專利名稱：用于治療炎癥的聯(lián)芳基pde4抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化學(xué)物質(zhì)，其是用于治療和預(yù)防中風(fēng)、心肌梗塞、心血管炎性疾病 和中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的磷酸二酯酶_4(PDE4)的聯(lián)芳基抑制劑。
背景技術(shù)：
PDE4是在炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的主要的cAMP-代謝酶。已證明PDE4抑 制劑具有作為抗炎藥的潛力，特別是在炎性肺疾病例如哮喘、COPD和鼻炎中。它們抑制細(xì) 胞因子和其它炎性信號(hào)的釋放以及抑制活性氧的產(chǎn)生。已經(jīng)開發(fā)了許多PDE4抑制劑用 于各種臨床適應(yīng)證(Torphy 和 Page. 2000. TIPS 21，157-159 ；Burnouf 和 Pruniaux. 2002. Curr. Pharm. Design 8,1255-1296 ；Lipworth. 2005. Lancet 365,167—175)。引自 British Journal of Pharmacology中的最近一篇文章，“自20世紀(jì)80年代以來，PDE4抑制劑作 為新型抗炎療法已經(jīng)在開發(fā)中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為主要適應(yīng)證。盡 管最初很樂觀，但是尚還沒有PDE4抑制劑上市。在大多數(shù)情況下，由于缺乏有效性，各種 結(jié)構(gòu)型的PDE4抑制劑，包括西洛司特(cilomilast)、非明司特(f ilaminast)、利米司特 (Iirimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、妥非司特(tofimilast)等的開發(fā)已停止。首 要問題是這些化合物的低治療比率，其嚴(yán)重地限制了可被施用的劑量。確實(shí)，對(duì)于大多數(shù) 的這些化合物，很可能最大耐受劑量是亞治療劑量或在有效性劑量反應(yīng)曲線的最底部。因 此，面臨的問題是克服此限制。” [Giembycz, Brit. J. Pharmacol. 155，288-290 (2008)]。因 為嘔吐的不良副作用，許多現(xiàn)有技術(shù)的PDE4抑制劑還未上市(Giembycz2005. Curr. Opin. Pharm. 5，238-244)。對(duì)所有已知的PDE4抑制劑的分析表明它們與cAMP競(jìng)爭(zhēng)且在活性部位 內(nèi)部結(jié)合(Houslay等人.2005. DDT 10，1503-1519)；這可以解釋它們的窄的治療比率。本 發(fā)明的化合物是cAMP的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，同時(shí)是基因特異性抑制劑(PDE4D)，并且，基于目 標(biāo)基本原理(target rationale)和體外效力，本領(lǐng)域技術(shù)人員將預(yù)期所述化合物可用作抗 炎劑用于治療、改善或預(yù)防炎性疾病和由炎性疾病所引起的并發(fā)癥，以及用作CNS活性物 質(zhì)用于改善阿爾茨海默病、帕金森病中的認(rèn)知衰退，用于治療精神分裂癥和抑郁以及用于 亨廷頓病中的神經(jīng)保護(hù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及顯示PDE4酶抑制的化合物，其具有通式I
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中X是N或N — 0
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中如下式所示X是CR5
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中M選自 直接的鍵、-CH2-、-CH(OH)-、-C[(CH3) (OH)]-、-C[(CH3) (NH2)]-、-C(= 0)-、-0-、-NH-, -N(CH3)-, -S (O)n-, -CH2NH-, -CH2CH2-, -CH = CH_、-CH2S(O)n-, -CH2O-和
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1是取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1是任選取代的雜環(huán)，所 述雜環(huán)選自吡唑、批咯、噴哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧 雜環(huán)戊二烯、嗎啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異 噁唑烷、異噁唑、二噁烷、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、噠嗪、氮雜章、吡唑烷、咪唑、咪唑 啉、咪唑烷、嘌呤、咪唑并吡啶、吡嗪、噻唑烷、異噻唑、1，2 -噻嗪-1，1 - 二氧化物、2，6，7 -三 氧雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷、奎寧環(huán)、異噻唑烷、苯并咪唑、噻二唑、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并三 唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、四氫呋喃、四氫吡喃、苯并噻吩、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞砜、硫代 嗎啉砜、噁二唑、三唑、四唑、異吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其二氫和四氫同類物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中R1是任選取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡唑、 苯并二氧雜環(huán)戊二烯、嗎啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、噁唑烷、異噁唑、氮雜 環(huán)丁烷、哌嗪、批咯烷、咪唑、咪唑烷、咪唑并吡啶、批嗪、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、苯并咪唑、噻二唑、苯并三唑、苯并噁唑、噁二唑、三唑、四唑、異吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其 二氫和四氫同類物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或鹽，其中所述取代的苯基是用選自以下的取代基來 取代的鹵素、鹵代烷基、烷基、?；?、烷氧基烷基、羥烷基、羰基、苯基、雜芳基、苯磺酰基、羥 基、烷氧基、商代烷氧基、氧雜烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基氨基、羧基烷 基、烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基羰基氨基、羧酰氨基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基、二烷 基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、 (烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羥 烷基)氨基、雜環(huán)基烷氧基、巰基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛酋；被⑼榛鶃喕酋；⑼?基磺?；?、芳硫基、芳基磺?；⒎蓟酋；被⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺酰基、酰基氨基烷 基、?；被檠趸?、?；被?、脒基、芳基、芐基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、苯氧基、芐氧基、雜 芳氧基、雜環(huán)基氨基、肟基、烷氧基亞氨基、氧雜烷基、氨基磺?；?、三苯甲基、脒基、胍基、脲 基、-NHC ( = 0) NH烷基、-NHC ( = 0)ΝΗ_雜環(huán)基、-烷基-NHC ( = 0)N (烷基)2、雜環(huán)基烷基 羰基氨基、芐氧基苯基、芐氧基、氨基酸殘基、氨基酰胺殘基、被保護(hù)的氨基酸殘基、被保護(hù) 的氨基酰胺殘基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或鹽，其中所述取代的苯基是用選自以下的取代基 來取代的-CH3、-CH2CF3> -CF3> -CHO, -C00H、-CN、鹵素、-OH、-OEt、_C( = 0)NH2、-C ( = 0) NHEt、-C( = 0) Wii2-COOCH3、-COOEt、-Ol2NHC ( = 0) NH2、-CH (CH3) NHC ( = 0) NH2^-CH2NHC (= 0) H、-Ol2NHC ( = 0) CH3、-CH2C ( = 0) NH2、-CH2COOH^-CH2COOEt、-CH2NHC ( = 0) OEt、-CH2NHC (= 0) O-C6H5、-CH2NHC ( = 0)C( = 0) NH2、-CH2NHC ( = 0) NHEt、-C (CH3) 20H、-CH2NHC (= 0) N (CH3)2, -CH2NHC ( = 0) NHCH3, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -C(CH3)2NH2, -CH2OH, -CH2CH 20H, -CH2NHSO2CH3, -CH2OC ( = 0)NHEt、-OCH3、-OC ( = 0)NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C H2OCH3, -NHC ( = 0) NH2, -NHC ( = 0)NHEt、-NHCH3, -NHEt, -NH(tBoc)、-NHQ12C00H、-N (CH3) CH2COOH, -NHC ( = 0) NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2, -NHEt, -N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) C( = 0)NH2、-NHSO2CH3、-N(SRCH3)2、-NHC( = 0)0CH3、-NHC( = 0)0tBu、-NHC( = 0) CH3、-SO2NH2、-NHC ( = 0) CH2CH2COOH, -NHC ( = 0) NHCH2C00H, -CH2NHCHO, -NHC (= 0) NHCH2COOEt、-NHC ( = 0) NH (CH2) 3C00Et、-NHC ( = 0) NH (CH2) 2C00Et、-N (CH3) CH2CH2OH, -NHC ( = 0) OEt、-N(Et) C ( = 0) OEt、-NHC ( = 0) NH (CH2)2COOH, -NHC ( = 0) CH2N (CH3) 2、-NHC ( = 0) NH (CH2) 3C00H、-NHC ( = 0) CH2NH2, -NHC ( = 0) CH2CH2NH2, -NHC ( = 0) CH2NH (tBoc)、
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中所述取代的雜環(huán)是用選自以下的取代基來取代的鹵素、鹵代烷基、烷基、?；?、烷氧基烷基、羥烷基、羰基、苯基、雜芳基、苯磺?；?羥基、烷氧基、商代烷氧基、氧雜烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基羰基氨基、羧酰氨基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷 基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷 基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羥烷基)氨基、雜環(huán)基烷 氧基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺?；被?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳硫基、芳 基磺?；?、芳基磺?；被?、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、?；被榛?、?；被檠趸?、 酰基氨基、脒基、芳基、芐基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氨基、 肟基、烷氧基亞氨基、氧雜烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、-NHC( = 0)ΝΗ烷 基、-NHC ( = 0) NH-雜環(huán)基、-烷基-NHC ( = 0) N (烷基)2、雜環(huán)基烷基羰基氨基、芐氧基苯基、 芐氧基、氨基酸殘基、氨基酰胺殘基、被保護(hù)的氨基酸殘基、被保護(hù)的氨基酰胺殘基、N-甲基 化氨基酸和N-甲基化氨基酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中所述取代的雜環(huán)是用選自以下的取代基 來取代的-CH3、-CH2CF3> -CF3> -CHO, -C00H、-CN、鹵素、-OH、-OEt、_C( = 0)NH2、-C ( = 0) NHEt、-C( = 0) We2-COOCH3、-COOEt、-CH2NHC ( = 0) NH2、-CH (CH3) NHC ( = 0) NH2、-CH2NHC (= 0) H、-CH2NHC ( = 0) CH3、-CH2C ( = 0) NH2、-CH2COOH^-CH2COOEt、-CH2NHC ( = 0) OEt、-CH2NHC (= 0) O-C6H5、-CH2NHC ( = 0)C( = 0) NH2、-CH2NHC ( = 0) NHEt、-C (CH3) 20H、-CH2NHC (= 0) N (CH3)2, -CH2NHC ( = 0) NHCH3, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -C(CH3)2NH2, -CH2OH, -CH2CH 20H, -CH2NHSO2CH3, -CH2OC ( = 0)NHEt、-OCH3、-OC ( = 0) NH2、-OCH2CH2N (CH3) 2、-OCH2C H2OCH3, -NHC ( = 0) NH2, -NHC ( = 0)NHEt、-NHCH3, -NHEt, -NH(tBoc)、_NHCH2C00H、-N (CH3) CH2COOH, -NHC ( = 0) NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2, -NHEt, -N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) C( = 0)NH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC( = 0)0CH3、-NHC( = 0)0tBu、-NHC( = 0) CH3、-SO2NH2、-NHC ( = 0) CH2CH2COOH, -NHC ( = 0) NHCH2C00H, -CH2NHCHO, -NHC (= 0) NHCH2COOEt、-NHC ( = 0) NH (CH2) 3C00Et、-NHC ( = 0) NH (CH2) 2C00Et、-N (CH3) CH2CH2OH, -NHC( = 0)OEt、-N(Et)C( = 0)OEt,-NHC( = 0)NH(CH2)2COOH, -NHC( = 0) CH2N (CH3) 2、-NHC ( = 0) NH (CH2) 3C00H、-NHC ( = 0) CH2NH2、-NHC ( = 0) CH2CH2NH2、-NHC ( = 0) CH2NH (tBoc)、
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2選自任選取代的苯基、 任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、未取代的不飽和雙環(huán)雜環(huán)和氟取代的不飽和雙環(huán)雜環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中R2選自任選取代的苯基、吲哚、苯并二氧 雜環(huán)戊二烯、苯并噁二唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或鹽，其中R2選自間位取代的苯基、吲哚、苯并二氧 雜環(huán)戊二烯、2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊二烯、苯并噁二唑、苯并咪唑、5-(吡啶-4-基)[1,2, 4]噁二唑、5-(吡啶-4-基)[1，3，4]噁二唑、苯并二噁烷、4-氯吡唑、4-(吡啶-4-基)吡 唑、6-氯吡啶、3-(三氟甲基)吡唑和吡啶N-氧化物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或鹽，其中R2是取代的苯基
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R8和R13是H且R7選自氫、氟、氯、溴、 硝基、氰基、乙?；⑷谆?、甲氧基、三氟甲氧基、噁二唑基、四唑基、甲硫基、甲基亞磺酰 基、甲磺?；?、甲基磺酰氨基、氨基、甲氧基甲基、羥乙基和嗎啉基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1選自任選取代的苯基、 任選取代的五元雜芳基、任選取代的六元雜芳基、任選取代的4-7元非芳基雜環(huán)和任選取 代的稠合雙環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中R1選自任選取代的苯基；任選取代的五 元雜芳基，所述五元雜芳基選自噻唑、噻二唑、吡唑、噁二唑、異噁唑、三唑、咪唑、噻吩、四唑 和噁唑；任選取代的六元雜芳基，所述六元雜芳基選自吡啶、嘧啶、噠嗪酮、嘧啶酮、吡啶酮、 吡嗪和二嗪；任選取代的5元和6元非芳基雜環(huán)，所述5元和6元非芳基雜環(huán)選自四氫噻 吩、哌嗪、噁唑烷酮、咪唑啉酮、嗎啉、哌啶、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡咯烷、哌啶酮、哌啶二 酮和三氧雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷；以及任選取代的稠合雙環(huán)，所述稠合雙環(huán)選自苯并噁唑酮、 吲哚、異吲哚啉二酮、2H-吡咯并吡啶二酮、嘌呤、吲哚啉二酮、三唑并吡啶酮、苯并咪唑、苯 并噁二唑、喹啉和喹諾酮；其中所述取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、羥基、 (C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基(-CONH2)、(C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、 羰基(氧代)、酰基、羥基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷 氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二 [(C1-C6)烷基]氨基、巰基、(C1-C6)烷 硫基、亞砜、砜、磺酸酯、磺酰亞胺、?；被?、脒基、苯基、芐基、雜芳基、苯氧基、芐氧基、雜 芳氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、甲酰氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基氨基、-(CH2)P-NRi2Co-(CH2)rNR9Ric^-NHSO2RllA-OCH2CH2NR9R1 O-NHSO2NR9Rici、-SO2NR9R1 、-(CH2) p-NHC0R9、OCONR9R10 和 NR12COORi1 ； R3 選自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2 和-CH2F ； R5 選自 H、-F、-OH、-CH3> -OCH3> -CF3> _CN、-NH2 禾口 -C 三 CH ； R2是(a)苯基且R7選自H、鹵素、硝基、乙?；?、羥乙基、-NH2、-SCH3、甲氧羰基、-S0CH3、-SO2C H3> -OCH3> -OCF3 > _CN、-CF3> -CH2OCH3 ；或(b)苯并噁二唑、苯并二氧雜環(huán)戊二烯、2，2_二氟苯并二氧雜環(huán)戊二烯、苯并噁二唑、 苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、批唑、吡啶和吡啶N-氧化物；R9選自H、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羧基(C1-C6)烷基；Rltl是H、(C1-C6)烷基或合在一起或R9和Rw —起形成任選地用(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)；ρ是 或1、q是0、1或2、Rn是直鏈(C1-C6)烷基、R12是H或(C1-C6)烷基；或兩個(gè)鄰近的取代基一起形成任選取代的稠合雜環(huán)；條件是⑴當(dāng)R5是H、R3是-CH3且R1是取代的或未取代的吡唑時(shí)，那么R2是間硝基苯基或任 選取代的雜環(huán)；( )當(dāng)R5是H、R3是-CH3、且R2是間(三氟甲基)苯基時(shí)，那么R1不是
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其具有下式
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中R27和R28表示在3-和4-位稠合的雜環(huán)， 從而由R27和R28與它們所連接的苯基一起形成的殘基選自
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中R27選自鹵素、硝基、乙酰基、羥乙基、氨 基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧羰基、三氟甲氧基、氰基和1，3，4-噻二唑-2-基或 R7和R8合在一起是亞甲二氧基或二氟亞甲二氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或鹽，其中Rla選自苯環(huán)、三唑、吡啶或吡啶-N-氧 化物、吡唑、四氫噻吩、咪唑、嘧啶、噻二唑和咪唑并吡啶。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R5是氟、H、CN或0H。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R3是甲基或氟甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其具有下式
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中 X 是 CH、CF 或 N-O ； M 是-CH2-或-S-、R27a選自氯、氰基、乙?；图琢蚧?；且R16選自-NR17C ( = 0) NR18R19,
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或鹽，其中Y是CH;M是-CH2- ；R27a是氯；以及R16 是-NR17C ( = 0) NR18R19。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R16是-NR17C( = 0) NR18R19且R17、R18和 R19全是氫。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中所述鹽是藥學(xué)上可接 受的鹽。
30.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體以及根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任 一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
31.一種藥物組合物，其包含(a)藥學(xué)上可接受的載體；(b)根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽；以及(c)第二種活性物質(zhì)，其選自膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑、鈣蛋白酶抑制劑和抗氧化劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述第二種活性物質(zhì)選自他克林、石杉 堿、多奈哌齊、拉尼西明、瑞馬西胺、奈拉美生、美金剛、維生素E和輔酶Q10。
33.一種用于治療或預(yù)防由磷酸二酯酶_4介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括向哺乳動(dòng) 物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病或病癥選自中風(fēng)、心肌梗塞、和心血管 炎性病癥。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病或病癥選自哮喘和C0PD。
37.一種改善認(rèn)知功能的方法，其包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述認(rèn)知功能是記憶或認(rèn)知。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其用于治療學(xué)習(xí)障礙。
40.一種治療精神分裂癥或亨廷頓病的方法，其包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物。
41.一種治療或預(yù)防骨丟失的方法，其包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物。
42.一種治療抑郁或焦慮的方法，其包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物。
43.一種治療膀胱炎、膀胱過度活動(dòng)癥和由膀胱炎引起的疼痛的方法，其包括向哺乳動(dòng) 物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-3或25- 中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在治療、預(yù)防或改善有此需 要的對(duì)象中響應(yīng)于抑制磷酸二酯酶-4的失調(diào)中的用途。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述失調(diào)選自中風(fēng)、心肌梗塞和心血管炎性病癥。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述失調(diào)是癌癥。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述失調(diào)選自哮喘和C0PD。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-3或25- 中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在改善認(rèn)知功能中的用途。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的用途，其中所述認(rèn)知功能是記憶、學(xué)習(xí)障礙或認(rèn)知。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-3或25- 中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在治療、預(yù)防或改善精神分 裂癥或亨廷頓病中的用途。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在治療或預(yù)防骨丟失中的 用途。
52.權(quán)利要求1-3或25- 中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在治療、預(yù)防或改善抑郁或焦慮 中的用途。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-3或25-28中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在治療、預(yù)防或改善膀胱 炎、膀胱過度活動(dòng)癥和由膀胱炎引起的疼痛的用途。
54.權(quán)利要求1-3或25- 中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在制造用于治療、預(yù)防或改善選 自以下失調(diào)的藥物中的用途中風(fēng)、心肌梗塞、心血管炎性病癥、癌癥、哮喘、C0PD、記憶、學(xué) 習(xí)障礙、認(rèn)知、精神分裂癥、亨廷頓病、骨丟失、抑郁、焦慮、膀胱炎、膀胱過度活動(dòng)癥或由膀 胱炎引起的疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有至少一個(gè)另外的環(huán)的一類聯(lián)芳基化合物。所述化合物是用于治療和預(yù)防中風(fēng)、心肌梗塞和心血管炎性疾病和失調(diào)的PDE4抑制劑。所述化合物具有通式I一個(gè)具體的實(shí)施方案是
文檔編號(hào)C07D401/04GK102089279SQ200880125175
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月21日
發(fā)明者A·吉謝廖夫, A·布爾金, A·莫塔, G·哈泰干, G·舒爾茨, J·辛格, M·E.·格尼, T·哈根, V·桑達(dá)納亞卡 申請(qǐng)人:解碼遺傳Ehf公司