專利名稱：一種氟氯西林鈉化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟氯西林鈉化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟氯西林鈉，化學(xué)名為(2S，5R，6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-l，2-惡 唑一4-甲酰]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚垸-2-甲酸鈉
鹽，屬第四代異噁唑類青霉素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的生物合成而起強(qiáng) 大殺菌作用，抗菌譜較青霉素廣，耐酸耐酶，對青霉素耐藥葡萄球菌等有很 強(qiáng)的滅菌活性。氟氯西林鈉的結(jié)構(gòu)式為
氟氯西林鈉已載入英國藥典2000年版，目前上市制劑有注射劑和口服制 劑，國內(nèi)生產(chǎn)廠家較少，大多存在純度差致使質(zhì)量不穩(wěn)定的缺陷，大量的高 分子聚合物嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用安全。分離出高聚物，純化氟氯西林鈉， 可以制備出高質(zhì)量的相關(guān)制劑及其藥物組合物。
用傳統(tǒng)的溶劑萃取方法很難分離，通過色譜純化，冷凍干燥分離純化， 步驟復(fù)雜而且繁瑣。美國專利4737492和歐洲專利申請EP0399094已描述了 其他頭孢菌素抗菌的雙芐基乙二胺鹽。美國專利4737492描述了在眼炎組合 物中所用的頭孢羥唑雙芐基乙二胺鹽。歐洲專利申請EP0399094描述了制備 頭孢三嗪噻肟的改進(jìn)方法。其共同特點(diǎn)在于藥物通過和雙芐基乙二胺成鹽， 達(dá)到純化的目的，再進(jìn)行離子置換，從而得到所需藥物的相應(yīng)的鹽，但該過 程降低產(chǎn)品的產(chǎn)率。 發(fā)明內(nèi)容針對上述問題，本發(fā)明提供一種氟氯西林鈉的純化方法，該純化方法簡 單易操作，不影響產(chǎn)品的產(chǎn)率。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是 一種氟氯西林鈉化 合物的制備方法，先將N，N-二芐基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應(yīng)生成鹽， 然后再用陽離子交換樹脂置換得到高純度的氟氯西林鈉。
所述氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的制備將需純化的氟氯西林鈉溶于
水，調(diào)節(jié)pH值為2.0 8.0，然后加入有機(jī)溶劑，再加入N，N-二芐基乙二胺 鹽，加入量與氟氯西林鈉的摩爾當(dāng)量比為0.5 4 : 1，混合攪拌3 5小時(shí)， 然后過濾，干燥，得氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體。 所述氟氯西林鈉溶液pH值調(diào)節(jié)為3.0 4.0。
所述N，N-二芐基乙二胺鹽的加入量與氟氯西林鈉的摩爾當(dāng)量比為2.2
2.5 : 1。
所述有機(jī)溶劑為甲醇。
所述氟氯西林鈉鹽的制備
(1) 將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽懸浮于乙醇、甲醇或水中，其中鹽的 質(zhì)量與溶劑的體積比為1千克5 30升；
(2) 攪拌，加入強(qiáng)酸或強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，其加入量與氟氯西林N'N-
二芐基乙二胺鹽的重量份數(shù)比為1 10 : 1;
(3) 5 35'C溶解完全，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加可溶于有機(jī)溶劑的鈉鹽， 調(diào)節(jié)濾液的pH值達(dá)到5 6;
(4) 在5 15。C，攪拌2 5小時(shí)，析出產(chǎn)品，干燥，得氟氯西林鈉鹽。 所述氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的質(zhì)量與溶劑的體積比為1千克
10 20升。
所述強(qiáng)酸或強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的加入量與氟氯西林N，N-二芐基乙 二胺鹽的重量份數(shù)比為1 3 : 1。
所述可溶于有機(jī)溶劑的鈉鹽為2-乙基己酸鈉，乳酸鈉或乙酸鈉或強(qiáng)堿如 氫氧化鈉水溶液或醇鈉。
所述步驟(4)的溫度為5 10°C。一種氟氯西林鈉化合物，該化合物是采用先將N'N-二節(jié)基乙二胺鹽和氟 氯西林酸混合反應(yīng)生成鹽，然后再用陽離子交換樹脂置換而得到。
本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)該純化方法簡單易操作，從一定程度上大大提高了 氟氯西林鈉的純度，去除了大量的高分子聚合物，穩(wěn)定了相關(guān)制劑的產(chǎn)品質(zhì) 量，保證了臨床的用藥安全。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1
i、 氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的制備
將2mol氟氯西林鈉951.7g溶于15L水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到3.0，然后 加入甲醇8.5L，再加入4.4molN，N-二芐基乙二胺二乙酸鹽1576.6g，在20 25"C混合攪拌反應(yīng)3小時(shí)，產(chǎn)生白色固體，將反應(yīng)混合物冷卻至10 15°C， 過濾，白色固體用水洗滌三次，再用甲醇洗滌三次，30 35t:真空干燥，得 固體1136.8g，產(chǎn)率98.8%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再用甲醇 洗滌此鹽得到熔點(diǎn)為195 198。C的產(chǎn)品，分析顯示，晶體是N，N-二芐基乙 二胺氟氯西林酸為1 : 1的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的制備
將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體1100g懸浮于11L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時(shí)，加入Amberlyst 15樹脂2200g，在5 35。C攪拌至氟氯西林 N，N-二芐基乙二胺鹽溶解并得到一澄清溶液，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加5 l(TC的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達(dá)到5.5,析出白色固體沉淀，保持5 1(TC 溫度條件下，攪拌3小時(shí)，過濾，干燥，得氟氯西林鈉鹽711.3g。
實(shí)施例2
i、氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的制備
將3mo1氟氯西林鈉1427.4g溶于25L水，用乙酸調(diào)節(jié)pH值到4.0，然 后加入丙酮9.5L，再加入1.5molN，N-二芐基乙二胺二乙酸鹽537.5g，在20 25'C混合攪拌反應(yīng)5小時(shí)，產(chǎn)生白色固體，將反應(yīng)混合物冷卻至1Q 15。C，過濾，白色固體用水洗滌三次，再用丙酮洗滌三次，30 35。C真空干燥，得 固體1536.8g，產(chǎn)率99.1%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再用丙酮 洗滌此鹽得到熔點(diǎn)為195 19『C的產(chǎn)品，分析顯示，晶體是N，N-二芐基乙 二胺氟氯西林酸為1.2 : 1的混合物。 ii、氟氯西林鈉鹽的制備
將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體1200g懸浮于6L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時(shí)，加入DuoliteES-280樹脂1200g，在5 35'C攪拌至氟氯西林 N，N-二芐基乙二胺鹽溶解并得到一澄清溶液，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加10 15°。的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達(dá)到6，析出白色固體沉淀，保持5 7。C 溫度條件下，攪拌2小時(shí)，過濾，干燥，得氟氯西林鈉鹽731.3g。
實(shí)施例3
i、 氟氯西林N'N-二芐基乙二胺鹽的制備
將lmol氟氯西林鈉475.8g溶于5L水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到4.0 5.0， 然后加入乙腈4.5L，再加入4molN，N-二節(jié)基乙二胺二乙酸鹽1433g，在20 25。C混合攪拌反應(yīng)4小時(shí)，產(chǎn)生白色固體，將反應(yīng)混合物冷卻至10 15。C， 過濾，白色固體用水洗滌三次，再用乙腈洗滌三次，30 35。C真空干燥，得 固體566.8g，產(chǎn)率98.7%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再用乙腈洗 滌此鹽得到熔點(diǎn)為195 198"C的產(chǎn)品，分析顯示，晶體是N'N-二芐基乙二 胺氟氯西林酸為1:1.1的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的制備
將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體500g懸浮于10L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時(shí)，加入Thermax T-63樹脂5000g，在5 35"C攪拌至氟氯西林 N，N-二芐基乙二胺鹽溶解并得到一澄清溶液，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加10 15。C的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達(dá)到6，析出白色固體沉淀，保持6 8t: 溫度條件下，攪拌4小時(shí)，過濾，干燥，得氟氯西林鈉鹽261.3g。
實(shí)施例4i、 氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的制備
將0,5mol氟氯西林鈉237.9g溶于2.5L水，用硫酸調(diào)節(jié)pH值到6.0 7.0，
然后加入二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮2.5L，再加入 2molN，N-二芐基乙二胺二乙酸鹽714.8g，在20 25。C混合攪拌反應(yīng)5小時(shí)， 產(chǎn)生白色固體，將反應(yīng)混合物冷卻至10 15°C，過濾，白色固體用水洗滌三 次，再用二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮洗滌三次，30 35。C真空干燥，得固體288.9g，產(chǎn)率98.8%。晶體的熔程是192 198°C，先 用水，再用二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮洗滌此鹽得 到熔點(diǎn)為195 198t:的產(chǎn)品，分析顯示，晶體是N，N-二芐基乙二胺氟氯 西林酸為1 : 1.2的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的制備
將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體200g懸浮于6L乙醇中，在攪拌懸 浮液的同時(shí)，加入Amberlite IR-120樹脂600g，在5 35'C攪拌至氟氯西林 N，N-二芐基乙二胺鹽溶解并得到一澄清溶液，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加10 15。C的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達(dá)到5.6，析出白色固體沉淀，保持9 10。C 溫度條件下，攪拌5小時(shí)，過濾，干燥，得氟氯西林鈉鹽106.3g。
實(shí)施例5
i、氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的制備
將1.5mol氟氯西林鈉713.7g溶于7.5L水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到7.0 8.0，
然后加入乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或甲基異丁基酮6.5L，再加入3.0mo1 N，N-二芐基乙二胺二乙酸鹽1074.7g，在20 25。C混合攪拌反應(yīng)5小時(shí)，產(chǎn) 生白色固體，將反應(yīng)混合物冷卻至10 15°C，過濾，白色固體用水洗滌三次， 再用乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或甲基異丁基酮洗滌三次，30 35。C真 空干燥，得固體748.9g，產(chǎn)率98.9%。晶體的熔程是192 198°C，先用水， 再用乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或甲基異丁基酮洗滌此鹽得到熔點(diǎn)為 195 198。C的產(chǎn)品，分析顯示，晶體是N，N-二芐基乙二胺氟氯西林酸為1 :1的混合物。
8ii、氟氯西林鈉鹽的制備
將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體600g懸浮于15L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時(shí)，加入Thermax T-54樹脂1800g，在5 35。C攪拌至氟氯西林 N，N-二芐基乙二胺鹽溶解并得到一澄清溶液，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加10 15。C的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達(dá)到5.6，析出白色固體沉淀，保持9 10。C 溫度條件下，攪拌5小時(shí)，過濾，干燥，得氟氯西林鈉鹽301.3g。
實(shí)施例6
i、 氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的制備
將2mol氟氯西林鈉951.7g溶于15LtR，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值到3.0 4.0， 然后加入甲醇8.5L，再加入5mo1 N，N-二芐基乙二胺二乙酸鹽1791.6g，在 20 25'C混合攪拌反應(yīng)5小時(shí)，產(chǎn)生白色固體，將反應(yīng)混合物冷卻至10 15°C，過濾，白色固體用水洗滌三次，再用甲醇洗滌三次，30 35"真空干 燥，得固體1136.8g，產(chǎn)率98.8%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再 用甲醇洗滌此鹽得到熔點(diǎn)為195 198"C的產(chǎn)品，分析顯示，晶體是N'N-二 芐基乙二胺氟氯西林酸為1 : 1的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的制備
將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體1100g懸浮于22L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時(shí)，加入Amberlyst 15樹脂3300g，在5 35。C攪拌至氟氯西林 N，N-二芐基乙二胺鹽溶解并得到一澄清溶液，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加5 l(TC的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達(dá)到5.5，析出白色固體沉淀，保持5 1(TC 溫度條件下，攪拌3小時(shí)，過濾，干燥，得氟氯西林鈉鹽711.3g。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對本發(fā)明作任何形式上的限 制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何 熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述揭 示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動(dòng)或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離 本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡 單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
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權(quán)利要求
1、一種氟氯西林鈉化合物的制備方法，其特征在于先將N’N-二芐基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應(yīng)生成鹽，然后再用陽離子交換樹脂置換得到高純度的氟氯西林鈉。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述生 成鹽為氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽，其制備過程如下將需純化的氟氯西林鈉溶于水，調(diào)節(jié)pH值為2.0 8.0，然后加入有機(jī)溶劑，再加入N'N-二芐 基乙二胺鹽，加入量與氟氯西林鈉的摩爾當(dāng)量比為1 3 : 1，混合攪拌3 5 小時(shí)，然后過濾，干燥，得氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽晶體。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述氟 氯西林鈉溶液pH值調(diào)節(jié)為3.0 4.0。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述>^^-二芐基乙二胺鹽的加入量與氟氯西林鈉的摩爾當(dāng)量比為2.2 2.5 : 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述有 機(jī)溶劑為甲醇。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述高 純度氟氯西林鈉的制備過程如下(1) 將氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽懸浮于乙醇、甲醇或水中，其中鹽的質(zhì)量與溶劑的體積比為1千克5 30升；(2) 攪拌，加入強(qiáng)酸樹脂或強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，加入量與氟氯西林 N，N-二芐基乙二胺鹽的重量份數(shù)比為1 10 : 1;(3) 5 35。C溶解完全，濾除樹脂，向?yàn)V液中滴加可溶于有機(jī)溶劑的鈉鹽， 調(diào)節(jié)濾液的pH值達(dá)到5 6;(4) 在5 1(TC，攪拌2 5小時(shí)，析出產(chǎn)品，干燥，得氟氯西林鈉。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述氟 氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的質(zhì)量與溶劑的體積比為1千克10 20升。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述強(qiáng) 酸或強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的加入量與氟氯西林N，N-二芐基乙二胺鹽的重量份數(shù)比為1 3 : 1。
9、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特征在于所述可溶于有機(jī)溶劑的鈉鹽為2-乙基己酸鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、強(qiáng)堿或醇鈉。
10、 一種氟氯西林鈉化合物，其特征在于該化合物是采用先將N'N-二芐基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應(yīng)生成鹽，然后再用陽離子交換樹脂置 換而得到。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟氯西林鈉化合物及其制備方法，先將N’N-二芐基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應(yīng)生成鹽，然后再用陽離子交換樹脂置換得到高純度的氟氯西林鈉。本發(fā)明純化方法簡單易操作，從一定程度上大大提高了氟氯西林鈉的純度，去除了大量的高分子聚合物，穩(wěn)定了相關(guān)制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證了臨床的用藥安全。
文檔編號(hào)C07D499/00GK101475578SQ200910007628
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月12日
發(fā)明者明 王 申請人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司