專利名稱：噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及噻吩并[3, 2-c]吡啶衍生物 外消旋體或光學(xué)活性體或其鹽的制備方法，特別涉及(S)-氯吡格雷 及其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
法國專利FR 2215948、 FR 2530247、 FR 2612929等公開了具有 下述通式(V)的噻吩并[3， 2-c]吡啶衍生物具有顯著的抗血小板聚 集和抗血栓形成的治療作用，從而可有效治療動(dòng)脈粥樣硬化等血栓栓 塞性疾病。<formula>formula see original document page 5</formula>
其中已用于臨床且療效確切的代表物為下述式(VI)所示的氯吡 格雷(clopidogrel)，化學(xué)名為(S) -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩 并[3， 2國c]吡啶-5 (4H)醫(yī)乙！
:甲酯(<formula>formula see original document page 5</formula>
氯吡格雷，由法國賽諾菲(Sanofi)公司于1986年研究開發(fā)成功， 臨床用其硫酸鹽，它可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集.作用強(qiáng)度和耐 受性均高于同屬噻吩并吡啶類衍生物噻氯匹定(ticlopidine)，且副作用少。氯吡格雷臨床用于預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)或有外周動(dòng)脈疾病史患者 的動(dòng)脈粥樣硬化，也是一種有效對(duì)抗冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入后再狹窄和 血栓形成的有效藥物。
關(guān)于通式(V)化合物合成的報(bào)道較多，較早期的合成方法是以 a-鹵代苯基乙酸衍生物為起始化合物，如US4529596、 GB0420706和 GB0466569等均有報(bào)道，但由于該原料具有催淚性，所以難以操作和 大規(guī)模生產(chǎn)，且總收率不高。其它涉及該化合物的制備方法公開在專 利文獻(xiàn)W098/5168K W098/51682、 W098/51689、 WO99/18U0、 US4876362、 US5036156、 US5132435、 US5139170、 US5204469和 US6080875中。雖然，上述各專利的技術(shù)方案在技術(shù)上各有優(yōu)勢，但 也分別存在一些缺陷，如反應(yīng)步驟復(fù)雜、反應(yīng)收率偏低、反應(yīng)條件不 易控制等。
中國專利ZL98805036.6公開了通式(V)中R為甲基，X為鹵 原子且?；鵤位為2-鹵代苯基時(shí)的外消旋體或光學(xué)活性體或其鹽類 的制備方法，即如下述反應(yīng)式A中化合物(6)的制備方法。該方法 是以鄰鹵代苯甲醛(1)和2- (2-噻吩)乙胺(2)在氰化物存在下制 得化合物(3),然后轉(zhuǎn)換成[2-(2-噻吩基)-乙基氨萄(2-鹵代苯基)乙酰 胺(4)，再進(jìn)一步酯化獲取[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-鹵代苯基)乙酸 甲酯(5)，最終通過環(huán)合獲得目標(biāo)產(chǎn)物化合物(6)。
反應(yīng)式A:
OMe

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一種 反應(yīng)步驟簡捷、反應(yīng)收率相對(duì)較高、反應(yīng)條件溫和并適于工業(yè)化生產(chǎn)
的制備通式(V)噻吩并[3， 2-c]吡啶衍生物的外消旋體或光學(xué)活性 體或其鹽的制備方法。
本發(fā)明所述噻吩并[3， 2-c]吡啶衍生物具有下述通式(V)的結(jié)
構(gòu)
其中X是氫、各種鹵原子或d C6的垸基，
R是Q Q的垸基。 本發(fā)明公開的制備通式(V)噻吩并[3， 2-c]吡啶衍生物的外消 旋體或光學(xué)活性體或其鹽的制備方法包括以下步驟
(1) Strecker反應(yīng)
以2- (2-噻吩)乙胺(I)和鹵代苯甲醛(II)為原料在氰化物存 在下反應(yīng)制得化合物(III)的外消旋體或相應(yīng)的鹽；
(2) Pinner反應(yīng)
化合物(III)的外消旋體在醇的存在下用干燥HC1處理，然后水 解直接得到酯化物(IV)的外消旋體或相應(yīng)的鹽；若需要可對(duì)化合物 (IV)的外消旋體進(jìn)行拆分獲得化合物(IV)的光學(xué)活性體或相應(yīng)的(3) Mannich反應(yīng) 化合物(IV)的外消旋體或光學(xué)活性體或相應(yīng)的鹽與甲醛進(jìn)行反 應(yīng)環(huán)合得到化合物(V)的外消旋體或光學(xué)活性體或相應(yīng)的鹽；外消 旋體的化合物(V)可經(jīng)L-樟腦磺酸動(dòng)力學(xué)拆分制得右旋體化合物 (+ ) (V)。
本發(fā)明制備方法可用下述反應(yīng)式B表示。
反應(yīng)式B:<formula>formula see original document page 8</formula>
上述反應(yīng)式B中Strecker反應(yīng)時(shí)所用的氰化物MCN中，M為堿 金屬、三甲基硅垸基、銅離子或氫，即為堿金屬氰化物、三甲基硅垸 基氰化物、氰化銅或氰化氫。
本發(fā)明制備通式(V)噻吩并[3， 2-c]吡啶衍生物外消旋體或光 學(xué)活性體或相應(yīng)的鹽的制備方法優(yōu)選適用于通式(V)中R為甲基， X為氯且乙酰a位是2-氯苯基時(shí)的化合物，即氯吡格雷(VI), (S) -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯及 藥學(xué)上可接受的鹽的制備。
本發(fā)明具體涉及(S) -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c] 吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯及藥學(xué)上可接受的鹽的制備步驟如下
(1) Strecker反應(yīng)
2- (2-噻吩)乙胺與鄰氯苯甲醛在亞硫酸氫鹽和氰化物存在下于 50-60。C反應(yīng)獲得[2國(2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa);
(2) Pinner反應(yīng)化合物(Ilia)在含飽和干燥氯化氫氣體的無水甲醇溶液中加熱 回流反應(yīng)后，加水水解獲得a- [(2-噻吩)乙胺基]-a- (2-氯苯基) 乙酸甲酯(IVa);
C3) Mannich反應(yīng) 化合物(IVa)與甲醛反應(yīng)酸環(huán)合得到外消旋體化合物(VI); (4)拆分
外消旋體化合物(VI)采用L-樟腦磺酸為拆分劑拆分制得光學(xué) 活性體(+) (VI)化合物。
根據(jù)臨床使用的需要光學(xué)活性體(+) (VI)化合物還可被制成醫(yī) 學(xué)上可接受的相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽。
上述制備(S) -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯及藥學(xué)上可接受的鹽的更詳細(xì)的制備方法包括
(1) Strecker反應(yīng)，制備[2- (2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙 腈(IIIa)
向30%-35%亞硫酸氫鈉溶液30ml中加入10-15g鄰氯苯甲醛，攪 拌，加入10-13§2- (2-噻吩)乙胺、30。/。NaCN溶液15ml， 50-60。C反 應(yīng)5-7小時(shí)，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓去 溶劑即得；
(2) Pinner反應(yīng)，制備a誦[(2-噻吩)乙胺基]國a畫(2-氯苯基) 乙酸甲酯(IVa)
無水甲醇100g中通入干燥氯化氫氣體，使飽和；投入步驟(1) 產(chǎn)物10-20g，加熱回流反應(yīng)數(shù)小時(shí)，冷至室溫，加水水解，再加二氯 甲垸40-60ml，用碳酸鈉水溶液中和至弱堿性；水層用二氯甲烷提取， 合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑即得；
(3) Mannich反應(yīng)，制備a - (2-氯苯基)-6, 7-二氫噻吩并[3, 2畫C]吡啶-5 (4H)乙酸甲酯(外消旋體VI)
將步驟(2)產(chǎn)物35-45g溶于400ml 二氯甲垸，攪拌下滴加75-85ml 甲醛溶液，加熱至回流，反應(yīng)3小時(shí)；分出有機(jī)層，水層用100ml 二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑 即得中間產(chǎn)物；所得中間產(chǎn)物溶于100ml二氯甲垸，室溫?cái)嚢?，滴?N HC1-DMF溶液200ml，加熱至60'C保溫反應(yīng)1小時(shí)；減壓去溶 劑，加入二氯甲烷150-250ml，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，無水 硫酸鈉干燥，除去溶劑即得；或?qū)⑸鲜鲋虚g產(chǎn)物溶于200g無水甲酸，反應(yīng)液加熱至45-50°C， 保溫反應(yīng)2小時(shí)；減壓除去大部分溶劑，冷至室溫，加冰水200g， 再用二氯甲烷150-250ml提取二次，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫 酸鈉干燥，蒸干溶劑即得；(4) 制備(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽把50-60g步驟(3)產(chǎn)物溶于150-200ml丙酮中，攪拌下在30-40 'C滴加40gL-樟腦磺酸-水和物，保溫2小時(shí)，室溫下攪拌48小時(shí)， 過濾收集固體鹽并用少量丙酮洗滌，烘干；(5) 制備(S)-氯吡格雷硫酸鹽將10-30g (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽加入70-90ml 二氯甲 垸和20ml水的混合液中，用碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，分出有機(jī)層， 水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去二氯甲烷，所得產(chǎn)物溶于50ml 丙酮，在冰浴冷卻下加入等摩爾濃硫酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾得白 色固體，烘干即得。綜上，本發(fā)明較現(xiàn)有的通式(V)噻吩并[3, 2-c]吡啶衍生物的 外消旋體或光學(xué)活性體或其鹽的制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)1) 首次實(shí)現(xiàn)化合物(III)中腈基向羧酸甲酯的直接轉(zhuǎn)換，從 而使化合物(I)至化合物(V)的合成步驟由四步縮短為三步；2) 各步反應(yīng)產(chǎn)率高，三步法制得外消旋化合物(V)的總收 率大于80%;3) 反應(yīng)條件溫和，易于控制，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 下面，結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本方面作進(jìn)一步的闡述。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1制備[2- (2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa)向8.98g亞硫酸氫鈉的水(27ml)溶液加入12.8g鄰氯苯甲醛， 攪拌數(shù)分鐘后，生成白色固體。向該懸浮液中加入10.9￡2- (2-噻吩) 乙胺，然后再加入4.4gNaCN (溶于15ml水)，此混合液在50-60°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)。再加50ml水，混合物用200ml乙酸乙酯萃取，有 機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑，得產(chǎn)物(IIIa) 22.3g，收 率94%。實(shí)施例2制備a- [(2-噻吩)乙胺基]-a- (2-氯苯基)乙酸甲酯(IVa) 向無水甲醇100g中通入干燥氯化氫氣體，使飽和。投入實(shí)施例 1制得的產(chǎn)物(Ilia) 15g，加熱至回流，保溫反應(yīng)數(shù)小時(shí)。冷至室溫， 加入水50ml水介，再加入二氯甲垸50ml，然后用碳酸鈉水溶液中和 至弱堿性。水層用二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸 鈉干燥，除去溶劑，得產(chǎn)物(IVa) 15g，收率93%。實(shí)施例3制備a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶隱5 (4H)-乙酸甲酯(VI)將41g實(shí)施例2制得的(IVa)溶于400ml二氯甲垸，攪拌下滴 加80ml甲醛溶液，加熱至回流，反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，分出有機(jī) 層，水層用100ml二氯甲垸提取，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸 鈉干燥，蒸干溶劑，所得產(chǎn)物溶于100ml二氯甲烷，室溫?cái)嚢?0分 鐘，再慢慢滴加6N HC1-DMF溶液200ml，攪拌下加熱至6(TC保溫 反應(yīng)1小時(shí)。減壓除去溶劑，再加入二氯甲烷200ml，用飽和碳酸氫 鈉溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得產(chǎn)物(VI) 37.5g (收 率88%)。實(shí)施例4制備a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯(外消旋體VI)將41g實(shí)施例2制得的(IVa)和80ml甲醛溶液加熱至回流，反 應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，分出有機(jī)層，水層用100ml二氯甲烷提取，合 并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，所得產(chǎn)物，溶于 200g無水甲酸中，然后把反應(yīng)液加熱至45-50'C，保溫反應(yīng)2小時(shí)。 減壓下除去大部分溶劑。冷至室溫，加入冰水200g,再用二氯甲烷 200ml提取二次，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶 劑得產(chǎn)物41g，用洗脫劑石油醚乙酸乙酯10: 2過硅膠柱得外消旋體(VI) 36.2g。含量95%，收率85%。實(shí)施例5 制備(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽56.2g氯吡格雷(VI)溶于170ml丙酮中，攪拌下在30-4(TC逐 步滴加40gL-樟腦磺酸-水和物，保溫2小時(shí)，然后在室溫下攪拌48 小時(shí)。過濾收集生成的固體鹽并用少量丙酮洗滌，烘干，得產(chǎn)物(S) -氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽38.6g，收率40% ,熔點(diǎn)163°C， ee值 99.278%。實(shí)施例6制備(S) - (+)-氯吡格雷(VI)將20g實(shí)施例5制得的(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽加入80ml 二氯甲烷和20ml水的混合液中，用碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，分出有 機(jī)層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去二氯甲烷即得(VI )。實(shí)施例7制備(S)-氯吡格雷硫酸鹽將實(shí)施例6制得的產(chǎn)物溶于50ml丙酮，在冰浴冷卻下加入等摩 爾濃硫酸，在室溫中攪拌4小時(shí)，過濾，得白色固體，烘干得產(chǎn)物(S) -氯吡格雷硫酸鹽13.9g，收率91%，熔點(diǎn)180。C，旋光度[a]+55.10。 (c=1.891甲醇)。
權(quán)利要求
1、制備通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋體或光學(xué)活性體或其鹽的制備方法，其中X是氫、各種鹵原子或C1～C6的烷基，R是C1～C4的烷基；其特征在于該方法包括以下步驟(1)以2-(2-噻吩)乙胺(I)和鹵代苯甲醛(II)為原料在氰化物存在下反應(yīng)制得化合物(III)的外消旋體或相應(yīng)的鹽；(2)化合物(III)的外消旋體在醇的存在下用干燥HCl處理，然后水解得到酯化物(IV)的外消旋體或相應(yīng)的鹽；或進(jìn)一步對(duì)化合物(IV)的外消旋體進(jìn)行拆分獲得化合物(IV)的光學(xué)活性體或相應(yīng)的鹽；(3)化合物(IV)的外消旋體或光學(xué)活性體或相應(yīng)的鹽與甲醛進(jìn)行反應(yīng)環(huán)合得到化合物(V)的外消旋體或光學(xué)活性體或相應(yīng)的鹽；外消旋體的化合物(V)經(jīng)L-樟腦磺酸拆分制得右旋體化合物(+)(V)；
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的噻吩并[3， 2-c]吡啶衍生物是(S) -a- (2誦氯苯基)-6， 7國二氫噻吩并[3， 2-c]口比 啶-5 (4H)-乙酸甲酯或其在藥學(xué)上可接受的鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的(S) -a- (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯或其在藥 學(xué)上可接受的鹽的制備方法包括以下步驟(1) 2- (2-噻吩)乙胺與鄰氯苯甲醛在亞硫酸氫鹽和氰化物存 在下于50-60nC反應(yīng)獲得[2-(2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa);(2) 化合物(IIIa)在含飽和干燥氯化氫氣體的無水甲醇溶液中 加熱回流反應(yīng)后，加水水解獲得a- [(2-噻吩)乙胺基]-ct- (2-氯 苯基)乙酸甲酯(IVa);(3) 化合物(IVa)與甲醛反應(yīng)酸環(huán)合得到外消旋體化合物(VI);(4) 外消旋體化合物(VI)采用L-樟腦磺酸為拆分劑拆分制得 光學(xué)活性體(+) (VI)化合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于其中所述的氰 化物為堿金屬氰化物、三甲基硅烷基氰化物、氰化銅或氰化氫。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述的(S)-a-(2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2誦c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯或其在藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法包括以下步驟(1) 向30%-35%亞硫酸氫鈉溶液30ml中加入10-15g鄰氯苯甲 醛，攪拌，加入10-13g2- (2-噻吩)乙胺、30。/。NaCN溶液15ml， 50-60 t:反應(yīng)5-7小時(shí)，加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減 壓去溶劑即得；(2) 無水甲醇100g中通入干燥氯化氫氣體，使飽和；投入步驟 (1)產(chǎn)物10-20g，加熱回流反應(yīng)數(shù)小時(shí)，冷至室溫，加水水解，再加二氯甲烷40-60ml，用碳酸鈉水溶液中和至弱堿性；水層用二氯甲 烷提取，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑即得；(3) 將步驟(2)產(chǎn)物35-45g溶于400ml二氯甲垸，攪拌下滴加75-85ml甲醛溶液，加熱至回流，反應(yīng)3小時(shí)；分出有機(jī)層，水層 用100ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥， 蒸干溶劑即得中間產(chǎn)物；所得中間產(chǎn)物溶于100ml二氯甲垸，室溫?cái)?拌，滴加6N HC1-DMF溶液200ml，加熱至6(TC保溫反應(yīng)1小時(shí)； 減壓去溶劑，加入二氯甲烷150-250ml,用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中 性，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑即得；或?qū)⑸鲜鲋虚g產(chǎn)物溶于200g無水甲酸，反應(yīng)液加熱至45-50°C， 保溫反應(yīng)2小時(shí)；減壓除去大部分溶劑，冷至室溫，加冰水200g， 再用二氯甲垸150-250ml提取二次，合并有機(jī)層，洗至中性，無水硫 酸鈉干燥，蒸干溶劑即得；(4) 把50-60g步驟(3)產(chǎn)物溶于150-200ml丙酮中，攪拌下 在30-40'C滴加40gL-樟腦磺酸-水和物，保溫2小時(shí)，室溫下攪拌48 小時(shí)，過濾收集固體鹽并用少量丙酮洗滌，烘干；(5) 將10-30g (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽加入70-90ml 二 氯甲烷和20ml水的混合液中，用碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性，分出有機(jī) 層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去二氯甲烷，所得產(chǎn)物溶于 50ml丙酮，在冰浴冷卻下加入等摩爾濃硫酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過 濾得白色固體，烘干即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋體或光學(xué)活性體或其鹽的制備方法，特別是(S)-氯吡格雷硫酸鹽的制備方法。本發(fā)明方法以2-(2-噻吩)乙胺或其鹽為起始物，先后經(jīng)Strecker反應(yīng)、Pinner反應(yīng)和Mannich反應(yīng)生成式(V)化合物，再經(jīng)L-樟腦磺酸拆分制得的光學(xué)活性體(+)(V)化合物。本發(fā)明方法反應(yīng)步驟簡捷、收率高、反應(yīng)條件溫和并適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101544655SQ20091005059
公開日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2009年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者楊立平, 許杏祥, 陳慧新, 玲 龔 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司