSO-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-SONHNH-，-NHNHSO-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基、氨基、巰基、氰基、芳環(huán)取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；羥基、氨基、巰基、氰基、芳環(huán)取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基、氨基、巰基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；R6為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；或者R6為下述基團(tuán)中的一種，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基中任意C-C鍵之間插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基團(tuán)；或者R6為下述基團(tuán)中的一種，-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO2，-NO，-N3，-NH2，-NH-NH2，-SO3H，-SOCH3，-SOCF3，-SO2CH3，-SO2CF3，-CF3，SO3F，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-；或者R6為OR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；羥基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為NR’R”，其中，R’和R”相同或不同，且為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；氨基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；氨基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為SR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為COOR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為COR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為-NH-NHR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；R7，R8，R9，R10相同或不同，均從R6定義的基團(tuán)中任選一種；或者R1為-Y-R11，其中，Y為下述基團(tuán)中的一種，-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-CO-，-SO-，-SO2-，-PH(＝O)-，-(C＝O)NH-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-；R11為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R11為下述基團(tuán)中的一種，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基中任意C-C鍵之間插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基團(tuán)；所述R2，R3，R4，R5與R1相同或不同，均從R1定義的基團(tuán)中任選一種。所述化合物中優(yōu)選R1或R5為-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NH2，-NO2，C1-C6的烷基，烯基，炔基基團(tuán)中的一種；R2或R4為-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-CF3，-CF2CF3，-SCF3，-SCF2CF3，-SO2F，-SO2CF3，-SO2CF2CF3，-OCF3，-OCF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基基團(tuán)中的一種；R3為-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-CF3，-CF2CF3，-SCF3，-SCF2CF3，-SO2F，-SO2CF3，-SO2CF2CF3，-OCF3，-OCF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基基團(tuán)中的一種；或者R3為-S-R12，-SO-R12，-SO2-R12，-O-R12，-O(C＝O)-R12，-(C＝O)O-R12中的一種。所述R12為CF3，CF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基基團(tuán)中的一種。所述C1-C6的烷基，烯基，炔基可以是直連也可以是支鏈。所述化合物進(jìn)一步優(yōu)選為N-(4-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-氟-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，5-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，3-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-甲基-5-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，4，5-三氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，4-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-氟-5-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-乙炔基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-腈基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-甲基-4-氟-5-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲基-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-碘-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-5-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-5-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，5-二溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-溴-5-碘-苯基)二氯乙酰胺或N-(3，5-二碘-苯基)二氯乙酰胺。所述化合物最優(yōu)選N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺。N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的制備方法，具體操作如下將苯胺或其衍生物和二氯乙酰氯分別溶于甲苯溶液中，其中，苯胺或其衍生物和二氯乙酰氯的摩爾比為1∶1-2.6，在室溫下，將二氯乙酰氯溶液加入到苯胺或其衍生物溶液后，升溫至回流，其中，反應(yīng)溫度90-120℃，時間為1-5小時，然后減壓旋蒸除去溶劑甲苯、未發(fā)生反應(yīng)的二氯乙酰氯和鹽酸氣體得到目標(biāo)化合物。上述減壓旋蒸后還包括如下的操作步驟向化合物中加入二氯甲烷使其溶解，再加入等量的飽和食鹽水，萃取，除去水層后，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗1-3次，飽和食鹽水洗2-5次，最后用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾、減壓后得目標(biāo)化合物。對于R1，R2，R3，R4或R5為-SO2CF3或-SO2CF2CF3的化合物的制備，可以上述方法合成的相應(yīng)化合物即R1，R2，R3，R4或R5為--SCF3或-SCF2CF3，為原料，通過雙氧水氧化來合成。對于R1，R2，R3，R4或R5為-NO2的化合物的制備，可通過硝化反應(yīng)來合成。所述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的藥用鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽，例如與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機(jī)酸形成的鹽，或者與檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。所述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其藥用鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果N-苯基二氯乙酰胺類化合物具有高效低毒的的抗癌活性，并且合成工藝簡單，無需加入任何催化劑。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-23為本發(fā)明化合物的制備。實(shí)施例1N-苯基二氯乙酰胺的合成在50ml兩口圓底燒瓶中加入20ml干燥甲苯，0.487g(5.2mmol)苯胺。將5ml干燥甲苯和0.992g(6.8mmol，1.3eqv)二氯乙酰氯加入到恒壓滴液漏斗中，室溫下緩慢滴入兩口圓底燒瓶，升溫至回流，反應(yīng)溫度為110-115℃，反應(yīng)2小時。TLC檢測反應(yīng)完全，減壓旋蒸除去溶劑甲苯、氯化氫和未反應(yīng)的二氯乙酰氯，得到白色粉末1.062g。產(chǎn)率99％。表1提供了采用實(shí)施例1的方法合成的部分化合物及其原料，產(chǎn)率均在96％以上。表1采用實(shí)施例1的方法合成的部分化合物本發(fā)明化合物38-42的原料3-氯-5-溴-苯胺、3-氯-5-碘-苯胺、3，5-二溴-苯胺、3-溴-5-碘-苯胺和3，5-二碘-苯胺參照文獻(xiàn)合成(StephanieH.ChanteauandJamesM.Tour.，J.Org.Chem.，2003，68(23)8750-8766；Gerd-JantenBrink.etal.Tetrahedron，2002，583977-3983)。實(shí)例2N-(2-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺(化合物43)的合成合成反應(yīng)式如下化合物43操作步驟如下在25ml圓底燒瓶中加入9ml干燥乙醇，冰鹽浴冷卻至-10℃，緩慢滴加2.4mlSOCl2，滴加過程中控制溫度在零度以下，然后加入0.516g3-氯-4-氨基-苯甲酸(3mmol)，半小時后撤去冰鹽浴，待溫度升溫至室溫后，加熱至50℃，反應(yīng)20小時，減壓蒸除去乙醇和氯化氫氣體得到2-氯-4乙氧羰基-苯胺鹽酸鹽0.675g，產(chǎn)率95％。利用上述方法獲得的2-氯-4-乙氧羰基-苯胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例1的合成方法，合成本實(shí)施例的目標(biāo)產(chǎn)物化合物43，2-氯-4-乙氧羰基-苯胺鹽酸鹽和二氯乙酰氯的加入量分別為0.144g、0.117g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.186g，產(chǎn)率98％。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(s，2H)，6.89(s，1H)，4.32(q，J＝7.1，2H)，1.32(t，J＝7.1，3H).實(shí)例3N-(2-氯-4-異丙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺(化合物44)的合成化合物44在100ml圓底燒瓶中加入60ml干燥異丙醇，冰鹽浴冷卻至-10℃，緩慢滴加12mlSOCl2，滴加過程中控制溫度在零度以下，然后加入5.16g3-氯-4-氨基-苯甲酸(30mmol)，半小時后撤去冰鹽浴，待溫度升溫至室溫后，加熱至82℃回流，反應(yīng)36小時，減壓蒸除去異丙醇和氯化氫氣體得到2-氯-4-異丙氧羰基-苯胺鹽酸鹽7.210g，產(chǎn)率96％。利用上述方法獲得的2-氯-4-異丙氧羰基-苯胺鹽酸鹽，采用實(shí)施例1的合成方法，合成本實(shí)施例的目標(biāo)產(chǎn)物化合物44，2-氯-4-異丙氧羰基-苯胺鹽酸鹽和二氯乙酰氯的加入量分別為0.531g、0.407g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.678g，產(chǎn)率98％。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.44(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，2H)，6.89(s，1H)，5.14(dt，J＝12.5，6.2，1H)，1.32(d，J＝6.2，6H).實(shí)例4N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺(化合物45)的合成化合物45N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺制備方法同實(shí)施例2，合成本化合物的起始原料為3-氯-4羧基-苯胺，經(jīng)過乙酯化得到中間產(chǎn)物3-氯-4-乙氧羰基-苯胺鹽酸鹽，然后與二氯乙酰氯反應(yīng)得到最終產(chǎn)物N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺。3-氯-4-乙氧羰基-苯胺鹽酸鹽、二氯乙酰氯，加入量分別為0.322g、0.261g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.412g，產(chǎn)率97％。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.08(s，1H)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝8.6，1H)，7.62(dd，J＝8.6，1.9，1H)，6.61(s，1H)，4.30(q，J＝7.1，2H)，1.31(t，J＝7.1，3H).實(shí)例5N-(3-三氟甲基-苯基)二氯乙酰胺(化合物46)的合成化合物46在50ml兩口圓底燒瓶中加入20ml干燥甲苯，0.984g(6.1mmol)3-CF3-苯胺，恒壓滴液漏斗中加入5ml干燥甲苯和1.158g(7.9mmol，1.3eqv)二氯乙酰氯，室溫下緩慢滴入兩口圓底燒瓶，升溫至回流，反應(yīng)溫度為110-120℃，繼續(xù)兩個小時。TLC檢測反應(yīng)完全，減壓旋蒸除去溶劑甲苯和未反應(yīng)的二氯乙酰氯。加入25ml二氯甲烷溶解，再加入25ml水，萃取，除去水層，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗一次，飽和食鹽水洗兩次。然后用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，減壓得到白色粉末1.530g。產(chǎn)率93％。1HNMR(300MHz，CDCL3)δ8.31(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝7.6，1H)，7.52(d，J＝7.9，1H)7.47(dd，J＝7.6，7.9，1H)，6.07(s，1H).ESI-MS271.3(M-H)-實(shí)例6N-(3-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物47)的合成化合物47制備方法同實(shí)施例5，合成本化合物的原料為3-三氟甲硫基苯胺、二氯乙酰氯，加入量分別為0.340g、0.334g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.494g，產(chǎn)率92％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(d，J＝7.7，1H)，7.50(d，J＝7.9，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.7，1H)，6.06(s，1H).實(shí)例7N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物48)的合成化合物48制備方法同實(shí)施例5，合成本化合物的原料為4-三氟甲硫基苯胺、二氯乙酰氯，加入量分別為0.470g、0.462g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.688g，產(chǎn)率93％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.66(s，4H)，6.07(s，1H)實(shí)例8N-(3-三氟甲基-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺(化合物49)的合成化合物49制備方法同實(shí)施例5，合成本化合物的原料為3-三氟甲基-4-硝基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分別為0.192g、0.176g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.283g，產(chǎn)率96％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.04(s，3H)，6.09(s，1H).ESI-MS339.1(M+Na)+實(shí)例9N-(3-三氟甲氧基-苯基)二氯乙酰胺(化合物50)的合成化合物50制備方法同實(shí)施例5，合成本化合物的原料為3-三氟甲氧基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分別為0.797g、0.853g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品1.220g，產(chǎn)率94％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(t，J＝7.91，2H)，7.37(d，J＝7.91，1H)，7.09(d，J＝7.57，1H)，6.06(s，1H).實(shí)例10N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物51)的合成化合物51制備方法同實(shí)施例5，合成本化合物的原料為3-氯-4-三氟甲硫基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分別為5.242g、4.073g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間5h，得到產(chǎn)品7.262g，產(chǎn)率93％。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.17(s，1H)，8.04(d，J＝2.2，1H)，7.87(d，J＝8.6，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.2，1H)，6.64(s，1H).ESI-MS337.4(M-H)-實(shí)例11N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物52)的合成化合物521)2-溴-4-三氟甲硫基-苯胺的制備1.74g(9mmol)4-三氟甲硫基苯胺加入50ml圓底燒瓶中，繼續(xù)加入20ml冰醋酸溶解，滴加1.467g(9.18mmol，1.02當(dāng)量)液溴用10ml冰醋酸稀釋的溶液，20分鐘滴加完畢。反應(yīng)2h傾入100ml水中，加入2gNa2S2O3除去未反應(yīng)的溴，過濾。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8柱色譜分離分離，得到2-溴-4-三氟甲硫基苯胺0.490g產(chǎn)率20％和2，6-二溴-4-三氟甲硫基苯胺1.74g產(chǎn)率55％。2)化合物52的制備制備方法同實(shí)施例5，合成本化合物的原料為步驟1獲得的2-溴-4-三氟甲硫基-苯胺，加入量為0.243g，二氯乙酰氯的加入量為0.149g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.230g，產(chǎn)率67％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.43(d，J＝8.7，1H)，7.90(s，1H)，7.66(d，J＝8.6，1H)，6.06(d，J＝11.9，1H).ESI-MS413.7(M-H)-實(shí)例12N-(2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物53)的合成化合物53利用實(shí)例11中第1步獲得的2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯胺，采用實(shí)例5的制備方法合成化合物53，其中，2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分別為0.200g、0.107g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.205g，產(chǎn)率78％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(s，2H)，6.10(s，1H).ESI-MS493.3(M+Cl)-實(shí)例13N-(2-碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物54)的合成化合物541)合成2-碘-4-三氟甲硫基苯胺1.51g4-三氟甲硫基苯胺加入100ml圓底燒瓶中，繼續(xù)加入50ml冰醋酸溶解，滴加1.904g(1.5當(dāng)量)氯化碘用10ml冰醋酸稀釋的溶液，20分鐘滴加完畢。升溫至50-70℃，反應(yīng)24h傾入100ml水中，加入2gNa2S2O3除去未反應(yīng)的氯化碘，過濾。乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15柱色譜分離分離，得到2-碘-4-三氟甲硫基苯胺0.750g產(chǎn)率30％和2，6-二碘-4-三氟甲硫基苯胺1.290g產(chǎn)率37％。2)化合物54的制備制備方法同實(shí)施例5，合成本化合物的原料為步驟1獲得的2-碘-4-三氟甲硫基-苯胺加入量為0.243g，二氯乙酰氯的加入量為0.149g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.230g，產(chǎn)率67％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.33(d，J＝8.5，1H)，8.12(s，1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，6.07(s，1H).實(shí)例14N-(2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺(化合物55)的合成化合物55利用實(shí)例13中第1步獲得的2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯胺，采用實(shí)例5的制備方法合成化合物55，其中，2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯胺、二氯乙酰氯，加入量分別為0.200g、0.107g，反應(yīng)溫度110-120℃，反應(yīng)時間2h，得到產(chǎn)品0.205g，產(chǎn)率78％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.27-8.12(m，2H)，8.02(s，1H)，6.09(s，1H).實(shí)例15N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物56)的合成化合物56合成反應(yīng)式取實(shí)例10合成的化合物51N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺0.6g，加入100ml圓底燒瓶中40ml冰醋酸，20ml27％H2O2，升溫至35℃，反應(yīng)48h。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)檢測，反應(yīng)完全，減壓旋蒸除去溶劑醋酸、H2O2和H2O。加入30ml二氯甲烷溶解，再加入20ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，有機(jī)相再用20ml飽和食鹽水洗滌一次。然后用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，減壓得到白色粉末0.56g，產(chǎn)率85％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32(s，1H)，8.02(d，J＝8.7，1H)，8.01(d，J2.1，1H)，7.66(dd，J＝8.7，2.1，1H)，6.06(s，1H).實(shí)例16N-(4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物57)的合成化合物57制備方法同實(shí)施例15，合成本化合物的原料為實(shí)例7合成的化合物48N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，加入量為0.100g，冰醋酸與雙氧水的比例為2∶1，反應(yīng)溫度35-40℃，反應(yīng)時間48h，得到產(chǎn)品0.101g，產(chǎn)率91％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.05(d，J＝8.9，2H)，7.92(d，J＝8.9，2H)，6.08(s，1H).ESI-MS335.4(M-H)-實(shí)例17N-(3-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物58)的合成化合物58制備方法同實(shí)施例15，合成本化合物的原料為實(shí)例6合成的化合物47N-(3-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，加入量為0.100g，冰醋酸與雙氧水的比例為2∶1，反應(yīng)溫度35-40℃，反應(yīng)時間48h，得到產(chǎn)品0.096g，產(chǎn)率87％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.22(s，2H)，，7.85(d，J＝7.5，1H)，7.69(t，J＝7.9，1H)，6.10(s，1H)。實(shí)例18N-(2-溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物59)的合成化合物59制備方法同實(shí)施例15，合成本化合物的原料為實(shí)例11合成的化合物52N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，加入量為0.135g，冰醋酸與雙氧水的比例為2∶1，反應(yīng)溫度35-40℃，反應(yīng)時間48h，得到產(chǎn)品0.114g，產(chǎn)率77％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.72(d，J＝8.7，1H)，8.26(s，1H)，8.04(d，J＝8.7，1H)，6.10(s，1H).ESI-MS413.8(M-H)-實(shí)例19N-(2，6-二溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物60)的合成化合物60制備方法同實(shí)施例15，合成本化合物的原料為實(shí)例12合成的化合物53，加入量為0.120g，冰醋酸與雙氧水的比例為2∶1，反應(yīng)溫度35-40℃，反應(yīng)時間48h，得到產(chǎn)品0.096g，產(chǎn)率75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，2H)，8.19(s，1H)，6.11(s，1H).實(shí)例20N-(2-碘-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物61)的合成化合物61制備方法同實(shí)施例15，合成本化合物的原料為實(shí)例13合成的化合物54，加入量為0.019g，冰醋酸與雙氧水的比例為2∶1，反應(yīng)溫度35-40℃，反應(yīng)時間48h，得到產(chǎn)品0.015g，產(chǎn)率75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.62(d，J＝8.8，1H)，8.45(d，J＝2.0，1H)，8.05(dd，J＝8.8，2.0，1H)，6.10(s，1H).實(shí)例21N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺(化合物62)的合成化合物62合成反應(yīng)式8.82g采用實(shí)例1方法合成的化合物7間氯N-苯基二氯乙酰胺、10ml冰醋酸加入100ml圓底燒瓶中充分?jǐn)嚢?，水浴下緩慢加?5ml濃硫酸，然后將配置好的HNO3(3.5ml)/H2SO4(5ml)混酸緩慢滴加到圓底燒瓶中?？刂茰囟炔灰^20℃，待滴加完畢后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)30min，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。倒入裝有50ml冰水混合物的燒杯中，50ml乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥兩個小時，過濾，減壓蒸除溶劑。乙酸乙酯∶石油醚(1∶40)流動相柱狀分離，第一組分為N-(3-氯-6-硝基-苯基)二氯乙酰胺3.160g，第二組分N-(3-氯-4，6-二硝基-苯基)二氯乙酰胺2.551g，第三組份N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺0.928g。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.30(s，1H)，8.16(d，J＝9.0，1H)，8.01(d，J＝2.2，1H)，7.73(dd，J＝9.0，2.2，1H)，6.64(s，1H).實(shí)例22N-(3-氯-4，6-二硝基-苯基)二氯乙酰胺(化合物63)的合成制備方法同實(shí)施例21。化合物631HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.39(s，1H)，8.84(s，1H)，8.19(s，1H)，6.89(s，1H).ESI-MS326(M-H)-實(shí)例23N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺(化合物64)的合成化合物64合成反應(yīng)式2.549g(10.9mmol)化合物7N-(3-氯-苯基)二氯乙酰胺，15ml冰醋酸加入50ml圓底燒瓶中，降溫至15℃，緩慢滴加5ml稀釋的1.67ml液溴(32.7mmol)，攪拌2h，倒入100ml冰水中，過濾，干燥得到N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺3.320，產(chǎn)率96％。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ10.94(s，1H)，7.95(d，J＝2.4，1H)，7.76(d，J＝8.8，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.60(s，1H).ESI-MS318.3(M-H)-實(shí)施例24-25為本發(fā)明化合物的抗癌活性和毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)施例24N-苯基二氯乙酰胺及衍生物對四種癌細(xì)胞的抑制活性測定本實(shí)例對本發(fā)明的66種N-苯基二氯乙酰胺類化合物進(jìn)行抗腫瘤活性的測定。以拓?fù)涮婵岛虳CA(購自AlfaAesar公司)為陽性對照藥物，使用的細(xì)胞株有人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)、人口腔上皮細(xì)胞株(KB)、人肝癌細(xì)胞株(BEL-7402)、人胃癌細(xì)胞株(BGC-823)，這些細(xì)胞株均購自ATCC。采用溴化四氮唑藍(lán)(MTT)法進(jìn)行測定?；罴?xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性溴化四氮唑藍(lán)還原為難溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶物(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細(xì)胞中的紫色結(jié)晶物，用酶聯(lián)免疫檢測儀測定其光吸收值，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。1)實(shí)驗(yàn)中使用的試劑HyQR改良型RPMI1640培養(yǎng)基，購自HyClone；F-12Kaighn’S培養(yǎng)基，購自GIBCO；MTT和胰酶，購自Promega；CCK-8，購自Dojindo；三聯(lián)試劑，配制方法為20％SDS，10％異丁醇，0.024mol/LHCl，蒸餾水溶解。2)實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞株(BEL-7402)、人胃癌細(xì)胞株(BGC-823)、人口腔上皮細(xì)胞株(KB)用含10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基，于37℃，5％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)；人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)用10％胎牛血清的F-12Kaighn’S培養(yǎng)基，于37℃，5％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。細(xì)胞處理取處于指數(shù)生長期，狀態(tài)良好的上述細(xì)胞，加入適量胰酶消化細(xì)胞，收集細(xì)胞離心，棄上清。用含血清的上述相應(yīng)培養(yǎng)液重新混懸細(xì)胞，然后計數(shù)，并將細(xì)胞密度稀釋至1.67×104/ml密度。細(xì)胞接種取細(xì)胞懸液接種于96孔板上，180ul/孔(含腫瘤細(xì)胞3000個/孔)。將培養(yǎng)板轉(zhuǎn)入恒溫CO2培養(yǎng)箱中，在37℃，5％CO2及飽和濕度條件下培養(yǎng)24小時。受試化合物的配制本發(fā)明的66種化合物和陽性對照藥物拓?fù)涮婵迪扔肈MSO配制成0.1M的儲存液，再做10個稀釋度，濃度依次為4×10-4、1×10-4、4×10-5、2×10-5、1×10-5、4×10-6、2×10-6、1×10-6、4×10-7、1×10-7M，對照藥物DCA的受試濃度與上述濃度相比依次擴(kuò)大十倍。加入受試化合物20ul/孔，培養(yǎng)72小時，每組設(shè)3個平行孔，并重復(fù)實(shí)驗(yàn)三次。結(jié)果測定化合物作用72小時后，將5mg/ml的MTT加入96孔板中，20ul/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時，然后加入三聯(lián)試劑，50uL/孔，過夜后在570nm處測吸光值。細(xì)胞抑制率的計算IC50的計算抑制率高于50％的化合物，用SPSS軟件計算IC50值。結(jié)果見表2，從表2中可以看出本發(fā)明的化合物IC50明顯低于DCA，部分化合物的IC50與拓?fù)涮婵到咏?。相比較，我們合成的大部分化合物活性都比DCA提高了很多，尤其是N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺(化合物56)，IC50提高了1600倍。表2本發(fā)明含N-苯基乙酰胺的化合物對四種癌細(xì)胞的抑制活性其中，化合物65的結(jié)構(gòu)式為化學(xué)名稱為N-(2-氯-4-甲氧羰基-苯基)二氯乙酰胺；化合物66的結(jié)構(gòu)式為化學(xué)名稱為N-(3-氯-4-甲氧羰基-苯基)二氯乙酰胺。實(shí)施例25本發(fā)明N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的急性毒性實(shí)驗(yàn)本實(shí)施例列舉了本發(fā)明中的9種化合物的毒性測定結(jié)果。實(shí)驗(yàn)方法受試化合物均采用0.5％羧甲基纖維素鈉溶液制成混懸液，濃度10mg/ml。昆明種健康小鼠，體重18-20g，雌雄兼用，隨機(jī)分為5個劑量組，用藥量見表3，每組10只小鼠，空腹灌胃給藥，給藥體積0.4ml/10g?？苁?Kaerber)法計算半數(shù)致死量(LD50)及95％可信區(qū)間。由表3可以看出，受試化合物均為中低等毒性，其中，受試化合物56的LD50＝676mg/kg，處于中等毒水，結(jié)果見表3。表3本發(fā)明N-苯基二氯乙酰胺類化合物的急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果注表2和表3化合物的編號與制備實(shí)施例中化合物的編號一致。參考文獻(xiàn)1GatenbyR.A.andGilliesR.J..Whydocancershavehighaerobicglycolysis？Nat.Rev.Cancer，2004，4，891-8992WarburgO.Ueberdenstoffwechseldertumoren，1930，LondonConstable3MasatoKato，JunLi.DistinctStructuralMechanismsforInhibitionofPyruvateDehydrogenaseKinaseIsoformsbyAZD7545，Dichloroacetate，andRadicicol，Structure，2007，15，992-10044Bonnetetal.AMitochondria-K+ChannelAxisIsSuppressedinCancerandItsNormalizationPromotesApoptosisandInhibitsCancerGrowth，CancerCell，2007，11，37-515P.W.Stacpoole，G.W.MooreandD.M.Kornhauser.Metaboliceffectsofdichloroacetateinpatientswithdiabetesmellitusandhyperlipoproteinemia.Negl.J.Med.，1978，298，526-5306G.W.Moore，L.I.Swift，D.Rabinowitz，O.B.Crofford，J.AOatesandP.W.Stacpoole，Reductionofserumcholesterolintwopatientswithhomozygousfamilialhypercholesterolemiabydicholroacetate，Arherosclerosis，1979，33，285-2937P.W.Stacpoole，G.W.Barnes，M.D.Hurbanis，S.L.CannonandD.S.Kerr，Treamentofcongenitallacticacidosiswithdichloroactateareview，Arch.Dis.Child8P.W.Stacpooleetal.Pharmacokinetics，Metabolism，andToxicologyofdichloroacetate，Drugmetabolismreviews，1998，30(3)，499-5399StephanieH.Chanteau，andJamesM.Tour.，SynthesisofAnthropomorphicMoleculesTheNanoPutians.，J.Org.Chem.，2003，68，8750-876610Gerd-JantenBrink.etal.Seleniumcatalysedoxidationswithaqueoushydrogenperoxide.Part3Oxidationofcarbonylcompoundsundermono/bi/triphasicconditions，Tetrahedron，2002，58，3977-398權(quán)利要求1、N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，其特征在于，所述化合物通式為通式I其中基團(tuán)R1，R2，R3，R4，R5具有下列意義R1為-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO2，-NO，-N3，-NH2，-NH-NH2，-SO3H，-SOCH3，-SOCF3，-SO2CH3，-SO2CF3，-CF3，SO3F；C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基基團(tuán)中的一種；或R1為-OR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；羥基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-NR’R”，其中，R’，R”相同或不同，且為下列基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；氨基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；氨基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-SR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；巰基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；巰基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為如下所述基團(tuán)中的一種，甲硫基取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；甲硫基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；甲硫基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為如下所述基團(tuán)中的一種，CN取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；氰基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；氰基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-ArR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；芳環(huán)取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；芳環(huán)取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-COOR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；-COOH取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-COOH取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-COR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；-OCOH取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，O＝取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；O＝取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；O＝取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，S＝取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；S＝取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；S＝取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-NO2取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-NO2取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-NO2取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-NO取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-NO取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-NO取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-N3取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-N3取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-N3取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-SO3H取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-SO3H取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-SO3H取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，-SO3F取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；-SO3F取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；-SO3F取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為-NH-NHR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或R1為下述基團(tuán)中的一種，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基中任意C-C鍵之間插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基團(tuán)；或R1為或者其中，X為下述基團(tuán)中的一種，-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-CO-，-SO-，-SO2-，-PH(＝O)-，-(C＝O)NH-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-SONH-，-NHSO-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-SONHNH-，-NHNHSO-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基、氨基、巰基、氰基、芳環(huán)取代的C1-C6的烷基，烯基，炔基；羥基、氨基、巰基、氰基、芳環(huán)取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基、氨基、巰基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；R6為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；或者R6為下述基團(tuán)中的一種，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基中任意C-C鍵之間插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基團(tuán)；或者R6為下述基團(tuán)中的一種，-H，-OH，-SH，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-COOH，-OCHO，-NO2，-NO，-N3，-NH2，-NH-NH2，-SO3H，-SOCH3，-SOCF3，-SO2CH3，-SO2CF3，-CF3，SO3F，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-；或者R6為OR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；羥基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；羥基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為NR’R”，其中，R’和R”相同或不同，且為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；氨基取代的C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；氨基取代的C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為SR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為COOR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為COR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R6為-NH-NHR’，其中，R’為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；R7，R8，R9，R10相同或不同，均從R6定義的基團(tuán)中任選一種；或者R1為-Y-R11，其中，Y為下述基團(tuán)中的一種，-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-CO-，-SO-，-SO2-，-PH(＝O)-，-(C＝O)NH-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-；R11為下述基團(tuán)中的一種，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；或者R11為下述基團(tuán)中的一種，在C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基中任意C-C鍵之間插入-S-，-S-S-，-O-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-CH＝N-，-PH-，-(C＝O)-，-(S＝O)-，-SO2-，-(PH＝O)-，-(C＝O)NH-，-S-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-S-，-NH(C＝O)-，-SO2NH-，-NHSO2-，-(PH＝O)NH-，-NH(PH＝O)-，-(C＝O)NHNH-，-NHNH(C＝O)-，-SO2NHNH-，-NHNHSO2-，-(PH＝O)NHNH-，-NHNH(PH＝O)-，-(C＝O)O-，-O(C＝O)-，-O(C＝O)O-，-SO2-O-，-O-SO2-，-(S＝O)-O-，-O(S＝O)-，-(PH＝O)-O-，-O-(PH＝O)-，-O-(PH＝O)O-的基團(tuán)；所述R2，R3，R4，R5與R1相同或不同，均從R1定義的基團(tuán)中任選一種。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，其特征在于，所述化合物通式I中，R1或R5為-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NH2，-NO2，C1-C6的烷基，烯基，炔基基團(tuán)中的一種；R2或R4為-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-CF3，-CF2CF3，-SCF3，-SCF2CF3，-SO2F，-SO2CF3，-SO2CF2CF3，-OCF3，-OCF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基基團(tuán)中的一種；R3為-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-CF3，-CF2CF3，-SCF3，-SCF2CF3，-SO2F，-SO2CF3，-SO2CF2CF3，-OCF3，-OCF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基基團(tuán)中的一種；或者R3為-S-R12，-SO-R12，-SO2-R12，-O-R12，-O(C＝O)-R12，-(C＝O)O-R12中的一種。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，其特征在于，所述R12為CF3，CF2CF3，C1-C6的烷基，烯基，炔基；C3-C8環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基；C1-C6的鹵代烷基，鹵代烯基，鹵代炔基；C3-C8鹵代環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基基團(tuán)中的一種。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，其特征在于，所述化合物為N-(4-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-氟-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，5-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，5-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，3-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-甲基-5-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，4，5-三氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，4-二氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-氟-5-氯-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-乙氧羰基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-乙炔基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-腈基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-甲基-4-氟-5-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲基-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲氧基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二溴-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二碘-4-三氟甲硫基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-硝基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2，6-二溴-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(2-碘-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-5-溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-氯-5-碘-苯基)二氯乙酰胺，N-(3，5-二溴-苯基)二氯乙酰胺，N-(3-溴-5-碘-苯基)二氯乙酰胺或N-(3，5-二碘-苯基)二氯乙酰胺。5、權(quán)利要求1所述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的制備方法，其特征在于，將苯胺或其衍生物和二氯乙酰氯分別溶于甲苯溶液中，其中，苯胺或其衍生物和二氯乙酰氯的摩爾比為1∶1-2.6，在室溫下，將二氯乙酰氯溶液加入到苯胺或其衍生物溶液后，升溫至回流，其中，反應(yīng)溫度90-120℃，時間為1-5小時，然后減壓旋蒸除去溶劑甲苯、未發(fā)生反應(yīng)的二氯乙酰氯和鹽酸氣體得到目標(biāo)化合物。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的制備方法，其特征在于，在減壓旋蒸后還包括如下的操作步驟向化合物中加入二氯甲烷使其溶解，再加入等量的飽和食鹽水，萃取，除去水層后，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗1-3次，飽和食鹽水洗2-5次，最后用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾、減壓后得目標(biāo)化合物。7、權(quán)利要求1所述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物的藥用鹽。8、權(quán)利要求1所述N-苯基二氯乙酰胺及衍生物及其藥用鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了屬于藥物化學(xué)及有機(jī)合成領(lǐng)域的N-苯基二氯乙酰胺及衍生物，本發(fā)明所涉及的化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)，其中優(yōu)選N-(3-氯-4-三氟甲磺基-苯基)二氯乙酰胺。本發(fā)明還公開了該類化合物的制備方法，合成工藝簡單，無需加入任何催化劑。本發(fā)明也公開了該類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，具有高效低毒的抗癌活性。文檔編號C07C255/60GK101570494SQ20091008613公開日2009年11月4日申請日期2009年6月2日優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日發(fā)明者成昌梅,楊永沖,常智杰,陳哲生,峰張,王冬春,陸愛軍申請人:清華大學(xué)