專利名稱：組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開內(nèi)容涉及組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDAC抑制劑)、包含其的組合物以及制 備和使用其的方法，所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑尤其包括熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑。背景癌癥是發(fā)達(dá)國家中最常見的死亡原因之一。盡管現(xiàn)有的治療在持續(xù)進(jìn)步，但是它 們表現(xiàn)出不期望的副作用和有限的功效。鑒定新的有效的癌癥藥物是醫(yī)學(xué)研究的持續(xù)焦
點(diǎn)ο真核細(xì)胞中的DNA與蛋白(組蛋白)緊密復(fù)合形成染色質(zhì)。組蛋白是富含堿性氨 基酸的小的、帶正電荷的蛋白，所述堿性氨基酸與DNA的帶負(fù)電荷的磷酸基接觸。組蛋白有 五大類H1、H2A、H2B、H3和H4。組蛋白是在細(xì)胞周期的S期期間合成的，并且新合成的組 蛋白進(jìn)入細(xì)胞核與DNA締合。組蛋白的氨基酸側(cè)鏈可以通過在翻譯后添加甲基、乙?；蛄姿峄鶊F(tuán)，中和側(cè)鏈 的正電荷或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為負(fù)電荷來修飾。例如，賴氨酸和精氨酸基團(tuán)可以被甲基化、賴氨酸 基團(tuán)可以被乙酰化、并且絲氨酸基團(tuán)可以被磷酸化。延伸自核小體核心的組蛋白的氨基末 端的甲基化、乙?；土姿峄绊懭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。Spencer等人，Gene，1999，240， 11-12。組蛋白的乙酰化和脫乙?；c引起細(xì)胞增殖和/或分化的轉(zhuǎn)錄事件有關(guān)。轉(zhuǎn)錄因 子功能的調(diào)節(jié)也是通過乙?；閷?dǎo)的。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)與基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)。已經(jīng)在許 多生物體中鑒定出了調(diào)節(jié)組蛋白乙?；癄顟B(tài)的組蛋白乙酰化酶(例如，組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移 酶(HAT))和脫乙酰酶(組蛋白脫乙酰酶或HDAC)并且它們參與了大量基因的調(diào)節(jié)。一般 來說，組蛋白乙?；殡S著轉(zhuǎn)錄活化，而組蛋白脫乙?；瘎t伴隨著基因阻抑。組蛋白脫乙酰 酶(HDAC)通過調(diào)節(jié)組蛋白乙?；瘉硪种苹蜣D(zhuǎn)錄。一些非組蛋白的蛋白也是HDAC的底物， 它們中的許多是轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)鑒定出了越來越多的組蛋白脫乙酰酶同種型。組蛋白脫乙酰酶家族根據(jù)與 下列蛋白的序列相似性而再分為三類酵母蛋白RPD3(I類HDAC1、2、3和8)、HDAl (II類 HDAC4、5、6、7、9和10)和SIR2 (III類)，而HDACll (IV類)具有某些與I類和II類的相似 性，并且可以被認(rèn)為是介于這兩類之間。I類HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它們 表現(xiàn)出高的序列同一性和類似的結(jié)構(gòu)域組織，并且與參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的酵母RPD3蛋白 因子類似。II類HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)與酵母組蛋白脫乙酰酶類似，酵母組蛋白脫乙酰酶是具有HDAl催化亞基所攜帶的活性部分的復(fù)合體。第三類脫 乙酰酶(III類Msirtuin 1-7)包括NAD依賴性脫乙酰酶的類SIR2 (沉默信息調(diào)節(jié)因子) 家族。盡管HDAC參與了許多細(xì)胞功能，例如細(xì)胞周期和凋亡，但是I類和II類HDAC被 最佳表征的功能為轉(zhuǎn)錄阻抑。組蛋白脫乙酰酶作為大的多蛋白復(fù)合體的一部分而起作用， 它結(jié)合在啟動子上并阻抑轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄阻抑與含有組蛋白脫乙酰酶的多蛋白復(fù)合體的募集直 接有關(guān)。很好地表征的轉(zhuǎn)錄阻抑物，如MAD、核受體和YYl與組蛋白脫乙酰酶復(fù)合體締合而 發(fā)揮它們的阻抑物功能。已發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰酶與多蛋白復(fù)合體締合，并且I類與II類脫 乙酰酶之間具有一些區(qū)別。例如，發(fā)現(xiàn)I類而非II類組蛋白脫乙酰酶與已知結(jié)合MAD的 小鼠蛋白mSin3a締合(Sin3/HDAC復(fù)合體)，并且與稱為NuRD/Mi2/NRD的多蛋白復(fù)合體締 合。另一方面，II類HDAC參與細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的穿梭。然而，I類和II類HDAC兩者 都具有約400個(gè)氨基酸的很保守的脫乙酰酶核心結(jié)構(gòu)域和明顯相同的鋅依賴性催化機(jī)制。 III類HDAC需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸作為輔因子，并且至少在酵母中指示細(xì)胞的代謝狀 態(tài)和年齡。SIR2、SirTl的哺乳動物同系物脫乙酰酶p53作為凋亡蛋白改變其功能，并且另 一種哺乳動物同系物SirT2為微管脫乙酰酶。相信異常的組蛋白脫乙酰酶活性和/或水平與多種不同的疾病狀態(tài)有關(guān)，這些疾 病狀態(tài)包括但不限于細(xì)胞增殖性疾病和病癥，如白血病、黑素瘤/鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、前 列腺癌(prostrate cancer)、膀胱癌、肺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌。組蛋白脫乙酰酶抑制劑表現(xiàn) 出對癌細(xì)胞的多種有益的抗癌作用，包括誘導(dǎo)細(xì)胞分化、上調(diào)腫瘤抑制基因的表達(dá)、減少 腫瘤生長、誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡和抑制血管發(fā)生。除了它們的直接作用外，組蛋白脫乙酰酶抑 制劑還通過敏化癌細(xì)胞對其他化療劑的作用或輻射的作用來增強(qiáng)其他藥劑的有益作用。由于這些有益的作用，作為潛在的新穎抗癌劑的新穎組蛋白脫乙酰酶抑制劑的開 發(fā)已成為具有重要的研究興趣的課題。例如，已經(jīng)制備了含有氧肟酸的抑制劑，它們是I類 和11類HDAC兩者的高親和力可逆抑制劑。制滴菌素A (TSA) ((R，2E，4E) -7- (4- (二甲氨基) 苯基)-N-羥基-4，6- 二甲基-7-氧代庚-2，4- 二烯酰胺)是最先被描述的組蛋白脫乙酰 酶抑制劑之一，并且在研究中被廣泛地用作參比物。最近被批準(zhǔn)的癌癥藥物辛二酰苯胺氧 肟酸(SAHA)也屬于此類，該類還包括磺胺類藥物，例如具有經(jīng)證明的抗腫瘤活性的化合物 oxamflatin ((E) -N-羥基-5- (3-(苯磺酰氨基)苯基)戊_2_烯-4-炔酰胺)和抑制耐順 鉬的人卵巢細(xì)胞的腫瘤異種移植物生長的belinostat (PXDlOl) ((E) -N-羥基-3- (4- (N-苯 氨基磺?；?苯基)丙烯酰胺)。組蛋白脫乙酰酶的其他氧肟酸-磺胺抑制劑描述于 Lavoie 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2001，11，2847-50 ；Bouchain 等人，J.Med· Chem.， 2003，46，820-830 ；Bouchain 等人，Curr. Med. Chem.，2003，10，2359-2372 ；Marson 等人， Bioorg. Med. Chem. Lett. ，2004,14, 2477-2481 ；Finn 等人，Helv. Chim. Acta, 2005,88, 1630-1657 ；W02002030879 ；W02003082288 ；W020050011661 ；W02005108367 ；W02006123121； W02006017214 ；W02006017215 ；US2005/0234033。組蛋白脫乙酰酶抑制劑的其他結(jié)構(gòu)類別 包括短鏈脂肪酸、環(huán)肽和苯酰胺。Acharya等人，Mol. Pharmacol.，2005，68，917-932。概述盡管有上述進(jìn)展，但是繼續(xù)存在著對新的且更有效的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的需 要。尤其令人感興趣的是開發(fā)可以選擇性地抑制多種組蛋白脫乙酰酶同種型的化合物。另一需要是開發(fā)能探測組蛋白脫乙酰酶抑制劑活性的機(jī)制的新化合物，例如通過使用熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑進(jìn)行。本公開內(nèi)容涉及充當(dāng)組蛋白脫乙酰酶抑制劑的化合物，并且由此發(fā)現(xiàn)其在多種疾 病或病患的治療中的治療效用。該組合物和方法可以用于治療例如與異常的組蛋白脫乙酰 酶活性或水平有關(guān)的疾病或病患，包括例如癌癥。本公開內(nèi)容還涉及如下的發(fā)現(xiàn)本文所述的某些組蛋白脫乙酰酶抑制劑為熒光 的，并且可以用作治療診斷劑來檢測和/或治療與異常的(例如，增加的)組蛋白脫乙酰酶 活性或水平有關(guān)的多種病患。例如，在一些情況下，熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑可以用作診 斷劑(例如，用來診斷其中與組蛋白脫乙酰酶的異常水平或活性有關(guān)的疾病或病癥；用作 組合的診斷劑/治療劑(例如，用來指明表現(xiàn)出異常的組蛋白脫乙酰酶活性和/或水平的 一種或多種細(xì)胞的存在并且治療這些細(xì)胞)；并且用作示蹤劑/治療劑(例如，用來測定熒 光抑制劑的位置以便有助于指導(dǎo)和/或加強(qiáng)另一種治療，如手術(shù)或輻射)。本文所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑無論是否是熒光的，都可以表現(xiàn)出廣泛的組蛋 白脫乙酰酶抑制，例如，可以在泛HDAC(pan-HDAC)測定中抑制I類和II類HDAC兩者，和 /或可以表現(xiàn)出對某類HDAC(例如II類)或一種或多種組蛋白脫乙酰酶同工酶(例如， HDAC6)的選擇性。本文所述的某些組蛋白脫乙酰酶抑制劑可以通過新穎的機(jī)制起作用，它們經(jīng)由該 機(jī)制定位在細(xì)胞質(zhì)中，但是仍抑制核組蛋白脫乙?；?。例如，如通過熒光定位測定所證明 的，本文所述的熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑定位在細(xì)胞質(zhì)中而非細(xì)胞核中，但是如通過細(xì) 胞核組蛋白的乙?；黾铀C明的，它們表現(xiàn)出對細(xì)胞核組蛋白脫乙?；囊种谱饔?。因 此，本文所述的抑制劑可以抑制在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核之間穿梭的HDAC而本身不定位在(并且 不運(yùn)輸至)細(xì)胞核。因此，本文所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑消除了對抑制劑的核定位機(jī) 制的需要。此外，所述抑制劑還引起與細(xì)胞核相比細(xì)胞質(zhì)中的HDAC的相對濃度的增加。此 夕卜，細(xì)胞質(zhì)微管蛋白的乙酰化隨著本文所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的使用而增加，進(jìn)一 步證明了組蛋白脫乙酰酶抑制劑的細(xì)胞質(zhì)定位，并且表明了組蛋白脫乙酰酶抑制引起有益 抗癌效果的另一機(jī)制(微管蛋白脫乙?；囊种?。因此，在一方面，本文提供了根據(jù)下式I的化合物
權(quán)利要求
一種根據(jù)式I的化合物或其鹽；其中 L 為二價(jià)的脂肪族烴或氧化烴的連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)包含4、5、6、7或8個(gè)原子的鏈作為分隔其連接點(diǎn)的原子的最短鏈，其中與所述分子的剩余部分形成鍵的原子為碳原子；Ar1選自由未取代的或取代的萘基與未取代的或取代的稠合二環(huán)雜芳基組成的組，其中所述萘基或二環(huán)雜芳基的取代基選自由以下組成的組 R1； Ar2； (C1 C3)亞烷基 Ar2；(C2 C6)烯基；(C2 C6)炔基；鹵素； C≡N； NO2； C(＝O)R3； C(＝O)OR3； C(＝O)NR42； C(＝NR3)NR42； OR2； OC(＝O)(C1 C6)烷基； OC(＝O)(C1 C6)亞烷基 R5； OC(＝O)O(C1 C6)烷基； OC(＝O)NR42； NR42； NR4C(＝O)R3； NR4C(＝O)Ar2； NR4C(＝O)O(C1 C6)烷基； NR4C(＝O)NR42； NR4SO2R3； NR4SO2Ar2； SR2； S(O)R2； SO2R2； OSO2(C1 C6)烷基； OSO2Ar2；和 SO2NR42；每個(gè)R1獨(dú)立地為未取代的(C1 C6)烷基或被最多5個(gè)鹵素原子和最多兩個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代的(C1 C6)烷基 C≡N； C(＝O)R3； C(＝O)OR3； C(＝O)NR42； OR3； OC(＝O)(C1 C6)烷基； OC(＝O)O(C1 C6)烷基； OC(＝O)NR42； NR42； NR3C(＝O)R3； NR3C(＝O)NR42； S(C1 C6)烷基； S(O)(C1 C6)烷基；和 SO2(C1 C6)烷基；每個(gè)R2獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、R1、Ar2和(C1 C3)亞烷基 Ar2；每個(gè)R3獨(dú)立地為氫或(C1 C6)烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地為氫；(C1 C6)烷基； (C2 C6)亞烷基 OR3； (C1 C6)亞烷基 C(＝O)OR3； (C1 C6)亞烷基 OC(＝O)R3； (C2 C6)亞烷基 NR62； (C1 C6)亞烷基 C(＝O)NR62； (C1 C6)亞烷基 NR3C(＝O)R3； (C1 C6)亞烷基 NR3C(＝O)NR62；Ar2或 (C1 C3) 亞烷基Ar2；或者，任選地，在任何出現(xiàn)的NR42中，獨(dú)立于任何其他出現(xiàn)的NR42，在組合中的兩個(gè)R4基團(tuán)是 (CH2)a 或 (CH2)bA(CH2)2 ；每個(gè)R5獨(dú)立地為Ar2或任選地被0、1、2或3個(gè)烷基基團(tuán)取代的1，4 苯醌 2 基；每個(gè)R6獨(dú)立地為氫；(C1 C6)烷基； (C2 C6)亞烷基 OR3； (C1 C6)亞烷基 C(＝O)OR3； (C1 C6)亞烷基 OC(＝O)R3；(C2 C6)亞烷基 NR32； (C1 C6)亞烷基 C(＝O)NR32； (C1 C6)亞烷基 NR3C(＝O)R3； (C1 C6)亞烷基NR3C(＝O)NR32； Ar2或 (C1 C3)亞烷基 Ar2；或者，任選地，在任何出現(xiàn)的NR62中，獨(dú)立于任何其他出現(xiàn)的NR62，在組合中的兩個(gè)R6基團(tuán)是 (CH2)a 或 (CH2)bA(CH2)2 ；每個(gè)a獨(dú)立地選自由4、5和6組成的組；每個(gè)b獨(dú)立地選自由2和3組成的組；每個(gè)A獨(dú)立地選自由以下組成的組O、S、NR3；NC(＝O)R3；NSO2R3；N(C2 C6)亞烷基 OR3；N(C1 C6)亞烷基 C(＝O)OR3；N(C1 C6)亞烷基 OC(＝O)R3；N(C2 C6)亞烷基 NR32；N(C1 C6)亞烷基 C(＝O)NR32；N(C1 C6)亞烷基 NR3C(＝O)R3；N(C1 C6)亞烷基 NR3C(＝O)NR32；NAr2；N(C1 C3)亞烷基 Ar2；和NC(＝O)Ar2；每個(gè)Ar2獨(dú)立地選自由未取代的芳基、未取代的雜芳基和被獨(dú)立地選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基組成的組(C1 C6)烷基；(C2 C6)烯基；(C2 C6)炔基；鹵素； C≡N； NO2； C(＝O)R3； C(＝O)OR3； C(＝O)NR32； C(＝NR3)NR32； OR3； OC(＝O)(C1 C6)烷基； OC(＝O)O(C1 C6)烷基； OC(＝O)NR32； NR32； NR3C(＝O)R3； NR3C(＝O)O(C1 C6)烷基； NR3C(＝O)NR32； S(C1 C6)烷基； S(O)(C1 C6)烷基；和 SO2(C1 C6)烷基； SO2NR32；和(C1 C3)全氟烷基。FPA00001183498500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中-L-包含5或6個(gè)原子的鏈作為分隔其 連接點(diǎn)的原子的最短鏈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中-L-為烴連接基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中-L-為亞烷基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中-L-為-(CH2)n-,其中η為5或6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為取代的或未取代的 萘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為取代的萘基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為取代的或未取代的1-萘基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為取代的1-萘基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為單取代的1-萘基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被選自由以下組成的組的取代基取代-OR2 ；-OC ( = 0) (C1-C6)烷 基；-0C( = 0) (C1-C6)亞烷基-R5 ；-0C( = 0)0 (C1-C6)烷基；-0C( = 0)NR42 ；-NR42 ；-NR4C (= 0) R3 ；-NR4C ( = 0)Ar2 ；-NR4C ( = 0)0(C「C6)烷基；-NR4C ( = 0) NR42 ；-NR4SO2R3 ；-NR4SO2Ar2 ；-S R2 ；-OSO2 (C1-C6)烷基；禾口 -OSO2Ar20
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為取代的1-萘基，其 中所述1-萘基的5-位被選自由-OR2和-NR42組成的組的取代基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為取代的1-萘 基，其中所述1-萘基的5-位被選自由以下組成的組的取代基取代^OlO(C1-C6)烷 基、-NH2、-NH(CrC6)烷基和-N ((C1-C6)烷基)2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為單取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被選自由以下組成的組的取代基取代-OR2 ；-0C( = 0) (C1-C6)烷 基；-0C( = 0) (C1-C6)亞烷基-R5 ；-0C( = 0)0 (C1-C6)烷基；-0C( = 0)NR42 ；-NR42 ；-NR4C (= 0) R3 ；-NR4C ( = 0)Ar2 ；-NR4C ( = 0)0(C「C6)烷基；-NR4C ( = 0) NR42 ；-NR4SO2R3 ；-NR4SO2Ar2 ；-S R2 ；-OSO2 (C1-C6)烷基；禾口 -OSO2Ar20
16.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為單取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被選自由-OR2和-NR42組成的組的取代基取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為單取代的1-萘基，其中所述1-萘基的5-位被選自由以下組成的組的取代基取代^OlO(C1-C6)烷 基、-NH2、-NH(CrC6)烷基和-N ((C1-C6)烷基)2。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為單取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中Ar1為單取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被-N(CH3)2取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中Ar1為單取代的1-萘基，其中所述1-萘 基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或8。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或其鹽，其中η為5或6。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化 合物為熒光的。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物為 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺或其鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物為 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺或其鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物為 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺或其鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中所述化合物為 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺或其鹽。
27.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所 述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自由以下組成的組6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們的任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
30.一種治療方法，所述方法包括向個(gè)體施用根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.一種抑制組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26 中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽接觸組蛋白脫乙酰酶。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述接觸是通過促使有效量的所述化合物或其 鹽存在于個(gè)體中來實(shí)現(xiàn)，從而在體內(nèi)抑制所述組蛋白脫乙酰酶。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述接觸是通過向個(gè)體施用有效量的所述化合 物或其鹽來實(shí)現(xiàn)，從而在體內(nèi)抑制所述組蛋白脫乙酰酶。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述接觸在體外進(jìn)行。
35.根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為II類組 蛋白脫乙酰酶。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為HDAC6。
37.一種增加細(xì)胞中組蛋白乙酰化的量的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞接觸有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述接觸是通過促使有效量的所述化合物或其 鹽存在于個(gè)體中來實(shí)現(xiàn)，從而在體內(nèi)增加組蛋白乙?；牧?。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述接觸是通過向個(gè)體施用有效量的所述化合 物或其鹽來實(shí)現(xiàn)。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述接觸在體外進(jìn)行。
41.根據(jù)權(quán)利要求37至40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組蛋白乙?；牧吭诩?xì)胞的 細(xì)胞核中增加。
42.一種增加細(xì)胞中微管蛋白乙酰化的量的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞接觸有效 量的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述接觸是通過促使有效量的所述化合物或其 鹽存在于個(gè)體中來實(shí)現(xiàn)，從而在體內(nèi)增加組蛋白乙?；牧?。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述接觸是通過向個(gè)體施用有效量的所述化合 物或其鹽來實(shí)現(xiàn)。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述接觸在體外進(jìn)行。
46.根據(jù)權(quán)利要求42至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述微管蛋白乙?；牧吭谒?細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中增加。
47.一種抑制細(xì)胞中微管蛋白乙?；姆椒?，所述方法包括使所述細(xì)胞接觸有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述接觸是通過促使有效量的所述化合物或其 鹽存在于個(gè)體中來實(shí)現(xiàn)，從而在體內(nèi)增加組蛋白乙?；牧?。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述接觸是通過向個(gè)體施用有效量的所述化合 物或其鹽來實(shí)現(xiàn)。
50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述接觸在體外進(jìn)行。
51.根據(jù)權(quán)利要求47至50中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述微管蛋白乙酰化的量在所述 細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中增加。
52.一種治療組蛋白脫乙酰酶相關(guān)疾病或病癥的方法，所述方法包括促使有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽存在于需要此治療的個(gè)體中。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述接觸是通過向所述個(gè)體施用有效量的根據(jù) 權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽來實(shí)現(xiàn)。
54.根據(jù)權(quán)利要求52或53所述的方法，其中所述疾病或病癥為癌癥。
55.根據(jù)權(quán)利要求52至54中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar1為單取代的1_萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或 8。
56.根據(jù)權(quán)利要求52至55中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們的任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
57.一種誘導(dǎo)細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯和/或凋亡的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞接觸 根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述接觸是通過促使有效量的所述化合物或其 鹽存在于個(gè)體中來實(shí)現(xiàn)，從而在體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和/或凋亡。
59.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述接觸是通過向個(gè)體施用有效量的所述化合 物或其鹽來實(shí)現(xiàn)，從而在體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和/或凋亡。
60.根據(jù)權(quán)利要求57至59中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞為癌細(xì)胞。
61.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述接觸在體外進(jìn)行。
62.一種治療癌癥的方法，所述方法包括促使有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng) 所述的化合物或其鹽存在于需要此治療的個(gè)體中。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述促使是通過向所述個(gè)體施用有效量的所述 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來實(shí)現(xiàn)。
64.根據(jù)權(quán)利要求62或63所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的組膀胱癌、 腦癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、胃腸癌、生殖泌尿癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、 腎癌、皮膚癌和睪丸癌。
65.根據(jù)權(quán)利要求62至64中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括向所述個(gè)體施用有效 量的至少一種另外的癌癥化療劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求62至65中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括向所述個(gè)體施用有效 量有效量的離子輻射。
67.根據(jù)權(quán)利要求62至66中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar1為單取代的1-萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或 8。
68.根據(jù)權(quán)利要求62至67中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；以及 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們的任一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
69.一種殺傷腫瘤細(xì)胞的方法，所述方法包括使所述腫瘤細(xì)胞接觸有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；和 用有效量的離子輻射輻照所述腫瘤細(xì)胞。
70.一種殺傷腫瘤細(xì)胞的方法，所述方法包括使所述腫瘤細(xì)胞接觸有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；以及使所述腫瘤細(xì)胞接觸有效量的至少一種另外的化療劑。
71.一種治療個(gè)體中的腫瘤的方法，所述方法包括促使有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽存在于所述個(gè)體中；以及用有效量的離子輻射輻照腫瘤。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述促使是通過向所述個(gè)體施用有效量的所述 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來實(shí)現(xiàn)。
73.根據(jù)權(quán)利要求69至72中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar1為單取代的1_萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或 8。
74.根據(jù)權(quán)利要求69至73中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們?nèi)我环N的藥學(xué)上可接受的鹽。
75.一種捕獲細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞接 觸有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽；由此，所述接觸導(dǎo)致與所 述細(xì)胞的細(xì)胞核相比所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的組蛋白脫乙酰酶相對濃度的增加。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為II型組蛋白脫乙酰酶。
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為HDAC4。
78.根據(jù)權(quán)利要求75至77中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar1為單取代的1-萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或 8。
79.根據(jù)權(quán)利要求75至78中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們?nèi)我环N的藥學(xué)上可接受的鹽。
80.一種檢測化合物的組蛋白脫乙酰酶抑制活性的方法，所述方法包括 使所述化合物接觸細(xì)胞；比較接觸后所述細(xì)胞中的組蛋白脫乙酰酶的分布與接觸前所述細(xì)胞中的組蛋白脫乙 酰酶的分布或比較其與未接觸所述化合物的對照細(xì)胞中的組蛋白脫乙酰酶的分布以確定與所述化合物接觸是否導(dǎo)致與所述細(xì)胞的細(xì)胞核相比所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中組蛋白脫乙酰 酶相對濃度的增加；以及將其接觸導(dǎo)致與所述細(xì)胞的細(xì)胞核相比所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的組蛋白脫乙酰酶的相 對濃度增加的化合物鑒定為組蛋白脫乙酰酶的抑制劑。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為II型組蛋白脫乙酰酶。
82.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為HDAC4。
83.—種檢測受試細(xì)胞中存在增加量的組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括 提供熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑；使所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑接觸所述受試細(xì)胞和對照細(xì)胞； 在所述接觸后觀察所述受試細(xì)胞和對照細(xì)胞的熒光；其中所述受試細(xì)胞的熒光水平相對于對照細(xì)胞的熒光水平增加表示與所述對照細(xì)胞 相比所述受試細(xì)胞中的組蛋白脫乙酰酶的量增加。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中在所述接觸后觀察到所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)的熒 光，由此檢測到與所述對照細(xì)胞相比所述受試細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中組蛋白脫乙酰酶的量增加。
85.根據(jù)權(quán)利要求83或84所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為根據(jù)下 式I的熒光化合物
86.根據(jù)權(quán)利要求83或84所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為根據(jù)權(quán) 利要求1至26中任一項(xiàng)所述的熒光化合物或其鹽。
87.根據(jù)權(quán)利要求85或86中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar1為單取代的1_萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或 8。
88.根據(jù)權(quán)利要求83至84中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑 為選自由以下組成的組的化合物6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們?nèi)我环N的藥學(xué)上可接受的鹽。
89.—種檢測個(gè)體組織中的患病細(xì)胞的方法，所述方法包括 提供熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑；使所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑接觸所述組織； 在所述接觸之后觀察所述組織的至少一些細(xì)胞的熒光；其中所述組織中至少一些細(xì)胞相對于所述組織中其他細(xì)胞或相對于接觸所述熒光組 蛋白脫乙酰酶抑制劑的對照未患病細(xì)胞的熒光水平增加表示所述熒光細(xì)胞可能是包含增 加量的組蛋白脫乙酰酶的患病細(xì)胞。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述接觸在體外進(jìn)行。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述接觸通過對個(gè)體施用有效量的熒光組蛋白 脫乙酰酶抑制劑在體內(nèi)進(jìn)行。
92.根據(jù)權(quán)利要求89至91所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為根據(jù)下 式I的熒光化合物
93.根據(jù)權(quán)利要求89至91中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑 為根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的熒光化合物或其鹽。
94.根據(jù)權(quán)利要求92或93中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar1為單取代的1-萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或 8。
95.根據(jù)權(quán)利要求89至91中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑 為選自由以下組成的組的化合物6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們?nèi)我环N的藥學(xué)上可接受的鹽。
96.一種腫瘤輻射治療的方法，其中所述腫瘤包括含有相對于非腫瘤細(xì)胞的增加量的 組蛋白脫乙酰酶的細(xì)胞，所述方法包括提供熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑；促使所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑以抑制組蛋白脫乙酰酶并且使熒光可觀察到的 有效量存在于腫瘤細(xì)胞中； 觀察熒光；以及將有效量的離子輻射導(dǎo)向所述熒光腫瘤細(xì)胞。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為根據(jù)下式I 的熒光化合物
98.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為根據(jù)權(quán)利要 求1至26中任一項(xiàng)所述的熒光化合物或其鹽。
99.根據(jù)權(quán)利要求97或98所述的方法，其中Ar1為單取代的1_萘基，其中所述1_萘 基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或8。
100.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為選自由以 下組成的組的化合物6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們?nèi)我环N的藥學(xué)上可接受的鹽。
101.一種將腫瘤組織從個(gè)體移除的手術(shù)的方法，所述方法包括 提供熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑；使所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑以使所述腫瘤組織的至少一些的熒光可觀察到的 有效量存在于所述腫瘤組織的至少一些細(xì)胞中； 觀察熒光；以及手術(shù)移除所述熒光腫瘤組織的至少一些，由此移除包含熒光腫瘤細(xì)胞的腫瘤的至少一 部分。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為根據(jù)式I 的熒光化合物
103.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為根據(jù)權(quán)利 要求1至26中任一項(xiàng)所述的熒光化合物或其鹽。
104.根據(jù)權(quán)利要求101或102所述的方法，其中Ar1為單取代的1_萘基，其中所述1_萘 基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-為-(CH2)n-,其中η為4、5、6、7或8。
105.根據(jù)權(quán)利要求101所述的方法，其中所述其中所述熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑為選自由以下組成的組的化合物6- (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亞磺酰氨基)-N-羥基辛酰胺； 以及它們?nèi)我环N的藥學(xué)上可接受的鹽。
106.一種用于預(yù)測患者中的癌癥對組蛋白脫乙酰酶抑制劑治療的易感性的方法，所述 方法包括使癌細(xì)胞接觸組蛋白脫乙酰酶抑制劑；比較接觸后所述細(xì)胞中的組蛋白脫乙酰酶的分布與接觸前所述細(xì)胞中的組蛋白脫乙 酰酶的分布或比較其與未接觸所述化合物的對照細(xì)胞中的組蛋白脫乙酰酶的分布以確定 與所述化合物接觸是否導(dǎo)致與所述細(xì)胞的細(xì)胞核相比所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中組蛋白脫乙酰 酶相對濃度的增加；以及其中當(dāng)所述接觸導(dǎo)致與所述細(xì)胞的細(xì)胞核相比所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中組蛋白脫乙酰酶 的相對濃度增加時(shí)，判定癌癥的易感性增加。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為II型組蛋白脫乙酰酶。
108.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述組蛋白脫乙酰酶為HDAC4。
109.根據(jù)權(quán)利要求106至108中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括治療患有癌癥的 患者，所述治療包括促使化合物被施用給所述患者以治療所述癌癥，接觸所述化合物導(dǎo)致 與癌細(xì)胞的細(xì)胞核相比癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的組蛋白脫乙酰酶相對濃度的增加。
全文摘要
描述了新穎的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，包括新穎的熒光組蛋白脫乙酰酶抑制劑。提供了用于制備和使用所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑例如治療癌癥的方法。
文檔編號C07C311/45GK101970399SQ200880124808
公開日2011年2月9日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者A·德里特希洛, M·L·布朗, M·O·永, Y·孔 申請人:喬治敦大學(xué)