專(zhuān)利名稱(chēng)：制備硝基乳清酸的新方法
制備硝基乳清酸的新方法 本發(fā)明的主題為制備硝基乳清酸(II)的新方法，根據(jù)下列反應(yīng)方案通過(guò)乳清酸
(1)的硝化反應(yīng)獲得硝基乳清酸(II)
<formula>formula see original document page 3</formula>反應(yīng)方案1硝基乳清酸為合成雙嘧達(dá)莫的關(guān)鍵中間體，雙嘧達(dá)莫為Persantin (唯一活性成 分)和Aggrenox (與乙酰水楊酸組合)中的活性成分。pe:rsantin 為用于預(yù)防血栓形成 和栓塞性事件(embolic events)的藥物，AggrenOX .為用于預(yù)防中風(fēng)的藥物。現(xiàn)有技術(shù)中已知幾種其它的制備硝基乳清酸的方法。M. Bachstez 在 Ber. dtsch. chem. Ges. 63 (1930) 1000 中描述 了 從乳清酸起始合成 硝基乳清酸鉀鹽。該合成僅以小量的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行，該方法使用硝酸和硫酸的混合物作 為試劑。大多數(shù)的離析物或者不反應(yīng)或者分解，因此產(chǎn)物的產(chǎn)率非常低。在Ann. 456(1924) 165中，H. Biltz和E. Kramer描述了通過(guò)將乳清酸與發(fā)煙硝酸 反應(yīng)制備硝基乳清酸，所得硝基乳清酸為黃色針狀物的形式并在236 δ分解，但沒(méi)有給出 關(guān)于反應(yīng)條件或產(chǎn)率的任何詳細(xì)信息。F. G. Fischer和J. Roch (Arm. 572(1951)217)描述了制備硝基乳清酸鉀鹽的實(shí)驗(yàn) 室規(guī)模的方法，該方法使用4-甲基-2-硫尿嘧啶作為起始原料。他們以50-55%的產(chǎn)率得 到了產(chǎn)物。R. Behrend 禾口 0. Ro ο s en (Ann · 2 5 1 (1 8 8 9) 2 3 8)以及 H. Bi Itz 禾口 M. Heyn(Ann. 413(1916) 110)均描述了從甲基尿嘧啶起始以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模合成硝基乳清酸鉀鹽。目前，制備雙嘧達(dá)莫所需要的硝基乳清酸是通過(guò)大規(guī)模方法制備的，其中該方法 使用發(fā)煙硝酸并且基于6-甲基尿嘧啶的硝化反應(yīng)和氧化反應(yīng)。對(duì)于硝化反應(yīng)步驟，該反應(yīng) 溫度必須保持在20°C和30°C之間。氧化反應(yīng)步驟需要高達(dá)100°C的溫度。由于在氧化反應(yīng)步驟中的高的反應(yīng)溫度，如果不能良好地控制溫度，整個(gè)反應(yīng)體 系可能變得不穩(wěn)定。用于調(diào)節(jié)體系并且控制溫度以避免例如發(fā)生分解的技術(shù)測(cè)量設(shè)備是非 常昂貴的。當(dāng)前方法的最大產(chǎn)率約為理論值的80%。此方法的副產(chǎn)物為有毒的二氧化氮?dú)?體。對(duì)于每摩爾的起始原料6-甲基尿嘧啶，釋放出6摩爾的二氧化氮，其必須被完全除去。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于克服與當(dāng)前制備硝基乳清酸的方法相關(guān)的問(wèn)題，改良已知的制備硝基乳清酸的方法，特別是對(duì)于大規(guī)模方法的經(jīng)濟(jì)性(產(chǎn)率、成本和起始原料的可得性) 和生態(tài)性(環(huán)境保護(hù))方面，以及提高方法的安全性(雇員的保護(hù))。發(fā)明主題本發(fā)明的主題為根據(jù)反應(yīng)方案1通過(guò)乳清酸的硝化反應(yīng)制備硝基乳清酸的新的 改良方法。令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法解決了當(dāng)前合成途徑中相關(guān)的問(wèn)題。最重要的是，有毒的含氮煙氣如二氧化氮的產(chǎn)生可通過(guò)使用本發(fā)明的方法完全避 免，這是因?yàn)楸景l(fā)明中不使用現(xiàn)有技術(shù)中的發(fā)煙硝酸，而是使用65%的硝酸。這降低了污染 以及危險(xiǎn)性，并在安全性和環(huán)境保護(hù)方面具有優(yōu)勢(shì)。此外，離析物能以良好的品質(zhì)和合理的價(jià)格方便地得到，這是因?yàn)槠渥鳛閯?dòng)物食 品的成分被廣泛地使用(每年幾百?lài)?。該試劑非常常見(jiàn)并且也是便宜的化學(xué)試劑，因此商 品的成本很低。由于反應(yīng)溫度顯著地低于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，降低了能源成本。此外，由于特 別是在氧化反應(yīng)步驟期間反應(yīng)溫度較低，不需要用于體系調(diào)節(jié)和溫度控制的昂貴的技術(shù)測(cè) 量設(shè)備。產(chǎn)物的產(chǎn)率(約90%)和其純度分別為高和非常高，這提高了該方法的收益率，并 同時(shí)降低了純化需要的精力。與已知方法不同，甚至在生產(chǎn)規(guī)模上，本發(fā)明的方法不需要任何特別控制反應(yīng)的 設(shè)備以保證安全性。本發(fā)明的方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于該方法可作為半分批式(semi-batch)進(jìn)行，亦 艮口，該離析物(乳清酸)并不需要一次全部加入，其可以分批加至硫酸和硝酸的混合物中。 僅當(dāng)前一部分轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物后，再 將下一部分乳清酸加至反應(yīng)混合物中。該步驟(老方法是 不可能的)有助于簡(jiǎn)便但有效地控制反應(yīng)，由此避免能量(和溫度)峰。此外，當(dāng)將反應(yīng)混合物在水中終止后，硝基乳清酸可以以游離酸的形式分離出來(lái)， 因此不需要在合成雙嘧達(dá)莫的下一反應(yīng)步驟前將其從其鹽中游離出來(lái)，從而避免了額外的 處理步驟并節(jié)省了時(shí)間。此外，當(dāng)將反應(yīng)混合物在水中終止后，由此得到的含水產(chǎn)物可以直接在下一步中 使用，而不必像從前那樣需要將其干燥，從而節(jié)約了時(shí)間和成本。由于純度非常高，合成雙 嘧達(dá)莫后續(xù)步驟中得到的產(chǎn)物并不需要分離。最后，反應(yīng)中使用的硫酸可在濃縮后直接再循環(huán)使用。這既降低了成本也保護(hù)了 環(huán)境。發(fā)明詳述根據(jù)反應(yīng)方案1，硝基乳清酸(II)通過(guò)乳清酸(I)的硝化反應(yīng)制備。作為試劑，使用濃硫酸和濃硝酸(而非發(fā)煙硝酸)的混合物。優(yōu)選地，硫酸的濃度 為98%，并且硝酸的濃度為65%。通常，將硫酸和硝酸以1 1至6 1的摩爾比混合。優(yōu) 選地，硫酸與硝酸的比例為約3 1(摩爾比)。該硝化反應(yīng)在約40_80°C的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約40_60°C ；更優(yōu)選的 反應(yīng)溫度為約50-60°C。不向反應(yīng)混合物中加入乙醇。
由此制備的硝基乳清酸易于形成水合物。 實(shí)施例硝基乳清酸(通過(guò)乳清酸的硝化反應(yīng)獲得)保持冷卻至50°C以下，將420ml (7. 68mol)濃硫酸(H2SO4,大約98 % )加至169ml (2. 56mol) 65 %的硝酸(HNO3)中。然后分批加入200g乳清酸(1. 28mol ；純度 99. 64% )。將該反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至50-55°C并保持3小時(shí)。硝化反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度(約10_15°C )，然后保持冷卻至 30°C以下，將其傾倒至800ml水中。當(dāng)將得到的混合物冷卻至約0-10°C時(shí)，緩慢攪拌。濾出 沉淀的產(chǎn)物，并用少量的冷水洗滌，然后在約50-60°C干燥。產(chǎn)量230g(90% )，基于不含水的物質(zhì)；純度98.89%(HPLC)；熔點(diǎn)在230°C以上分解；MS(ESI) 202 (MH+)13C-WR (500MHz，D2O, ppm) 122. 6，150. 1，151. 7，158. 3，162. 7。
權(quán)利要求
一種制備硝基乳清酸的方法，其特征在于在約40-80℃的溫度下使用濃硫酸和濃硝酸的混合物將乳清酸硝化，其中所述的濃硝酸非發(fā)煙硝酸。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于硝酸的濃度為約65%。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于該硝化反應(yīng)在約40-60°C的溫度下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于該硝化反應(yīng)在約50-60°C的溫度下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于硫酸和硝酸的摩爾比為1 1至6 1。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于硫酸和硝酸的摩爾比為約3 1。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于將乳清酸分批加至硫酸和硝酸的混合物中。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于該反應(yīng)混合物不含有乙醇。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)方法制備的硝基乳清酸在用于制備雙嘧達(dá)莫中的用途。
全文摘要
本發(fā)明的主題為通過(guò)乳清酸的硝化反應(yīng)制備硝基乳清酸的新的改良方法。
文檔編號(hào)C07D239/557GK101812023SQ200910007568
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2009年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月23日
發(fā)明者朱毅, 沈敬山, 索瑾, 羅爾夫·達(dá)赫, 蔣翔銳 申請(qǐng)人:勃林格殷格翰國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司