組蛋白脫乙酰酶抑制劑及其組合物和使用方法
【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┦絀的一些組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑、其組合物和它們的使用方法。
【專利說(shuō)明】組蛋白脫乙酰酶抑制劑及其組合物和使用方法
[0001]本發(fā)明要求2011年I月24日提交的美國(guó)申請(qǐng)61/435，678的優(yōu)先權(quán)，出于所有目的，將61/435，678并于本申請(qǐng)作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本申請(qǐng)?zhí)峁┮恍┙M蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑、其組合物和它們的使用方法。
【背景技術(shù)】
[0003]組蛋白脫乙酰酶(HDAC)是含鋅的酶，其催化移除在接近核小體組蛋白氨基末端簇生的賴胺酸殘基的ε-氨基末端的乙?；?。有11種已知的金屬依賴性人類組蛋白脫乙酰酶，根據(jù)其輔結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)而分成四類。第I類包括HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8并與酵母RPD3有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7及HDAC9屬于第IIa類并與酵母HDACl有同源性。HDAC6及HDAClO含有兩個(gè)催化位點(diǎn)且被歸類為第IIb類，而HDACll在其催化中心有保守性殘基，該保守性殘基為第I類及第II類去乙酰酶所共享，且有時(shí)候被放在第IV類中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供式I化合物或其藥用鹽，
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物或其藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述式I化合物選自式II化合物，
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述式I化合物選自式III化合物，
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R3a是氫或甲基。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R3a是-CF3。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述式I化合物選自式IV化合物，
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述式I化合物選自式V化合物，
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R3選自-C(O)NH(OH)和-N(OH)C_4。
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥用鹽，其中R3是-C(O)NH(OH)。
10.權(quán)利要求8的化合物或其藥用鹽，其中R3是-N(OH)C(O) R4，其中R4是氫。
11.權(quán)利要求8的化合物或其藥用鹽，其中R3是-N(OH)C (O) R4，其中R4是甲基。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R2選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基、芳基和雜芳基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自-r21、-OR22、鹵素和-NR23SO2R21的基團(tuán)，其中 R21選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基和任選取代的雜芳基； R22選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；且 R23選自氫和任選取代的C1-C4烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物或其藥用鹽，其中R2選自環(huán)己基、噻吩-2-基、噻唑-5-基和苯基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自-R21、-OR22和鹵素的基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的化合物或其藥用鹽，其中R2是噻吩-2-基或苯基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或 三個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基和鹵素的基團(tuán)。
15.權(quán)利要求14的化合物或其藥用鹽，其中R2選自苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、5-甲基噻吩-2-基、3-氟-5-甲基噻吩-2-基、5-甲基-3-(三氟甲基)噻吩-2-基和5_(三氟甲基)噻吩-2-基。
16.權(quán)利要求15的化合物或其藥用鹽，其中R2選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。
17.權(quán)利要求16的化合物或其藥用鹽，其中R2是苯基。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R1選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán):-Rn、-OR12' 鹵素、-NR12R13'-C(0)R12、-C(0)0R12、-C(O)NR12R13'-OC(O)R12, -OC(O)OR11, -OC(O) NR12R13^ -NR13C(O) R12, -NR13C (O) OR11、-NR13C(O)NR12R13^ -S(O)Rn、-SO2R11、-SO2NR12R13 和-NR13SO2R11,其中 R11選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烯基和任選取代的雜芳基； R12選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；且R13選自氫和任選取代的C1-C4烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物或其藥用鹽，其中R1為任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自-Rn、-OR12' 鹵素、-C(O)R12' -NR12R13 和-NR13SO2R11 的基團(tuán)的苯基。
20.權(quán)利要求19的化合物或其藥用鹽，其中R1為任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的苯基: 鹵素， 低級(jí)燒基， 芳基，其任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、苯基和芐基氧基的基團(tuán)， 雜芳基，其任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、三氟甲基、環(huán)烷基和苯基的基團(tuán)， (環(huán)烷基)磺酰氨基，和 雜環(huán)烷基，其任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自齒素、低級(jí)烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和苯基的基團(tuán)。
21.權(quán)利要求20的化合物或其藥用鹽，其中R1是苯基，其任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán):鹵素、低級(jí)烷基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、IH-吡唑-1-基、(環(huán)烷基)磺酰氨基、IH-咪唑-1-基、咪唑-2-基、I, 2, 3, 6-四氧卩比唳-4-基、氣雜環(huán)丁燒_1-基、卩比略燒_1-基、2_氧雜-6-氣雜螺[3.3]庚-6-基、苯基、六氫吡咯 并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和6，7- 二氫吡唑并[l，5-a]嘧啶-4 (5H)-基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、三氟甲基、苯基、環(huán)烷基、芐基、芐基氧基和吡咯烷-1-基的基團(tuán)。
22.權(quán)利要求21的化合物或其藥用鹽，其中R1選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-(1-節(jié)基-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基、3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基、4-(5-三氟甲基嘧啶-2-基)苯基、4-(5-環(huán)丙基嘧啶-2-基)苯基、4-(噠嗪-3-基)苯基、4-(噠嗪-4-基)苯基、4_(1Η_咪唑-1-基)苯基、4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、4-(1Η-吡唑-1-基)苯基、4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基、4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基、3-(噁唑-5-基)苯基、4-(噁唑-2-基)苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基、4-(2-環(huán)丙基噁唑-5-基)苯基、4-(2-苯基噁唑-5-基)苯基、4-(環(huán)丙磺酰氨基)苯基、4-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯基、4-(3，3-二氟吡咯燒-1-基)苯基、4_(2_氧雜_6_氣雜螺[3.3]庚-6-基)苯基、3’-(節(jié)基氧基)聯(lián)苯-4-基、3-(六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2 (IH)-基)苯基、3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基和3-(6，7-二氫吡唑并[I, 5-a]嘧啶-4 (5H)-基)苯基。
23.權(quán)利要求22的化合物或其藥用鹽，其中R1選自4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基、4-(5-環(huán)丙基嘧啶-2-基)苯基、4-(噠嗪-3-基)苯基、4-(噠嗪-4-基)苯基、4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基、3-氯-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、3-氟-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、3-(噁唑-5-基)苯基、4-(噁唑-2-基)苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、4-(2-環(huán)丙基噁唑-5-基)苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基和3-(6，7-二氫吡唑并[l，5-a]嘧啶_4(5H)_基)苯基。
24.權(quán)利要求18的化合物或其藥用鹽，其中R1選自1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、2，3，4，5_四氫苯并[f][l，4]氧雜氮雜草-7-基、1，2，3，4-四氫吡咯并[I, 2-a]吡嗪-7-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基、吡咯并[1，2_a]嘧唳-4-基、I, 5- 二氣雜蔡-4-基、2，3- 二氧苯并[b] [I, 4] 二氧雜環(huán)己二稀-6-基、苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基和1-氧代-異二氫吲哚-5-基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自齒素和低級(jí)烷基的基團(tuán)，所述低級(jí)烷基任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素基團(tuán)。
25.權(quán)利要求18的化合物或其藥用鹽，其中R1為任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自-Rn、-OR12,鹵素和-NR13SO2R11的基團(tuán)的雜芳基。
26.權(quán)利要求25的化合物或其藥用鹽，其中R1選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、IH-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-4-基、苯并[d]異噁唑-3-基、苯并[d]噁唑-6-基和噻唑-5-基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自-Rn、-OR12,鹵素和-NR13SO2R11的基團(tuán)。
27.權(quán)利要求26的化合物或其藥用鹽，其中R1選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、IH-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、噠嗪-4-基、苯并[d]異噁唑-3-基、苯并[d]噁唑-6-基和噻唑-5-基，這些基團(tuán)各自任選取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán):鹵素、低級(jí)烷基、2，2，2-三氟乙基氨基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、環(huán)烷基、環(huán)丙基甲基、任選經(jīng)低級(jí)烷基取代的IH-吡唑-1-基、任選經(jīng)低級(jí)烷基或鹵素取代的嘧啶-2-基、任選經(jīng)低級(jí)烷基取代的噁唑-5-基、任選經(jīng)低級(jí)烷基取代的哌嗪-1-基、任選經(jīng)2，2，2-三氟乙基取代的哌啶-4-基和任選經(jīng)低級(jí)烷基或三氟甲基取代的吡啶-2-基。
28.權(quán)利要求27的化合物或其藥用鹽，其中R1選自2-環(huán)丙基吡啶-4-基、6-(三氟甲基)批唳_3_基、2_ ( 二氣甲基)批卩定-4-基、5_ ( 二氣甲基)批唳_3_基、2_ (2，2, 2-二氣乙基氛基)卩比唳_4_基、6_ (2，2, 2_ 二氣乙基氛基)卩比唳_3_基、6_ (3_甲基-1H-卩比唑-1-基)吡啶-3-基、6-(5-甲基嘧啶-2-基)吡啶-3-基、6-(2-甲基噁唑-5-基)吡啶-3-基、6- (5-氯嘧啶-2-基)吡啶-3-基、6- (4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、2，6- 二環(huán)丙基吡啶-4-基、6- (5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3-基、2- (5-氯嘧啶-2-基)-6-環(huán)丙基吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1-(環(huán)丙基甲基)-1H-吡唑-4-基、1-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基、1，3- 二甲基-1H-吡唑-4-基、1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基、1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基、1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、3-環(huán)丙基嘧啶-5-基、噠嗪-4-基、6-環(huán)丙基噠嗪-4-基、苯并[d]異噁唑-3-基、2-異丙基苯并[d]噁唑-6-基和2-甲基噻唑-5-基。`
29.一種化合物，其選自 反式-N-羥基-2，3- 二苯基環(huán)丙烷甲酰胺；(IR*, 2R*，3R*)_2_環(huán)己基-N-輕基-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)_N_輕基-2-(2-異丙氧基苯基)_3_苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)-2_(2_氟苯基)-N_輕基-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IS*，2R*，3R*)-2_(2_氟苯基)-N_輕基-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)-2_(2_溴苯基)-N_輕基-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)-2_(3_溴苯基)-N_輕基-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)-2_(4_溴苯基)-N_輕基-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-鄰-甲苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*) -N-羥基-2-苯基-3-間-甲苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*) -N-羥基-2-苯基-3-對(duì)-甲苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-2-(4-(環(huán)丙磺酰氨基)苯基)_N_羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (1S*，2R*，3R*)-2-環(huán)戊基-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-(嘧啶-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (2, 3- 二氧苯并[b] [I, 4]二氧雜環(huán)己二稀-6-基)-N-輕基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (8-氣-2, 3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二氧雜環(huán)己二稀-6-基)-N-輕基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R) -2- (8-氣-2, 3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二氧雜環(huán)己二稀-6-基)-3- (2- 氣苯基)-N-羥基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-(噠嗪-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-2-(2-環(huán)丙基吡啶_4_基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R) -2-(2-環(huán)丙基卩比唳-4-基)-3-(2-氟苯基)-N_輕基環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2-(2-環(huán)丙基卩比卩定-4-基)-3-(4-氟苯基)-N_輕基環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (2，2- 二氟苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊二烯-5-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基-2-苯基-3-(6-( 二氟甲基)卩比唳-3-基)環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基-2-苯基-3-(2-( 二氟甲基)卩比唳-4-基)環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基-2-(1-氧代_2_ (2, 2, 2- 二氣乙基)異二氫^引噪_5-基)-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-N-羥基-2-(2-異丙基苯并[d]噁唑-6-基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-N-羥基-2-(3-(噁唑-5-基)苯基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-(4-(噁唑-5-基)苯基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*) -2- (4- (1H-咪唑-1-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2-(4-(2-環(huán)丙基噁唑_5_基)苯基)_N_羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(2-苯基噁唑_5_基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)_N_羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*) -2-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)_N_羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-2-(4-(5-環(huán)丙基嘧啶-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；(IR*, 2R*，3R*) -2- (4- (4-三氟甲基嘧啶_2_基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR，2R, 3R) -2- (4- (5-三氟甲基嘧啶_2_基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(噠嗪-3-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(噠嗪-4-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)_N_羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*) -N-羥基-2-(4-(5-甲基嘧啶_2_基)苯基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*)-N-羥基-2-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*) -2- (4- (2-環(huán)丙基異二氧卩引噪_5-基)苯基)-N-輕基-3-苯基環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-2-(3，-(芐基氧基)-[1，I’-聯(lián)苯]-4-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*) -2- (4 ’ - (9H-咔唑-9-基)-[I，I ’ -聯(lián)苯]-4-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-(4-(4-甲基-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-7-基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*)-N-輕基_2_ (4_ (4_異丙基喊嚷-1-基)苯基)-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*) -N-輕基-2- (3- (4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)_N_輕基-2-(4-(3, 3- 二氟卩比咯燒-1-基)苯基)-3_苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*) -2- (4- (3, 3- 二甲基氣雜環(huán)丁燒_1_基)苯基)-N-輕基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*) -2- (4- (2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚 _6_ 基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*)-2-(3-(六氫吡咯并[I, 2-a]吡嗪 _2 (IH)-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*，2R*，3R*) -N-羥基-2-苯基-3- (3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-2-(3-(6, 7-二氫吡唑并[1，5_a]嘧啶 _4(5H)_基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*) -N-輕基-2-(4-(4-甲基喊嚷-1-基)苯基)-3_苯基環(huán)丙燒甲酸胺； (IR*, 2R*，3R*)-N-羥基-2-(4-(噁唑-2-基)苯基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2R*，3R*) -N-羥基-2- (4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR*, 2S*，3S*) -2- (4- (5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羥基-1-甲基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；(IR*, 2R*，3R*)-2-(4-(lH-吡唑-1-基)苯基)_N_羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基-2-苯基-3-(5-( 二氟甲基)卩比唳-3-基)環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (4-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R)-2-(2-氟苯基)-N-羥基-3-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3S)-2-(2-氟苯基)-N-羥基-1-甲基-3-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R)-2-(2-氟苯基)-N-羥基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R) -2- (2-氟苯基)-N-羥基-3- (4- (3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R)-2-(2-氟苯基)-N-輕基-3-(4-(異丙基(2-嗎啉代乙基)氨基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2·R, 3R) -2-(2-環(huán)丙基嘧啶_5_基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR，2R, 3R)-2-(苯并[d]異噁唑-3-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (6-環(huán)丙基噠嗪_4_基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R) -2- (2-氟苯基)-N-羥基-3- (6- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R) -2- (6- (5-氣喃唳_2_基)卩比唳-3-基)-3- (2-氣苯基)-N-輕基環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (5-氯-6- (4-異丙基哌嗪_1_基)吡啶_3_基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R) -2- (2-氟苯基)-3- (6- (5-氟喃唳-2-基)卩比唳-3-基)-N-輕基環(huán)丙燒甲酰胺； (IS, 2R, 3R) -2-(2-氟苯基)-N_羥基-3-(6-(5-甲基嘧啶_2_基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-(6-(2-甲基噁唑_5_基)吡啶_3_基)-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (5-氯-6- (2-甲基噁唑_5_基)吡啶-3-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3R) _2_ (2_氣苯基)-N-輕基_3_ (2_ (2，2，2_ 二氣乙基氛基)卩比唳-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-苯基-3-(1- (2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2-(1-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基 _2_ 苯基-3-(1-(1- (2，2，2- 二氣乙基)喊唆 -4- 基)-1H-批唑-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-2-(1, 3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；(IR, 2R, 3S) -N-羥基-2-(2-甲基噻唑_5_基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2-(8-氯-1，2，3，4-四氫喹啉_6_基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-N-羥基-2-苯基-3-(4-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氫苯并[f] [I, 4]氧雜氮雜草-7-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基-2-(1-甲基 -2- (2，2，2- 二氟乙基)-1, 2, 3，4-四氫批咯并[I, 2-a]吡嗪-7-基)-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2-(1-氟-2-(2, 2, 2-三氟乙基)_1，2，3，4-四氫吡咯并[I, 2-a]吡嗪-7-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基 _2_ 苯基-3- (2- (2，2，2- 二氣乙基)-1, 2, 3，4-四氧批略并[I, 2-a]卩比嗪-7-基)環(huán)丙燒甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-苯基-3- (7- (2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[I, 2-a]卩比嗪-2-基)環(huán)丙燒甲酰胺； (IR，2R，3R)-N-羥基-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)咪唑并[I, 2-a]吡啶_7_基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)_3_苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR，2R, 3R)-N-羥基-2-苯基_3_(吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-輕基-2-(1, 5- 二氮雜萘-4-基)_3_苯基環(huán)丙燒甲酰胺； (IS, 2S, 3R) -2- (2-環(huán)丙基吡啶-4-基)-N-羥基-3- (2-甲基噻唑_5_基)環(huán)丙烷甲酰胺； (1S，2S，3R)-2-(2-環(huán)丙基吡啶-4-基)-N-羥基-3-(5-(三氟甲基)噻吩_2_基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2-(1-((5-氟吡啶_2_基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 3S) -2-(3-氟-5-甲基噻吩 _2_ 基)-N-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (15，25，3幻4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-甲基_3_(三氟甲基)噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2S, 3R) -N-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(5-甲基噻吩_2_基)環(huán)丙烷甲酰胺；
(IR, 2R, 3R)-N-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-鄰-甲苯基環(huán)丙烷甲酰胺；(IR, 2R, 3幻4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2R, 31?)-2-(2-氯苯基)4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑_4_基)環(huán)丙烷甲酰胺；(IR, 2R, 31?)-2-(3-氟苯基)4-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑_4_基)環(huán)丙烷甲酰胺；(IR, 2R, 3R)-N-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑_4_基)-3-間-甲苯基環(huán)丙烷甲酰胺；(IR, 2R, 3幻4-羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R)-2-(3-氯苯基)-N-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑_4_基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2S, 3R) -2- (2-環(huán)丙基吡啶-4-基)-3- (3-氟_5_甲基-噻吩-2-基)-N-羥基環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2S, 3R) -2- (2-環(huán)丙基吡啶-4-基)-N-羥基_3_ (5-甲基-3-(三氟甲基)噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IS, 2S, 3R) -2- (2-環(huán)丙基吡啶-4-基)-N-羥基-3- (5-甲基噻吩-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -N-羥基-2-苯基-3- (4- (5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (3-氯-4- (5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； (IR, 2R, 3R) -2- (3-氟-4- (5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； 或其藥用鹽。
30.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-`29中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，和至少一種可藥用的賦形劑。
31.一種在對(duì)此治療有需要的受試者中治療經(jīng)由至少一種組蛋白脫乙酰酶介導(dǎo)的病癥或障礙的方法，所述方法包括向所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述至少一種組蛋白脫乙酰酶是HDAC-4。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述病癥或障礙牽涉神經(jīng)變性病理。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述病癥或障礙是亨廷頓舞蹈病。
【文檔編號(hào)】A61K31/19GK103429079SQ201280011197
【公開(kāi)日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2012年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月24日
【發(fā)明者】C.A.拉克赫斯特, A.F.豪甘, P.布雷西亞, A.J.斯托特, R.W.伯利, S.J.休格斯, I.芒諾茲-桑胡安, C.多明格茲, J.E.曼格特 申請(qǐng)人:Chdi基金會(huì)股份有限公司