專利名稱：甲酰胺、磺酰胺和胺化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及化合物，藥物組合物，以及該化合物和包含該化合物的組合物 的使用方法。更具體地，本發(fā)明涉及某些甲酰胺、磺酰胺和胺化合物及其藥物組合物，并且 涉及使用某些甲酰胺、磺酰胺和胺化合物來治療和預(yù)防諸如II型糖尿病的代謝失調(diào)、動(dòng)脈 硬化癥和心血管疾病的方法。
背景技術(shù)：
脂聯(lián)素(Adiponectin)是僅在脂肪組織中表達(dá)并由其分泌的蛋白質(zhì)激素，并且是 最充裕的脂肪特異蛋白。脂聯(lián)素參與了胰島素敏感的組織內(nèi)的葡萄糖調(diào)制和脂質(zhì)代謝。在 諸如肥胖和2型糖尿病的某些胰島素抵抗(insulin-resistant)狀態(tài)中，以及具有冠狀動(dòng) 脈病、動(dòng)脈硬化癥和高血壓的患者中都顯示出流通脂聯(lián)素水平降低。脂聯(lián)素水平與胰島素 敏感性、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰島素刺激的葡萄糖清除(disposal)正相關(guān)，并且 與肥胖和葡萄糖、胰島素和三酸甘油酯水平逆相關(guān)。通過由過氧化物酶體增殖物激活的受 體-Y的激活來增強(qiáng)胰島素敏感性的噻唑烷二酮類藥物增加了人體內(nèi)的內(nèi)源脂聯(lián)素生成。脂聯(lián)素在肝臟和骨骼肌內(nèi)結(jié)合其受體，從而激活5' -AMP-激活蛋白激酶(AMPK) 途徑。脂聯(lián)素受體1和2是在骨骼肌和肝臟組織中發(fā)現(xiàn)的膜結(jié)合蛋白。作為多底物酶，AMPK 調(diào)節(jié)多種代謝過程，例如葡萄糖輸送、糖酵解和脂類代謝。其充當(dāng)細(xì)胞能量動(dòng)態(tài)平衡的傳感 器，并且響應(yīng)某些激素和肌肉收縮、以及細(xì)胞內(nèi)代謝應(yīng)激信號(hào)如鍛煉(exercise)、缺血、缺 氧和營養(yǎng)缺乏而被激活。一旦激活，AMPK開啟分解代謝途徑(例如脂肪酸氧化和糖酵解) 并關(guān)閉消耗ATP的途徑(例如脂肪生成)。脂聯(lián)素通過直接刺激脂肪細(xì)胞和肌肉內(nèi)的葡萄 糖攝取，以及增強(qiáng)肝臟和肌肉內(nèi)的脂肪酸氧化來提高胰島素敏感性，導(dǎo)致降低的流通脂肪 酸水平和降低的細(xì)胞內(nèi)三酸甘油酯含量。此外，脂聯(lián)素通過降低糖原質(zhì)合酶的活性降低了 糖原質(zhì)的濃度。脂聯(lián)素還起到了對(duì)抗炎癥和動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防性作用。抑制了血管內(nèi)皮細(xì) 胞內(nèi)的粘著分子的表達(dá)，和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子生成，從而抑制了動(dòng)脈硬化癥早期期間發(fā) 生的炎性過程。需要化合物、藥物組合物以及使用它們來治療與流通脂聯(lián)素水平相關(guān)的疾 病狀態(tài)如II型糖尿病、動(dòng)脈硬化癥和心血管疾病的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開了具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 或其藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，其中“B”表示被w個(gè)R3和k個(gè)R14取代的_ (芳基或雜芳基)_ ；E 是-C(O) _、-S (O)2-或單鍵；R1 是 H、- (C1-C4 烴基)或-C (0) 0- (C1-C4 烴基)；R2 是-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22 或-(C2-C8 烴基)_N(R9)-R24，其中(C2-C8 烴基)的一 個(gè)或多個(gè)碳任選地被-0-、-S-或-N (R9)-所替代，并且R24是-R23、-G-R23或-C (0) 0- (C1-C6 烴基)；每一 R3取代在“B”所示環(huán)系統(tǒng)的苯(benzo)碳或吡啶(pyrido)碳上，并且獨(dú)立 地選自-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-Ar、- (C0-C6 烴基)-Het, - (C0-C6 烴基)-Cak、- (C0-C6 烴基)-Hca、- (C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴 基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN ；w 為 0、1、2 或 3;每一 R14取代在“B”所示環(huán)系統(tǒng)的非苯碳或非吡啶碳上，并且獨(dú)立地選 自-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-Ar、- (C0-C6 烴基)-Het, - (C0-C6 烴基)-Cak、- (C0-C6 烴基)-Hca、- (C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴 基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN ；k 為 0、1 或 2;每一R4 獨(dú)立地選自-(C「C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-Ar、- (Ctl-C6 烴基)_Het、-(C0-C6 烴基)-Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴基)_L_R7、-(C0-C6 烴 基)-NR8R9, - (C0-C6 烴基)-OR1。、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10, - (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10,-商 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R4任選合并形成氧代(0X0)；χ 為 0、1、2、3 或 4;η 為 0、1、2 或 3;T 為-(Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-ORici、- (C0-C6 烴
基)-C (0) R10, - (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10 或
其中 Q為-(CcrC3烴基)_，其中-(CcrC3烴基)_的每一個(gè)碳均任選且獨(dú)立地被一個(gè)或兩 個(gè)R16或-S (O)2-取代；“A”所示環(huán)系統(tǒng)是雜芳基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；每一R5 獨(dú)立地選自-(C1-C6 烴基)、_ (C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-Ar、- (C0-C6 烴基)_Het、-(C0-C6 烴基)-Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴基)_L_R7、-(C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN;并且y 為 0、1、2、3 或 4;其中每一L 獨(dú)立地選自-NR9C (0) 0_、-OC (0) NR9-, -NR9C (0) -NR9-, -NR9C (0) S-、-SC (0) NR9-、-NR9C (0) -、-C (0) -NR9-、-NR9C (S) 0_、-OC (S) NR9-、-NR9C (S) -NR9-、-NR9C (S) S-、-SC (S) NR9-, -NR9C(S)-、-C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-、-S(0)0_2-、-C(0)0、-OC(O)-, -C(S) 0-、-OC (S) -、-C (0) S-、-SC (0) -、-C (S) S-、-SC (S) -、-OC (0) 0-、-SC (0) 0-、-OC (0) S-、-SC (S) 0-、-OC (S) S-、-NR9C (NR2) NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-,每一R6、R7、R8 和 R10 獨(dú)立地選自 H、_ (C1-C6 烴基)、_ (C1-C6 鹵代烴基)、_ (C0-C6 烴 基)-Ar、- (Ctl-C6 烴基)-Het、_ (Ctl-C6 烴基)-Cak,-(C0-C6 烴基)-Hca,-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，每一R9 獨(dú)立地選自-H、- (C1-C4 烴基)和-C (0) 0_ (C1-C4 烴基)，每一 G獨(dú)立地為-(Ctl-C3烴基)_，其中-(Ctl-C3烴基)_的每一個(gè)碳均任選且獨(dú)立 地被一個(gè)或兩個(gè)R16或-S (0) 2_取代，每一R16 獨(dú)立地選自-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(Ctl-C6 烴基)_Ar、_ (C。_C6 烴基)_Het、-(C0-C6 烴基)-Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴基)_L_R7、-(C0-C6 烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R16任選地合并形成氧代，每一 R2°、R22 和 R23 獨(dú)立地為 Ar 或 Het，每一 Ar是任選取代的芳基，每一 Het是任選取代的雜芳基，每一 Cak是任選取代的環(huán)烴基，每一 Hca是任選取代的雜環(huán)烴基，并且每一烴基均為任選取代的。本文還公開了藥物組合物。這類藥物組合物的例子包括那些具有至少一種藥物可 接受的載體、稀釋劑或賦形劑；且上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物或 N-氧化物的藥物組合物。本文公開的另一方面包括調(diào)節(jié)受試者的代謝的方法。因此，還公開了使用本文公 開的化合物和藥物組合物治療代謝失調(diào)的方法。
具體實(shí)施例方式一方面，本發(fā)明提供了具有結(jié)構(gòu)式⑴的化合物 和其藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，其中“B”表示被w個(gè)R3和k個(gè)R14取代的_ (芳基或雜芳基)_ ；E是-C (0) _、-S (0) 2-或單鍵，條件是當(dāng)“B”為苯基時(shí)E不是-C (0)-；R1 是 H、- (C1-C4 烴基)或-C (0) 0_ (C1-C4 烴基)；R2 是-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22 或-(C2-C8 烴基)_N(R9)-R24，其中(C2-C8 烴基)的一 個(gè)或多個(gè)碳任選地被-0-、-S-或-N (R9)-所替代，并且R24是-R23、-G-R23或-C (0) 0- (C1-C6 烴基)；每一 R3取代在“B”所示環(huán)系統(tǒng)的苯碳或吡啶碳上，并且獨(dú)立地選自-(C1-C6烴 基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-Ar、- (Ctl-C6 烴基)-Het,-(C0-C6 烴基)-Cak,-(C0-C6 烴基)-Hca、- (C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-ORici、- (C0-C6 烴 基)-C (0) R10, - (C0-C6 烴基)-S (0) o_2R10,-鹵素、-NO2 和-CN ；w 為 0、1、2 或 3;每一 R14取代在“B”所示環(huán)系統(tǒng)的非苯碳或非吡啶碳上，并且獨(dú)立地選 自-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-Ar、- (C0-C6 烴基)-Het, - (C0-C6 烴基)-Cak、- (C0-C6 烴基)-Hca、- (C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴 基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN ；k 為 0、1 或 2;每一R4 獨(dú)立地選自-(C1-C6 烴基)、_ (C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-Ar、- (C0-C6 烴基)_Het、-(C0-C6 烴基)-Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴基)_L_R7、-(C0-C6 烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R4任選合并形成氧代；χ 為 0、1、2、3 或 4;η 為 0、1、2 或 3;T 為-(Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-ORici、- (C0-C6 Q為-(Ctl-C3烴基)_，其中-(Ctl-C3烴基)-的每一個(gè)碳均任選且獨(dú)立地被一個(gè)或兩 個(gè)R16或-S (O)2-取代；“Α”所示環(huán)系統(tǒng)是雜芳基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；每一R5 獨(dú)立地選自-(C1-C6 烴基)、_ (C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-Ar、- (C0-C6 烴基)_Het、-(C0-C6 烴基)-Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴基)_L_R7、-(C0-C6 烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵
基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10 或素、-NO2和-CN;并且y 為 0、1、2、3 或 4;其中每一L 獨(dú)立地選自-NR9C (0) 0_、-OC (0) NR9-, -NR9C (0) -NR9-, -NR9C (0) S-、-SC (0) NR9-、-NR9C (0) -、-C (0) -NR9-、-NR9C (S) 0_、-OC (S) NR9-、-NR9C (S) -NR9-、-NR9C (S) S-、-SC (S) NR9-, -NR9C(S)-、-C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-、-S(0)0_2-、-C(0)0、-OC(O)-, -C(S) 0-、-OC (S) -、-C (0) S-、-SC (0) -、-C (S) S-、-SC (S) -、-OC (0) 0-、-SC (0) 0-、-OC (0) S-、-SC (S) 0-、-OC (S) S-、-NR9C (NR2) NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-,每一R6、R7、R8 和 R10 獨(dú)立地選自 H、- (C1-C6 烴基)、_ (C1-C6 鹵代烴基)、_ (C0-C6 烴 基)-Ar、- (Ctl-C6 烴基)-Het、_ (Ctl-C6 烴基)-Cak,-(C0-C6 烴基)-Hca,-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，每一 R9 獨(dú)立地選自-H、- (C1-C4 烴基)和-C (0) 0- (C1-C4 烴基)，每一 G獨(dú)立地為-(Ctl-C3烴基)_，其中-(Ctl-C3烴基)_的每一個(gè)碳均任選且獨(dú)立 地被一個(gè)或兩個(gè)R16或-S (0) 2_取代，每一R16 獨(dú)立地選自-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(Ctl-C6 烴基)_Ar、_ (C。_C6 烴基)_Het、-(C0-C6 烴基)-Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴基)_L_R7、-(C0-C6 烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R16任選合并形成氧代，每一R2°、R22 和 R23 獨(dú)立地為 Ar 或 Het，每一 Ar是任選取代的芳基，每一 Het是任選取代的雜芳基，每一 Cak是任選取代的環(huán)烴基，每一 Hca是任選取代的雜環(huán)烴基，并且每一烴基均為任選取代的。在本文公開的通式⑴化合物的某些實(shí)施方式中，“B”所示環(huán)系統(tǒng)為
丨-其中X為0或S，且E為-c(0)-。 在某些這類實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代在呋喃碳或噻吩(thieno)碳上。在一 個(gè)這類實(shí)施方式中，R14選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-ORltl、- (C0-C6 烴基)-C (0) Rltl、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2和-CN,其中每一 R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、- (C1-C6烴 基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴 基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(C0-C6 烴 基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，且其中沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜 環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。
(R3)w 例如，在-實(shí)施方式中，R14選自-(C1-C3烴基)、-(C1-C3鹵代烴基)、-(Ctl-C3烴 基)-L-R7, -(C0-C3 烴基)-NR8R9、-(C0-C3 烴基)_OR10、-(C0-C3 烴基)-C (O)R10, -(C0-C3 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2和-CN,其中每一 R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、- (C1-C2烴 基)、-(C1-C2 鹵代烴基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-NR9 (C0-C2 烴 基)、-(C0-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基)和-(C0-C2 烴 基)-S (0) 0_2- (C0-C2烴基)，且其中沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜 環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。R14可以是例如鹵素(如-Cl或-F)、氰基或未取代的-(C1-C4烴基) (如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4鹵代烴基)(如三氟甲基)。在其它實(shí)施方式中，沒有 R14取代在呋喃碳或噻吩碳上。在某些實(shí)施方式中，R14為H或甲基；在其它實(shí)施方式中，R14 為鹵素(如Cl)。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在呋喃碳或噻吩碳上。在一種實(shí)施方式中，X為0。在本文公開的通式(I)化合物的某些實(shí)施方式中，“B”所示環(huán)系統(tǒng)為 在本文公開的通式⑴化合物的某些實(shí)施方式中，“B”所示環(huán)系統(tǒng)為
Li) 且E為單鍵。在一種實(shí)施方式中，k為O。在另一實(shí)施方式中，k為ι或 (R3)w <
2。在某些實(shí)施方式中，每一 R14獨(dú)立地選自_ (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲 基)、-(C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8 和 Riq 獨(dú)立地選自 H、- (C「C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴 基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)、and- (C0-C6 烴 基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，且其中沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜 環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。例如，在一種實(shí)施方式中，每一 R14獨(dú)立地選自_ (C1-C3烴基)、-(C1-C3 鹵代烴基)、-(C0-C3 烴基)-L-R7、- (C0-C3 烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-OR10, - (C0-C3 烴 基)-C(O)R10、-(C0-C3 烴基)-S(O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8 和 R10 獨(dú)立 地選自 H、- (C1-C2 烴基)、-(C1-C2 鹵代烴基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴 基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基) 和-(Ctl-C2烴基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、 環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。每一 R14可以為例如鹵素(如-Cl或-F)、氰基、未取 代的-(C1-C4烴基)(如甲基或乙基)或未取代的-(C1-C4鹵代烴基)(如三氟甲基)。在本文公開的通式(I)化合物的某些實(shí)施方式中，T為 在這類實(shí)施方式中，Q為-S(O)2-或-(Ctl-C3烴基)_，其中(Ctl-C3烴基)的每一碳 均任選且獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)R16取代，其中每一 R16獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-Ar、-(C0-C6 烴基)-Het、-(C0-C6 烴基)_Cak、-(C0-C6 烴 基)-Hca、_ (Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (Ctl-C6 烴基)-NR8R9、- (Ctl-C6 烴基)-OR1 、- (Ctl-C6 烴基)-C (0) R10> -(C0-C6烴基)-S (O)ch2RI -鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R16任選地合并形成 氧代。在某些實(shí)施方式中，每一 R16獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-%-(；鹵代烴基)(如三氟 甲基)、_ (C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR1。、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、-(Ctl-C6烴基)-S(OU10、-鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R16任選地合并形 成氧代，其中每一 R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴 基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，且其中沒 有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。例如，在具 體的化合物中，每一 R16為_ (C1-C3烴基)、-(C1-C3鹵代烴基)、-(C0-C3烴基)-L-R7, - (C0-C3
烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-OR10、- (C0-C3 烴基)-C (0) R10、- (C0-C3 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R16任選合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地 選自 H、- (C1-C2 烴基)、-(C1-C2 鹵代烴基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴 基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基) 和-(Ctl-C2烴基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、 環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方式中，Q上至多取代有一個(gè)R16或羰基。 Q可以是例如未取代的-(Ctl-C3烴基)-。在其它實(shí)施方式中，Q為具有一個(gè)羰基作為其唯 一取代基的(C1-C3烴基)。例如，在某些實(shí)施方式中，Q為-CH2-;單鍵；-S(O)2-;-C(0)-; 或-CH (CH3)-。 在某些實(shí)施方式中，
基)苯基。在其它實(shí)施方式中，
部分是
部分是
例如對(duì)_(三氟甲
在一個(gè)這種
實(shí)施方式中，Q為單鍵。 “A”所示環(huán)系統(tǒng)上的取代基數(shù)目y為0、1、2、3或4。例如，在某些實(shí)施方式中，y為 0、1、2或3，例如1。在一種實(shí)施方式中，y不為0，且至少一個(gè)R5未鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代 烴基)、-0- (C1-C4 鹵代烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 或-C (0) -Hca，其中 Hca 包含環(huán)氮原 子并通過該環(huán)碳原子與-C(O)-結(jié)合，且沒有烴基、鹵代烴基或雜環(huán)烴基被包含芳基、雜芳 基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。
在本文公開的通式(I)化合物的某些實(shí)施方式中，每一 R5獨(dú)立地選自-(C1-C6烴 基)、-(C1-C6 鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)—OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN，其中每 一 R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴 基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，且其中沒 有烴基或鹵代烴基被包含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。例如，在一 種實(shí)施方式中，每一 R5為-(C1-C3烴基)、-(C1-C3鹵代烴基)、-(C0-C3烴基)-L-R7, - (C0-C3 烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-OR10、- (C0-C3 烴基)-C (0) R10、- (C0-C3 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地選自H、- (C1-C2烴基)、-(C「C2鹵代烴 基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基)和-(Ctl-C2 烴基)-S (0) o_2- (C0-C2 烴基)，且其中 沒有烴基或商代烴基被包含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在通式⑴化合物的一種實(shí)施方式中，y為0。在本文公開的化合物中，“A”所示環(huán)系統(tǒng)是雜芳基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基。例 如，在一種實(shí)施方式中，“A”所示環(huán)系統(tǒng)是芳基或雜芳基?！癆”所示環(huán)系統(tǒng)可以是例如單環(huán) 芳基或雜芳基。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)所述“A”環(huán)系統(tǒng)是芳基時(shí)，Q為任選被羰基取代，且 任選被一個(gè)或多個(gè)R16取代的-(Ctl-C3烴基)-。例如，Q可以是具有一個(gè)羰基作為唯一取代 基的-(C1-C3烴基)-，或者未取代的-(Ctl-C3烴基)-。例如，在某些實(shí)施方式中，Q為-CH2-； 單鍵；-S (0) 2_ ； -C (0)-；或-CH (CH3)-。例如，在本文公開化合物的某些實(shí)施方式中，“A”所示環(huán)系統(tǒng)是苯基。在一種實(shí)施 方式中，y為1且R5結(jié)合到苯基上與Q成對(duì)位。在另一實(shí)施方式中，y為1且R5選自鹵素、氰 基、-(C1-C4 鹵代烴基)、-0- (C1-C4 鹵代烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中 Hca包含環(huán)氮原子，且通過它結(jié)合到-C(0)-，并且其中沒有(Ctl-C4烴基)或(C1-C4烴基) 被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。R5可以是例如-Cl、-F、氰基、-C(O) CH3、-C(O)OH, -C(O)NH2、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在另一實(shí)施方式 在本文公開的通式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，“A”所示環(huán)系統(tǒng)為雜芳基。例 如，在某些實(shí)施方式中，“A”所示環(huán)系統(tǒng)為吡啶基、噻吩基或呋喃基。在一種實(shí)施方式中，當(dāng) “A”環(huán)系統(tǒng)為雜芳基時(shí)，Q任選被羰基取代，且任選被一個(gè)或多個(gè)R16取代的_ (Ctl-C3烴基)-。 例如，Q可以是具有一個(gè)羰基作為唯一取代基的-(C1-C3烴基)_，或者未取代的-(Ctl-C3烴 基)_。在某些實(shí)施方式中，Q為-CH2-；單鍵；-S(O)2- ；-C(O)-；或-CH(CH3)-。在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(II) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(II工)[oogo] 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(IV)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(V)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(V工)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。[o101] 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(VII)


(R)XOM
、l·^
ο
,R2
τ(R)w(VII)，
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(VIII)
(R4)X O /Jr3)w
R1
/
/N、
、Ν
O O
(VIII)，
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(IX)
(R)x η ν
R1
T
‘ Λ R
O O
(R3)w
(IX)'
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(X)
(R3)w
(X)，
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XI)
O, .O
/R4X(R3)W // ,
R1
(XI),
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XII) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(1)所述。在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XIII) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。
在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XIV)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代在所述呋喃碳上。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取
代在所述呋喃碳上t 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XV)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代 在所述呋喃碳上。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述呋喃碳上。在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XVI) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代 在所述噻吩碳上。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述噻吩碳上。在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XVII)
( 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代 在所述噻吩碳上。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述噻吩碳上。本文公開的化合物包括所述苯并噻吩化合物(如針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XVI)和(XVII)所 述)的S-氧化形式。S-氧化物包括例如亞砜類(-S0-)和砜類(-SO2-)。這類化合物可以 被化學(xué)氧化，或者通過施用給例如人類受試者而被生物氧化?；瘜W(xué)氧化的化合物也可以被 生物還原為苯并噻吩形式。在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XVIII) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XIX) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在通過結(jié)構(gòu)式(I)-(XIX)所公開的化合物的某些實(shí)施方式中，η為1或2。例如，在一種實(shí)施方式中，n為2。在另一實(shí)施方式中，n為l。
在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XX)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XX工)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXII)
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXII工)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXIV)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXV) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXVI) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXVII) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。 在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXIX)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXX)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXX工)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。
在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXII)
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXII工)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(工)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R”取代在所述呋喃碳上。在其它實(shí)施方式中，沒有R“取代在所述呋喃碳上。 在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXIV)

其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代 在所述噻吩碳上。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述噻吩碳上。在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXV) 其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代 在所述噻吩碳上。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述噻吩碳上。在本文公開的化合物的一種實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXVI)
其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。
在本文公開的化合物的另一實(shí)施方式中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXVII)

其中各變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，R1為-H。在 其它實(shí)施方式中，R1為(C1-C4烴基)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，R2為-Hca。在某些實(shí)施方式中，R2為任選取代的單環(huán)雜環(huán)烴基。在另一實(shí)施方式中，R2不是羰基取代 的雜環(huán)烴基。在本文公開的具有任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的某些具體化合物中，R2為_(任選 取代的氮雜環(huán)丁烷基)、-(任選取代的吡咯烷基)、-(任選取代的哌啶基)或_(任選取代 的氮雜環(huán)庚烷基)。例如，R2為_(任選取代的哌啶基)或_(任選取代的吡咯烷基)。在一 種實(shí)施方式中，R2為_(任選取代的哌啶基)。在另一實(shí)施方式中，R2為_(任選取代的吡咯
焼基)O在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的具體實(shí)施方式
中，R2為_(任 選取代的氮雜環(huán)丁烷-3-基)、-(任選取代的哌啶-4-基)、-(任選取代的吡咯烷-3-基) 或_(任選取代的氮雜環(huán)庚烷-4-基)。例如，在一種實(shí)施方式中，R2為_(任選取代的哌 啶-4-基)。在另一實(shí)施方式中，R2為_(任選取代的吡咯烷-3-基)。在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，上述氮雜 環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮雜環(huán)庚烷基R2部分在其1-位被取代。例如，在一種實(shí)施 方式中，R2在其1-位被_ (Ctl-C3烴基)-Ar或-(Ctl-C3烴基)-Het，例如-(未取代的Ctl-C3烴 基)-Ar或_(未取代的Ctl-C3烴基)-Het取代。例如，在一具體實(shí)施方式
中，所述氮雜環(huán)丁 烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基R2部分在其1-位被任選取代的芐基或任選取代的 苯基取代。在另一實(shí)施方式中，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基R2部 分在其1-位被取代有吸電子基團(tuán)的芐基；或者任選取代有吸電子基團(tuán)的吡啶基甲基取代。 例如，所述芐基或吡啶基甲基可被選自以下的吸電子基團(tuán)取代鹵素、氰基、-(C1-C4氟代烴 基)、-0- (C1-C4 氟代烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基) (C0-C4 烴基)、-S (0) 20- (C0-C4 烴基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所述 Hca 包括供-C (0)-結(jié)合 的氮原子，其中沒有烴基、氟代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基-的 基團(tuán)取代。在其它實(shí)施方式中，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基R2部 分在其1-位被未取代的芐基或未取代的苯基取代。在本文公開的具有任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的其它實(shí)施方式中，所述 氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基R2部分在其1-位被任選取代的吡啶基甲 基、任選取代的呋喃基甲基或任選取代的噻吩基甲基取代。例如，所述氮雜環(huán)丁烷基、吡咯 烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基R2部分可被未取代的吡啶基甲基、未取代的呋喃基甲基或未 取代的噻吩基甲基取代。在本文公開的具有任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的其它實(shí)施方式中，所述 氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基R2部分在其1-位被-C (0) -0 (C0-C6烴基) 、-C (0) -Het、-C (0) -Ar、-S (0) 2_Het、-S (0) 2~Ar 或-S (0) 2~0 (C0-C6 烴基)取代。在任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，如上所述，R2 為-Cak-N(R9)-G-R22。例如，在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，R2具有結(jié)構(gòu)式
42 其中b為0、1、2、3或4，且每一 R21獨(dú)立地選自_(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴 基)、-(Ctl-C6 烴基)-Ar、- (Ctl-C6 烴基)-Het、- (Ctl-C6 烴基)-Cak,-(C0-C6 烴基)-Hca,-(C0-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-0R1Q、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10, - (C0-C6 烴 基)-S (O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R21任選合并形成氧代。在本文公 開的化合物的某些實(shí)施方式中，每一 R21獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基) (如三氟甲基)、_ (Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR1。、- (C0-C6 烴 基)-C (0) R10,-(C0-C6烴基)-S (0) Q_2R1Q、-鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R21任選合并 形成氧代，其中每一 R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、- (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴 基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，且其中沒 有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。例如，在一 種實(shí)施方式中，每一 R21為_ (C1-C3烴基)、-(C1-C3鹵代烴基)、-(C0-C3烴基)-L-R7, - (C0-C3 烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-OR10、- (C0-C3 烴基)-C (0) R10、- (C0-C3 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R21任選合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地 選自 H、- (C1-C2 烴基)、-(C1-C2 鹵代烴基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴 基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基) 和-(Ctl-C2烴基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、 環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方式中，b為1或2。在其它實(shí)施方式中， b為0。在某些實(shí)施方式中，R9為H。在某些實(shí)施方式中，G為單鍵。在任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的一種實(shí)施方式中，R2具有結(jié)構(gòu)式 在任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，R2為-沁-(8烴 基)-N(R9)-R24,其中所述(C2-C8烴基)的一個(gè)或兩個(gè)碳任選地被-0-或-N(R9)-所替代，且 R24為-R23、-GR23或-C(O)CHC1-C6烴基)。在某些實(shí)施方式中，所述(C2-C8烴基)是未取代的， 并且沒有碳被-0-或-N(R9)-替代。例如，在一種實(shí)施方式中，R2為-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24 或-CH2-CH2-CH2-CH2-N(R9)-R2415在其它實(shí)施方式中，所述(C2-C8烴基)是取代的，并且/或 者一個(gè)或兩個(gè)碳被-0-或-N(R9)-替代。例如，在一種實(shí)施方式中，R2為-CH2-CH2-O-CH2-C H2-N (R9) -R24、-CH2-CH (CH3) -N (R9) -R24 或-CH2-CH2-O-CH2-C (0) -N (R9) -R24 0 在某些實(shí)施方式 中，R9為H。在某些實(shí)施方式中，R24為Ar或Het。在某些實(shí)施方式中，所述(C2-C8烴基)為 (Co-C5 經(jīng)基)ο
在任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物中，w為0、1、2或3。例如，在一種實(shí)施方式 中，w為0、1或2。在另一實(shí)施方式中，w為0。在其它實(shí)施方式中，w為至少1，且至少一個(gè) R3選自鹵素、氰基、“(C1-C4氟代烴基)、-0- (C1-C4氟代烴基)、-C (0) - (C0-C4烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、-S (0) 20~ (C0-C4 烴基),NO2 和-C (0) -Hca， 其中Hca包括供-C (0)-結(jié)合的氮原子，其中沒有烴基、氟代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳 基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方式中，R3取代在所述“B”環(huán)系統(tǒng)上，位于 苯或吡啶環(huán)上與脂環(huán)族醚氧成間位的位置。在任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，每一 R3獨(dú)立地選 自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴基)-L-R7、- (C0-C6烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地選自H、- (C1-C6烴基)、-(C「C6鹵代烴 基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，且其中 沒有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。例如，在一 種實(shí)施方式中，每一 R3為-(C1-C3烴基)、-(C1-C3鹵代烴基)、-(C0-C3烴基)-L-R7, - (C0-C3 烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-OR10、- (C0-C3 烴基)-C (0) R10、- (C0-C3 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地選自H、- (C1-C2烴基)、-(C「C2鹵代烴 基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基)和-(Ctl-C2 烴基)-S (0) o_2- (C0-C2 烴基)，且其中 沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，w為至少1，且至少一個(gè) R3為-NR8R9。例如，在一種實(shí)施方式中，w為1。在某些這類實(shí)施方式中，R3取代在所述“B” 環(huán)系統(tǒng)上，位于苯或吡啶環(huán)上與脂環(huán)族醚氧成間位的位置。在任意結(jié)構(gòu)式⑴-(XXXVII)的化合物的其它實(shí)施方式中，w為至少1，且至少一 個(gè)R3為-(C0-C3烴基)-Y1-(C1-C3烴基)-Y2- (C0-C3烴基)，其中Y1和Y2中每一個(gè)均獨(dú)立地 為L、-0-、-S-或-NR9。例如，在一種實(shí)施方式中，W為1。在某些這類實(shí)施方式中，R3取代 在所述“B”環(huán)系統(tǒng)上，位于苯或吡啶環(huán)上與脂環(huán)族醚氧成間位的位置。在一具體實(shí)施方式
中，R3 為-CH2-N (CH3) -CH2-C (0) -OCH3。在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物中，氮雜環(huán)烴基環(huán)上的取代基 數(shù)目，χ為0、1、2、3或4。在一種實(shí)施方式中，χ為0、1、2或3。例如，χ可以是0，或者可以 是1或2。在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，兩個(gè)R4合 并形成氧代。所述羰基可以結(jié)合到，例如所述氮雜環(huán)烴基環(huán)上的氮的α位。在其它實(shí)施方 式中，沒有兩個(gè)R4合并形成氧代。在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，當(dāng)χ為4 時(shí)，所有4個(gè)R4部分不均為(C1-C6烴基)。在本文公開的任意結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)的化合物的某些實(shí)施方式中，每一 R4獨(dú) 立地選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴基)-L-R7, - (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵
44素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地選自H、- (C1-C6烴基)、-(C「C6鹵代烴 基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，且其中 沒有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。例如，在一 種實(shí)施方式中，每一 R4為-(C1-C3烴基)、-(C1-C3鹵代烴基)、-(C0-C3烴基)-L-R7, - (C0-C3 烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-OR10、- (C0-C3 烴基)-C (0) R10、- (C0-C3 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地選自H、- (C1-C2烴基)、-(C「C2鹵代烴 基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基)和-(Ctl-C2 烴基)-S (0) o_2- (C0-C2 烴基)，且其中 沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。
在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXVIII) 其中Q 和 G 相互獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-CH2-, -C (H) (R16) -、-C (R16) 2_ 或-S (0) 2_ ； ν為0、1、2、3或4 ；每一 R15獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-(C「C6鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)_Ar、-(C0-C6 烴基)-Het、-(C0-C6 烴基)_Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴 基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-ORltl、- (C0-C6 烴基)-C (0) Rltl、- (C0-C6 烴 基)-S (O)ch2RI-鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R15任選合并形成氧代；R17為Het或 Ar，且所有其它變量的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)-(XXXVII)所述。在一種實(shí)施方式中，Q為 單鍵。在另一實(shí)施方式中，Q為-CH2-。在其它實(shí)施方式中，Q為-C(O)-或-S(0)2_。在某些 實(shí)施方式中，G為-CH2-。在其它實(shí)施方式中，G為-C(O)-或-S(0)2_。在其它實(shí)施方式中， G為-CH(CH3)-。例如，在一種實(shí)施方式中，Q為單鍵，且G為-CH2-或-C(0)-。如上所述，在 某些實(shí)施方式中，“A”所示的環(huán)系統(tǒng)是芳基或雜芳基。在一種實(shí)施方式中，“A”所示的環(huán)系 統(tǒng)被一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)取代。在另一實(shí)施方式中，R17被一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)取代。 在某些實(shí)施方式中，“A”所示的環(huán)系統(tǒng)、R17或兩者均被含含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在本文公開的結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)的化合物中，ν為0、1、2、3或4。在一種實(shí)施方式 中，ν為0、1、2或3。例如，ν可為0，或者可為1或2。在本文公開的結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)的化合物的某些實(shí)施方式中，兩個(gè)R15合并形成氧 代。所述羰基可以結(jié)合到，例如所述氮雜環(huán)烴基環(huán)上的氮的α位。在其它實(shí)施方式中，沒 有兩個(gè)R15合并形成氧代。在本文公開的結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)的化合物的某些實(shí)施方式中，當(dāng)ν為4時(shí)，所有4 個(gè)R15部分不均為(C1-C6烴基)。在本文公開的結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)的化合物的某些實(shí)施方式中，每一 R15獨(dú)立地
(XXXVIII)選自"(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴基)-L_R7、-(C0-C6烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R15任選合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地 選自 H、- (C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴 基)和-(Ctl-C6烴基)-S (O)ch2-(Ctl-C6烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜 芳基-、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。例如，在一種實(shí)施方式中，每一 R15為-(C1-C3 烴基)、-(C1-C3 鹵代烴基)、-(C0-C3 烴基)-L-R7, -(C0-C3 烴基)-NR8R9、-(C0-C3 烴 基)-OR10,-(C0-C3 烴基)-C (0) R10,-(C0-C3 烴基)-S (0) o_2R10,-鹵素、-NO2 和-CN，且同一碳上 的兩個(gè)R15任選地合并形成氧代，其中每一 R7、R8和Rw獨(dú)立地選自H、- (C1-C2烴基)、-(C1-C2 鹵代烴基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴 基)-0- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基)和-(Ctl-C2 烴基)-S (0) 0_2- (C0-C2 烴基)，且其中沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán) 取代。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R15為-C(O)NR9R7,其可結(jié)合到例如哌啶氮的α位，或者 與-MR1)-相連的位置。在本文公開的結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)的化合物的某些實(shí)施方式中，R17為未取代的芳基 或雜芳基。在其它實(shí)施方式中，所述R17的Ar或Het被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代 基取代_ (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴基)-L-R7、- (C0-C6烴 基)-NR8R9、- (Ctl-C6 烴基)-ORiq、- (Ctl-C6 烴基)-C (0) Rltl、- (C0-C6 烴基)-S (0)。_2R1(I、-鹵素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地選自H、- (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)、-(Ctl-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，且其中沒有烴基或鹵代 烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。例如，在一種實(shí)施方式中， 所述R17的Ar或Het被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代_ (C1-C3烴基)、-(C1-C3 鹵代烴基)、-(C0-C3 烴基)-L-R7、- (C0-C3 烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-OR10, - (C0-C3 烴 基)-C(O)R10、-(C0-C3 烴基)-S(O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8 和 R10 獨(dú)立 地選自 H、- (C1-C2 烴基)、-(C1-C2 鹵代烴基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴 基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(Ctl-C2 烴基)-C (0) - (C0-C2 烴基) 和-(Ctl-C2烴基)-S (O)ch2-(Ctl-C2烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、 環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方式中，R17被1、2或3個(gè)選自如下的取 代基取代鹵素、氰基、“(C1-C4鹵代烴基)、-0- (C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C(0)-Hca。R17可以被例如一個(gè)這類取代基，或者兩個(gè)這類取代基取代。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XXXIX) 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-O- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (O) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (O) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-CO-O-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或者R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca，且所有其它變量如以上針 對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XL) 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-O- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (O) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (O) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-CO-O-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或者R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca，且所有其它變量如以上針 對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLI)
R5、
(R4)x
B
(R15)V^-N
E——NR1
O
CONR29R27
(XLI), 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴
47基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6
烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或者R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca，且所有其它變量如以上針 對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLII) 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或者R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca，且所有其它變量如以上針 對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLIII) 其中所有其它變量如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所述t在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLIV) 其中R25選自鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴 基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基) (C0-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子，并通過它結(jié)合_C(0)_，其中 沒有烴基或商代烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代；且所有其它變量 如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。R25可以是例如-Cl、-F、氰基、-C(0)CH3、-C(O) OH、-C(O)NH2、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLV) 其中G為-C(O)-或-S(O)2-,且所有其它變量如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII) 所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLVI) 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6
烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基
或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4
烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴
基_的基團(tuán)取代，或者R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca，且所有其它變量如以上針
對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。在某些實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式(XLVI)的化合物為外消旋混
合物或部分消旋混合物的形式。在其它實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式(XLVI)的化合物為富含對(duì)映異構(gòu)體的形式，例如作為基本純的立體異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLVII) 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代且，R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca，且所有其它變量如以上針對(duì) 結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。在某些實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式(XLVII)的化合物為外消旋混 合物或部分消旋混合物的形式。在其它實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式(XLVII)的化合物為富含對(duì)映 異構(gòu)體的形式，例如作為基本純的立體異構(gòu)體。
在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLVIII) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。爐、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XLIX)
其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(L) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(Li) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。爐、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LII) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。
在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LIII) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LIV) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。爐、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LV) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LVI) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LVII) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LVIII) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。爐、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LIX) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LX) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代在 所述呋喃碳上。R14可以是，例如，如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。例如，在一種實(shí)施方式中R14 為鹵素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烴基)(如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4 鹵代烴基)(如三氟甲基)。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述呋喃碳上。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXI) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。爐、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代在 所述呋喃碳上。R14可以是，例如，如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。例如，在一種實(shí)施方式中R14 為鹵素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烴基)(如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4鹵代烴基)(如三氟甲基)。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述呋喃碳上。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXII) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。鏟、^1 15、1 17、0、6和1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代在 所述噻吩碳上。R14可以是，例如，如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。例如，在一種實(shí)施方式中R14 為鹵素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烴基)(如甲基或乙基)、未取代的-(C1-C4 鹵代烴基)(如三氟甲基)。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述噻吩碳上。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXIII) 其中G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述。爐、^1 15、1 17、0、6和‘1”所示環(huán)的定義可 以是，例如，如針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代在 所述噻吩碳上。R14可以是，例如，如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。例如，在一種實(shí)施方式中R14 為鹵素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烴基)(如甲基或乙基)，未取代的-(C1-C4 鹵代烴基)(如三氟甲基)。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在所述噻吩碳上。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXIV) 其中Q、G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量 的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴所述。R5、R15、R17、Q、G和“A”所示環(huán)的定義可以是，例如，如 針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXV)
( 其中Q、G、v、R15和R17的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述，且所有其它變量 的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴所述。R5、R15、R17、Q、G和”A”所示環(huán)的定義可以是，例如，如 針對(duì)任意結(jié)構(gòu)式(XXXIX)-(XLVII)所述。在具有結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的某些實(shí)施方式中，
部分具有結(jié)構(gòu)
,G-R17
其中G
為-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-或-S(O)2-。例如，在一種實(shí)施方式中，G為-CH2-。在另一實(shí) 施方式中，G為-C (0)-或-S (0) 2_。 在具有結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的其它實(shí)施方式中，
(R15)v^-N
部分具有結(jié)構(gòu)
為-012-、-((0)-或-5(0)2-。在這類實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)式(XLVII)的化合物可以為外消旋
混合物或部分消旋混合物的形式，或者為富含對(duì)映異構(gòu)體的形式，例如作為基本純的立體 異構(gòu)體。 在具有結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的其它實(shí)施方式中，
部分具有結(jié)構(gòu)
其中G 在具有結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的某些實(shí)施方式中，所述R17部分具有
結(jié)構(gòu)
CONR27R29其中R27選自H、- (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲
基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6
烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)-(C0-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，其中沒有 雜環(huán)烴基、烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29 為-H、-(C1-C4烴基)或-C0-0-(CrC4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán) 烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，或者R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。在某些上述實(shí)施方式中，每一 R27選自- (C1-C3烴基)、-(C1-C3鹵代烴基)、-(Ctl-C3 烴基)-L-R7、- (C0-C3 烴基)-NR8R9、- (C0-C3 烴基)-0R1Q、- (C0-C3 烴基)-C (0) R10, - (C0-C3 烴 基)-S (O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R21任選地合并形成氧代，其中每 一 R7、R8 和 R10 獨(dú)立地選自 H、- (C1-C2 烴基)、-(C1-C2 鹵代烴基)、-(C0-C2 烴基)-L- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-NR9 (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴基)-0- (C0-C2 烴基)、-(C0-C2 烴 基)-C (0) - (C0-C2烴基)和-(Ctl-C2烴基)-S (0) 0_2- (C0-C2烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴 基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且每一 R29為H、甲基或乙基， 或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。
在具有結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)-(LXV)的化合物的某些實(shí)施方式中，
分是P-(三氟甲基)苯基。在一種實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXVI) 其中G、R3和R17如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述；R18為H、_(C1-C6烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴基)-L- (C0-C6烴基)、-(C0-C6烴基)-NR9 (C0-C6烴 基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(C0-C6 烴 基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán) 烴基_的基團(tuán)取代，且R19為-H、- (C1-C4烴基)或-C0-0- (C1-C4烴基)，其中沒有烴基被含 芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，或者R18和R19與和它們相連的氮一起形成 Hca;且R2tl為Ar或Het。在某些實(shí)施方式中，R18為H或(C1-C4烴基)，且R19為-H。在某些 實(shí)施方式中，一個(gè)R14取代在所述呋喃碳上。R14可以是，例如，如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴所述。 例如，在一種實(shí)施方式中R14為鹵素(如-Cl或-F)、氰基、未取代的-(C1-C4烴基)(如甲基 或乙基)、未取代的-(C1-C4鹵代烴基)(如三氟甲基)。在其它實(shí)施方式中，沒有R14取代在 所述呋喃碳上。在結(jié)構(gòu)式(LXVI)化合物的某些實(shí)施方式中，w為1，且R3S-NR8R915在某些這類實(shí) 施方式中，R3取代在苯或吡啶環(huán)上與脂環(huán)族醚氧成間位的位置上。在結(jié)構(gòu)式(LXVI)化合物的其它實(shí)施方式中，w為1，且R3為-(Ctl-C3烴 基)-Y1- (C1-C3烴基)-Y2- (C0-C3烴基)，其中Y1和Y2中每一個(gè)獨(dú)立地為L、-0-、-S-或-NR9-。 在某些這類實(shí)施方式中，R3取代在苯或吡啶環(huán)上與脂環(huán)族醚氧成間位的位置上。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXVII) 其中R3和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；G和R17的定義如 以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述；且R18和R19的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXVIII) 其中R3和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；G和R17的定義如 以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述；且R18和R19的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXIX) 其中R3和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；G和R17的定義如 以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XXXVIII)所述；且R18和R19的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXX) 其中Q、R3、R5和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19 的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXI) 其中R3、R5和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXII) 其中Q、R3、R5和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19 的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXIII) 其中R3、R5和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在另一實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXIV) 其中R3、R5和R14的定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述；且R18和R19的 定義如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(LXVI)所述。在一種實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXV)
(LXXV),其中一個(gè)J為N且另一個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上 針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選 自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴基)、-0-(C1-C4烴 基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中沒有烴基、 鹵代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一具體的這類 實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXVI)
(LXXVI),其中一個(gè)J為N且另一個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上 針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選 自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴基)、-0-(C1-C4烴 基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中沒有烴基、 鹵代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一具體的這類 實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXVII)
(LXXVII), 其中一個(gè)J為N，且另一個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C (0) ；R3如以上針對(duì) 結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4 鹵代烴基)、-0- (C1-C4 鹵代烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4
烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所 述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合-C (0) _，其中沒有烴基、鹵代烴基或雜環(huán)烴基 被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R"、R12 和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXVIII) 其中一個(gè)J為N，且另外三個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如 以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R12和R13獨(dú)立地選 自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴基)、-0-(C1-C4烴 基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中沒有烴基、 鹵代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一具體的這類 實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXIX) 其中一個(gè)J為N，且另一個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵，G為CH2或C(O) ；R3如以上 針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選 自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴基)、-0-(C1-C4烴 基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中沒有烴基、 鹵代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一具體的這類 實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXX) 其中一個(gè)J為N，且另外三個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以 上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選 自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴基)、-0-(C1-C4烴 基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中沒有烴基、 鹵代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一具體的這類 實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXI) 其中一個(gè)J為N，且另一個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C (0) ；R3如以上針對(duì) 結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰 基、-(C1-C4 鹵代烴基)、-0- (C1-C4 鹵代烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所 述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合-C (0) _，其中沒有烴基、鹵代烴基或雜環(huán)烴基 被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在-具體的這類實(shí)施方式中，Rn> R12 和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXII) 其中一個(gè)J為N，且另外三個(gè)為CH ；Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；且R12和R13獨(dú)立地選 自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴基)、-0-(C1-C4烴 基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中沒有烴基、 鹵代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一具體的這類 實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXIII) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LX)所述(例如不存在、甲基 或鹵素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴 基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4烴基)(Ctl-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮 原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXIV) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LXI)所述(例如不存在、甲 基或鹵素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代 烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4烴基)(Ctl-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮 原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。
在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXV) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LX)所述(例如不存在、甲 基或鹵素)；且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴 基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4烴基)(Ctl-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮 原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXVI) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LXI)所述(例如不存在、甲 基或鹵素)；且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴 基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4烴基)(Ctl-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮 原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXVII) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LXII)所述(例如不存在、甲 基或鹵素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代 烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4烴基)(Ctl-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮 原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXVIII) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LXIII)所述(例如不存在、甲 基或鹵素)；且R11、R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代 烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4烴基)(Ctl-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮 原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(LXXXIX) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LXII)所述(例如不存在、甲 基或鹵素)；且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-0-(C1-C4鹵代烴 基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4烴基)(Ctl-C4烴基)、NO2和-C(O)-Hca,其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮 原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XC) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或CO ;G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式 (I)和(XXXVIII)所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(LXIII) 所述(例如不存在、甲基或鹵素)；且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴 基)、-0- (C1-C4 鹵代烴基)、-(C1-C4 烴基)、-0- (C1-C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所述 Hca 包含環(huán) 氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合-c(0)-，其中沒有烴基、鹵代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳 基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。在一具體的這類實(shí)施方式中，R12和R13中至少一個(gè)不 為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XCI) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所 述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述(例如不存在、甲基或鹵素)；且 R"、R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、_ (C1-C4鹵代烴基)、-0- (C「C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴 基)、-0- (C「C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(C0-C4 烴基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中 沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一 具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XCII) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴和(XXXVIII)所 述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述(例如不存在、甲基或鹵素)；且 R"、R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、_ (C1-C4鹵代烴基)、-0- (C「C4鹵代烴基)、-(C1-C4烴 基)、-0- (C「C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(C0-C4 烴基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中 沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一 具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XCIII)
(XCIII),其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述(例如不存在、甲基或鹵素)； 且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基K-CHC1-C4鹵代烴基)、-%-(；烴 基)、-0- (C「C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(C0-C4 烴基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中 沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一 具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物具有結(jié)構(gòu)式(XCIV) 其中Q為-CH2-或單鍵；G為CH2或C(O) ；R3如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)和(XXXVIII) 所述(例如不存在或?yàn)辂u素)；R14如以上針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述(例如不存在、甲基或鹵素)； 且R12和R13獨(dú)立地選自H、鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基K-CHC1-C4鹵代烴基)、-%-(；烴 基)、-0- (C「C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(C0-C4 烴基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子結(jié)合_C (0)-，其中 沒有烴基、商代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。在一 具體的這類實(shí)施方式中，R11、R12和R13中至少一個(gè)不為H。結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的例子包括表1中所列的那些。這些化合物可根據(jù)以下所述
的通用方案制備，例如使用與以下實(shí)施例中所述的那些類似的方法制備。
為了簡(jiǎn)便起見，在全文中定義和提及的化學(xué)部分主要作為單價(jià)化學(xué)部分(如烴 基、芳基等)。然而，在適當(dāng)?shù)膶?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的結(jié)構(gòu)情況下，這類術(shù)語也可用 于表示相應(yīng)的多價(jià)部分。例如，雖然“烴基”部分指單價(jià)基團(tuán)(例如CH3-CH2-),但是在某些 情況下兩價(jià)的連接部分也可稱為“烴基”，在這些情況下本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解所述烴基 為二價(jià)基團(tuán)(如-CH2-CH2-),其相當(dāng)于術(shù)語“亞烴基”。(類似地，在需要二價(jià)部分但表述為 “芳基”的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解該術(shù)語“芳基”指相應(yīng)的二價(jià)部分亞芳基)。所 有原子應(yīng)理解為具有用于成鍵的正常價(jià)態(tài)(即碳為4，N為3，0為2，且根據(jù)S的氧化態(tài)，S 為4或6)。在本文公開的化合物中，氮可以是超價(jià)的，例如N-氧化物或四取代的銨鹽。有 時(shí)，一個(gè)部分可以定義為例如㈧^-，其中a為0或1。在這種情況下，當(dāng)a為0時(shí)，所述 部分為B-，且當(dāng)a為1時(shí)，所述部分為A-B-。在本文中，術(shù)語“烴基”包括具有給定碳原子數(shù)的烷基、烯基和炔基，優(yōu)選1到約 12個(gè)碳(即包括1和12)。術(shù)語"Cm-Cn烴基”指具有m到η個(gè)碳原子的烴基(即包括m和 η)。術(shù)語"Cm-Cn烴基”指具有m到η個(gè)碳原子的烴基。例如，"C1-C6烴基”是具有1_6個(gè)碳 原子的烴基。根據(jù)上下文，烴基和烴基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的，可以是單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基 團(tuán)(即亞烴基基團(tuán))。在具有零個(gè)碳原子的烴基或烴基基團(tuán)的情況下，如果它是二價(jià)基團(tuán)則 為單共價(jià)鍵，或者如果是一價(jià)基團(tuán)則為氫原子。例如，部分"-(Ctl-C6烴基)-Ar”表示任選取 代的芳基通過單鍵或具有1-6個(gè)碳的亞烴基橋連接?！盁N基”的例子包括，例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、3-己烯基和炔丙 基。如果未指定碳原子數(shù)，則對(duì)象“烴基”或“烴基”部分具有1-12個(gè)碳。術(shù)語“鹵代烴基”是被一個(gè)或多個(gè)鹵原子如F、Cl、Br和I取代的烴基。更具體的 術(shù)語如“氟代烴基”是被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烴基?！胺鸁N基”的例子包括氟代甲基、 二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟異丙基等等。在本文公開的化合物的某些實(shí)施方式中， 每一鹵代烴基為氟代烴基。術(shù)語“芳基”表示具有單環(huán)的芳族碳環(huán)系統(tǒng)(如芳基)，其可任選地稠合到其它芳 烴環(huán)或非芳烴環(huán)上?！胺蓟卑ň哂卸鄠€(gè)稠環(huán)且其中至少一個(gè)為芳香性的的環(huán)系統(tǒng)(如1，2，3，4_四氫萘基，萘基)。芳基基團(tuán)的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚滿基、茚基、二氫 萘基、芴基、萘滿基、2，3_ 二氫苯并呋喃基和6，7，8，9_四氫-5H-苯并[a]環(huán)庚烯基。當(dāng)限 定為“任選取代”時(shí)，本文的芳基基團(tuán)為未取代的，或者，除非另作說明，可在一個(gè)或多個(gè)可 取代位置被各種下述基團(tuán)取代。術(shù)語“雜芳基”指在芳環(huán)內(nèi)包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳香環(huán)系統(tǒng)。 所述雜芳基可稠合到一個(gè)或多個(gè)環(huán)烴基或雜環(huán)烴基環(huán)上。雜芳基基團(tuán)的例子包括，例如吡 啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、噴哚基、二氫吲哚基、噠嗪基、吡嗪基、異氮茚基、異喹 啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、異噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基 (indolizinyl)、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁 二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、異噻唑基、萘啶基、 異色滿基、苯并二氫吡喃基、四氫化異喹啉基、異二氫氮茚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四 氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、 嘌呤基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑 基、二氫苯并異噁嗪基(dihydrobenzisoxazinyl)、苯并異噁嗪基、氧氮雜萘基、二氫苯并異 噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、色滿酮基、吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫 喹啉基、二氫喹諾啉酮基、二氫異喹諾啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮 基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化 物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氫吲哚基N-氧化物、異喹啉 基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3- 二氮雜萘基N-氧化物、咪唑 基N-氧化物、異噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化 物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁 二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基 S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲 哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些實(shí)施 方式中，每一雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、異惡唑基、吡唑基、惡唑 基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、吡啶 基-N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、 咪唑基N-氧化物、異惡唑基N-氧化物、惡唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吡咯基N-氧 化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物，和四唑基N-氧化物。優(yōu) 選的雜芳基基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡 唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。當(dāng)限定為“任選取代”時(shí)，本文的雜芳基基團(tuán)為未取代 的，或者，除非另作說明，可在一個(gè)或多個(gè)可取代位置被各種下述基團(tuán)取代。術(shù)語“雜環(huán)烴基”指包含至少一個(gè)雜原子的非芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，所述雜原子優(yōu)選選 自氮、氧和硫，其中所述雜原子位于非芳環(huán)內(nèi)。所述雜環(huán)烴基可以是飽和的(即雜環(huán)烷基) 或者部分不飽和的(即雜環(huán)烯基)。所述雜環(huán)烴基環(huán)可任意稠合到其它雜環(huán)烴基環(huán)合/或 非芳烴環(huán)和/或苯環(huán)上。在某些實(shí)施方式中，所述雜環(huán)烴基基團(tuán)在單環(huán)內(nèi)具有3-7元。在 其它實(shí)施方式中，雜環(huán)烴基基團(tuán)在單環(huán)中具有5或6元。雜環(huán)烴基基團(tuán)的例子包括，例如氮 雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛基(所有情況下也是“奎寧環(huán)基”或奎寧環(huán)衍生物)、氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S，S 二氧化物、2-噁唑烷酮、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、四氫吡喃 基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基、異吲哚二酮基、高哌啶 基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基(homothiomorpholinyl)、高硫代嗎啉基S，S- 二氧化物、噁唑 烷酮、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡 喃基、咪唑酮基、四氫噻吩S-氧化物、四氫噻吩S，S- 二氧化物和高硫代嗎啉基S-氧化物。 特別優(yōu)選的雜環(huán)烴基基團(tuán)包括嗎啉基、3，4_ 二氫異喹啉-2 (IH)-基、四氫吡喃基、哌啶基、 氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、Y-丁酸內(nèi)酯基(即羰基取代的四氫呋喃基)、Y-丁酸內(nèi)酰胺基 (即羰基取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、硫 代嗎啉基S，S-二氧化物、2-噁唑烷酮基、咪唑酮基、異吲哚二酮基、哌嗪酮基。當(dāng)限定為“任 選取代”時(shí)，本文的雜環(huán)烴基基團(tuán)為未取代的，或者，除非另作說明，可在一個(gè)或多個(gè)可取代 位置被各種下述基團(tuán)取代。術(shù)語“環(huán)烴基”指非芳香碳環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，其可為飽和的(即環(huán)烷基)或部分不飽和 的(即環(huán)烯基)。所述環(huán)烴基環(huán)可任意稠合或者結(jié)合(例如橋接體系)到其它環(huán)烴基環(huán)。優(yōu) 選的環(huán)烴基基團(tuán)在單環(huán)內(nèi)具有3-7元。更優(yōu)選的環(huán)烴基基團(tuán)在單環(huán)中具有5或6元。環(huán)烴 基基團(tuán)的例子包括，例如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、四氫萘基和雙環(huán)[2. 2. 1]庚基。 當(dāng)限定為“任選取代”時(shí)，本文的環(huán)烴基基團(tuán)為未取代的，或者，除非另作說明，可在一個(gè)或 多個(gè)可取代位置被各種基團(tuán)取代。術(shù)語“氧雜”指鏈中的二價(jià)氧基團(tuán)，有時(shí)表示為-0-。術(shù)語“羰基”指雙鍵氧，有時(shí)表示為=0或者例如在描述羰基“C (0)，，時(shí)可用于顯 示羰基取代的碳。術(shù)語“吸電子基”指相比同樣結(jié)合的氫原子，可從其結(jié)合的結(jié)構(gòu)上吸引電子 密度的基團(tuán)。例如，吸電子基團(tuán)可選自鹵素、氰基、-(C1-C4氟代烴基)、-0-(C1-C4氟 代烴基)、-C(O)-(C0-C4 烴基)、-C(O) 0-(C0-C4 烴基)、-C (O)N (C0-C4 烴基)(C0-C4 烴 基)、-S (0) 20- (C0-C4烴基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包括供-C (0)-結(jié)合的氮原子， 其中沒有烴基、氟代烴基或雜環(huán)烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。當(dāng)用于修飾指定基團(tuán)或原子團(tuán)時(shí)，術(shù)語“取代的”指該指定基團(tuán)或原子團(tuán)的一個(gè)或 多個(gè)氫原子分別彼此獨(dú)立地被相同或不同的下述取代基替代。除非有相比表示，用于替代指定基團(tuán)或原子團(tuán)中的飽和碳原子上的氫的取代 基有-R6°、鹵素、-0 +、= 0、-OR 、-SR70, -S—M+、= S、-NR80R80, = NR7°、= N-OR70,三鹵代 烷基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2、-N3, -SO2R70, -SO2Olf、-SO2OR70, -OSO2R70, -0S0201f、-OSO2OR70, -P(O) (00 2 (M+) 2, -P(O) (OR70) Olf、-P(O) (OR70)2, -C(O)R70, -C(S) R70、-C (NR70) R70, -C(O) 0 \ -C(O) OR70、-C(S)OR70, -C(O) NR80R80, -C (NR70) NR80R80, -OC(O) R70、-OC(S)R70, -OC(O) Olf、-OC(O) OR7。、-OC (S) OR7。、-NR70C (0) R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+、-NRtoCO2R7ci、-NR7ciC (S) OR7 、-NR7ciC (O)NR8ciR8 、-NR7ciC (NR7q) R7ci 禾口 -NR70C (NR70) NR80R80'每 一 R60獨(dú)立地選自烴基、雜烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、雜環(huán)烴基烴基、環(huán)烴基烴基、芳基、 芳基烴基、雜芳基和雜芳基烴基，其中每一個(gè)均可被1、2、3、4或5個(gè)選自以下的基團(tuán)任 選取代鹵素、-OlT、= 0、-OR71、-SR71, -SIT、= S、-NR81R81, = NR71、= N-0R71、三鹵代甲 基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2, -N3, -SO2R71、-SO2Olf、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2CT M+、-OSO2OR71, -P (0) (0) 2 (M+) 2 > -P (0) (OR71) Olf、-P (0) (OR71) 2、-C (0) R71、-C (S) R71、-C (NR71)R71、-C (0)0+、-C(O) OR71、-C(S) OR71, -C (O) NR81R81、-C (NR71) NR81R81、-OC (O) R71、-OC(S) R71、-OC (O) Olf、-OC (O) OR71、-OC (S) OR71、-NR71C (O) R71、-NR71C (S) R71、-NR71CO2If、-NR71CO2R71 、-NR71C(S) OR71, -NR71C (O) NR81R81、-NR71C(NR71)R71 和-NR71C (NR71) NR81R810 每一 R70 獨(dú)立的為 氫或R6° ；每一 R8°獨(dú)立地為Rto或者可選擇地，兩個(gè)R8°和與它們結(jié)合的氮原子一起形成5_、 6-或7-元的雜環(huán)烴基，其可任選地包含1-4個(gè)相同或不同的選自0、N和S的額外的雜原 子，其中N上可具有-H或C1-C3烴基取代；且每一 M+是具有凈的單正電荷的反離子。每一 R71獨(dú)立地為氫或R61，其中R61為烴基、雜烴基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、雜環(huán)烴基烴基、環(huán)烴基烴 基、芳基、芳基烴基、雜芳基和雜芳基烴基，其中每一個(gè)均可被1、2、3、4或5個(gè)選自以下的基 團(tuán)任選取代鹵素、-0 +、= 0、-OR72、-SR72、-S—M+、= S、-NR82R82, = NR72、= N-0R72、三鹵代甲 基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, = N2、-N3, -SO2R71、-SO2Olf、-SO2OR72, -OSO2R72, -OSO2CT M+、-OSO2OR72, -P (0) (00 2 (M+) 2 > -P (0) (OR72) Olf、-P (0) (OR72) 2、-C (0) R72、-C (S) R72、-C (NR72) R72、-C (0) 0 \ -C(O) OR72、-C(S) OR72, -C(O) NR82R82, -C (NR72) NR82R82、-OC(O)R72, -OC(S) R72、-OC (0) Olf、-OC (0) OR72、-OC (S) OR72、-NR72C (0) R72、-NR72C (S) R72、-NR72CO2If、-NR72CO2R72、 -NR72C(S) OR72, -NR72C(O) NR82R82、-NR72C (NR72) R72 和-NR72C(NR72)NR82R82 ；且每一 R81 獨(dú)立地為 R71或者可選擇地，兩個(gè)R81和與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-、6_或7-元的雜環(huán)烴基，其 可任選地包含1-4個(gè)相同或不同的選自0、N和S的額外的雜原子，其中N上可具有-H或 C1-C3烴基取代。每一 R72獨(dú)立地為氫、(C1-C6烴基)或(C1-C6氟代烴基)；每一 R82獨(dú)立地 為R72或者可選擇地，兩個(gè)R82和與它們結(jié)合的氮原子一起形成5-、6_或7-元的雜環(huán)烴基， 其可任選地包含1-4個(gè)相同或不同的選自0、N和S的額外的雜原子，其中N上可具有-H或 C1-C3烴基取代。每一 M+可獨(dú)立地為例如堿金屬離子如K+、Na+、Li+ ；銨離子如+N(R6tl)4 ；或者 堿土金屬離子如[Ca2+]a5、[Mg2+]a5或[Ba2Ia5(下標(biāo)“α5”表示例如用于這類二價(jià)離子的反 離子之一是本文公開的化合物的離子化形式而另一者為常規(guī)反離子例如氯化物，或者兩個(gè) 離子化的本文公開的分子充當(dāng)這類二價(jià)堿土金屬離子的反離子，或者雙重離子化的化合物 充當(dāng)這類二價(jià)堿土金屬離子的反離子)。作為具體的例子，-NR80R80意圖包括-NH2、-NH-烴 基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基和N-嗎啉基。除非另作說明，用于“取代的”烯烴、炔烴、芳基和雜芳基基團(tuán)的不飽和碳原子上的 氫的取代基團(tuán)是-R6°、鹵素、-0 +、-OR70, -SR70, -Sir、-NR8°R8°、三鹵代甲基、-CF3> _CN、-OCN 、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3If、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3If、-OSO3R70、-PO3-2 (M+) 2、-P (0) (OR70) Clf、-P (0) (OR70)2, -C (0) R7°、-C (S) Rto、-C (NR70) R70, -CO2If、-CO2R70, -C (S) OR7。、-C (0) NR80R80, -C (NR70) NR80R80、-OC (0)R70、-OC(S)R70, -OCO2If、-OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C (0) R70、-NR70C(S)R70, -NR7ciCO2If、-NR70CO2R70, -NR70C(S) OR70, -NR70C (0) NR80R80, -NR70C (NR70) R70 和-NR7tlC (NR70) NR8°R8°，其中 R6°、R 、R80 和 M+ 的定義如前所述。除非另作說明，用于“取代的”雜烴基和雜環(huán)烴基基團(tuán)的氮原子上的氫的取代基團(tuán) 是-R6ci、-OlT、-OR70、-SR7ci、-SlT、-NR80R80、三鹵代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2,-S(O)2R70^-S(0) 201f、-S (0) 20R7CI、-0S (0) 2R7CI、-0S (0) 201f、-0S (0) 20R7CI、-P (0) (CT) 2 (M+) 2、-P (0) (OR70) Olf、-P (0) (OR70) (OR70)、-C (0) R7tl、-C ⑶ R7tl、-C (NR70) R7tl、-C (0) OR7tl、-C ⑶ OR7tl、-C (0) NR8V、-C (NR70) NR80R80, -OC (0) R70、-OC (S) R70、-OC (0) OR70、-OC (S) OR70、-NR70C (0) R70、-NR70C (S) R70、-NR70C (0) 0R7°、-NR70C ⑶ 0R7°、-NR70C (0) NR80R80, -NR70C (NR70) R70 和-NR7tlC (NR70) NR8°R8°，其中 R6°、R7°、R80 和M+的定義如前所述。
在本文公開的化合物的某些實(shí)施方式中，被取代的基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)取代基、 1、2或3個(gè)取代基、1或2個(gè)取代基或1個(gè)取代基。本文公開的化合物也可提供為藥物可接受的鹽。術(shù)語“藥物可接受的鹽”或“其 藥物可接受的鹽”指由藥物可接受的無毒酸類或堿類制備的鹽，這類酸或堿包括無機(jī)酸類 和堿類以及有機(jī)酸類和堿類。如果本發(fā)明中所用的化合物為堿性，那么鹽可由藥物可接受 的無毒酸類制得。這類鹽可以是例如至少一種下列酸的酸加合鹽苯磺酸、檸檬酸、α-葡 庚糖酸、D-葡糖酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒 石酸(d、1或dl)、對(duì)甲苯磺酸(甲苯磺酸)、戊酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、癸二酸、硬脂酸、月桂 酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-氯苯磺酸、乙二碘酸、乙基琥珀酸、富馬酸、半乳糖二酸(粘酸)、 D-葡糖醛酸、2-羰基戊二酸、甘油磷酸、馬尿酸、羥乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖酸、馬來酸、 1，5-萘-二磺酸、2-萘-磺酸、特戊酸、對(duì)酞酸、硫氰酸、膽酸、正十二烷基硫酸鹽、3-羥 基-2-萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗壞血酸、(+)-樟腦酸、右旋樟腦磺 酸、二氯乙酸、乙磺酸、蟻酸、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、甲磺酸、煙酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味 酸、L-焦谷氨酸、糖精、水楊酸、龍膽酸，和/或4-乙酰胺基苯甲酸。本文公開的化合物也可提供為前藥形式?！扒八帯敝富钚曰衔?藥物)的一種衍 生物，其需要在使用條件下，例如在體內(nèi)，進(jìn)行轉(zhuǎn)化以釋放所述活性藥物。前藥通常，但不是 必須，是無藥理學(xué)活性的，直到轉(zhuǎn)化為所述活性藥物。前藥通常通過如下方式獲得，用前體 基團(tuán)(progroup)(定義見下)掩蔽所述藥物中被認(rèn)為某種程度上為活性所需的官能團(tuán)，以 形成在使用中的特定條件下發(fā)生轉(zhuǎn)化例如解理(cleavage)，從而釋放所述官能團(tuán)進(jìn)而釋放 所述活性藥物的前體部分(promoiety)。所述前體部分的解理可以自發(fā)進(jìn)行，例如通過水解 反應(yīng)的方式，或者通過其它試劑例如酶、光、酸或者改變或暴露于物理或環(huán)境參數(shù)例如溫度 變化來催化或誘導(dǎo)。所述試劑對(duì)于所述使用條件可以是內(nèi)源性的，例如施用該前藥的細(xì)胞 內(nèi)存在的酶，或者胃內(nèi)的酸性條件，或者也可以是外部供應(yīng)的。適合于掩蔽活性藥物中的官 能團(tuán)以產(chǎn)生前藥的各種前體基團(tuán)以及所得前體部分是本領(lǐng)域公知的。例如，羥基官能團(tuán)可 掩蔽為磺酸酯、酯或碳酸酯前體部分，其在體內(nèi)水解產(chǎn)生所述羥基。氨基官能團(tuán)可掩蔽為酰 胺、氨基甲酸酯、亞胺、脲、苯膦基、磷?；蜓趿蚧绑w部分，其可在體內(nèi)水解以提供所述 氨基基團(tuán)。羧基基團(tuán)可掩蔽為酯(包括甲硅烷酯類和硫酯類)、酰胺或酰胼前體部分，其可 在體內(nèi)水解以提供所述羧基。適合的前體基團(tuán)以及它們各自的前體部分的其它具體例子對(duì) 本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。本文公開的化合物也可提供為溶劑化物、水合物或N-氧化物。通過用脂聯(lián)素進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)試，來測(cè)試化合物結(jié)合到膜結(jié)合的脂聯(lián)素受體的 能力。在一個(gè)這類方法中，將HEK293細(xì)胞膜涂覆到COSTAR 384板上，隨后用的酪蛋白 阻斷(block)。將多組氨酸-標(biāo)記的球狀脂聯(lián)素和候選化合物與所述膜一起在HEPES緩沖 液中培育。洗掉未結(jié)合的配體，并且使用辣根過氧化酶_軛合的抗_多組氨酸測(cè)定所述脂 聯(lián)素的結(jié)合程度。選擇與脂聯(lián)素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到所述膜上(即與未使用候選化合物進(jìn)行的對(duì)照 試驗(yàn)相比所給的信號(hào)降低)的化合物作為目標(biāo)，并采用如下所述的功能性測(cè)試進(jìn)一步篩選 來鑒定脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑?？墒褂霉入赘誓wS-轉(zhuǎn)移酶(GST)進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)western試驗(yàn)來驗(yàn)證球狀脂聯(lián)素在 人肝細(xì)胞內(nèi)對(duì)AMPK的激活。可通過作為AMPK的產(chǎn)物之一的磷酸化乙?；鵆o-A羧化酶的相對(duì)濃度來測(cè)定AMPK的活性。pACC的增加與脂肪酸氧化速率的增加相關(guān)。結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)的化合物可以包含一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或 賦形劑的劑量單位制劑的形式口服、局部、腸胃外或者通過吸入或噴霧或經(jīng)直腸施用。本文 所用的術(shù)語腸胃外包括經(jīng)皮、皮下、血管內(nèi)(如靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、鞘內(nèi)注射或輸注技術(shù)等等?？墒褂帽疚墓_的化合物來制備藥物組合物。例如，在一種實(shí)施方式中，藥物組合 物包含藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，以及以上參照結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)所述的化合 物。在本文公開的藥物組合物中，一種或多種結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)的化合物可與一種 或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，以及需要的話，其它活性成分結(jié)合存在。所述 包含結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)的化合物的藥物組合物可為適合口服使用的形式，例如作為片劑、 錠劑、糖錠、水性或油性懸浮劑、可分散性粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊，或者糖漿劑或 酏劑。適用于口服使用的組合物可根據(jù)任何用于制造藥物組合物的適合方法來制備，并 且這類組合物可包含一種或多種選自甜味料、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以獲得配藥 學(xué)上精致且適口的制劑。片劑包含了與適用于制造片劑的、無毒的、藥物可接受的賦形劑混 合的活性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷 酸鈉；?；蛘弑澜鈩┤缬衩椎矸刍蛟逅幔徽澈蟿┤绲矸?、凝膠或者刺槐，以及潤滑劑如硬 脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以是未包覆的，或者可以通過公知技術(shù)進(jìn)行包覆。在 某些情況下，這類包衣可以通過適合的技術(shù)進(jìn)行制備，以延緩在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從 而在較長的時(shí)段內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可采用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的 延時(shí)材料。用于口服使用的制劑可制成硬膠囊，其中所述活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸 鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者作為軟膠囊，其中所述活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液 體石蠟或橄欖油混合?？诜褂玫闹苿┮部蔀樘清V的形式。水性懸浮劑包含與適用于制造水性懸浮劑的賦形劑混合的活性材料。這類賦形劑 可以是懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯 烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑如天然存在的磷脂如卵磷脂，或者氧化烯與脂 肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或者氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如 十七氧化乙烯十六烷醇，或者氧化乙烯與源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧 化乙烯單油酸山梨糖醇酯，或者氧化乙烯與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例 如聚乙烯單油酸山梨醇酐酯。所述水性懸浮劑還可包含一種或多種方法防腐劑，例如乙基 或正丙基對(duì)羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑如 蔗糖或糖精。油性懸浮劑可通過將活性成分懸浮在諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油的植 物油或諸如液體石蠟的礦物油中來配制。所述油性懸浮劑可包含增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或 者鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳┖驼{(diào)味劑來提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入諸如抗 壞血酸的抗氧劑來防腐。適用于通過加水制備水性懸浮劑的可分散性粉劑和顆粒劑提供了與分散或潤濕
108劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散或潤濕劑或懸浮劑以上面已 經(jīng)描述的那些為代表。還可存在額外的賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。藥物組合物還可以是水包油的乳液的形式。油相可以是植物油或礦物油或它們的 混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹膠如阿拉伯樹膠或者黃蓍樹膠，天然存在的磷 脂如黃豆、卵磷脂，以及源自脂肪酸和己糖醇、酐的酯或者偏酯如單油酸山梨醇酐酯，和所 述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯單油酸山梨醇酐酯。所述乳液還可包含甜味劑 和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可配制為具有甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或者蔗 糖。這類制劑還可包含緩和劑(demulcent)、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。所述藥物組合可為 無菌的可注射的水性或油質(zhì)懸浮劑的形式。這種懸浮劑可根據(jù)公知技術(shù)使用上述的那些適 合的分散或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌的可注射制劑還可以是位于腸胃外可接受的無毒 稀釋劑或溶劑中的無菌可注射乳液或懸浮液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。在可使用的所 述可接受的載體和溶劑中有水、生理鹽水或等滲氯化鈉溶液。此外，可采用無菌的非揮發(fā)油 類作為溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于這一目的，任何溫和的非揮發(fā)油均可采用，包括合成的甘油單 酯或甘油二酯。此外，諸如油酸的脂肪酸類可用于注射劑的制備。結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)的化合物也可以栓劑的形式施用，例如用于所述藥物的直腸 施用。這些組合物可通過將所述化合物與適合的無刺激性的賦形劑混合來制備，這類賦形 劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因而會(huì)在直腸內(nèi)融化釋放所述藥物。這類材料 包括可可脂和聚乙二醇。結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)的化合物也可在無菌介質(zhì)中經(jīng)腸胃外施用。根據(jù)所用的載體 或濃度，所述藥物可以懸浮或溶解在所述載體中。有利地，可在所述載體中溶解諸如局部麻 醉劑、防腐劑和緩沖劑的輔劑。本文公開的化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法和本文所述的方法來制備。 例如，結(jié)構(gòu)式(II)-(VI)的化合物可根據(jù)以下的方案1或者類似的合成方案制備 方案1參見方案1，例如溴化物1與4-羥基哌啶2結(jié)合形成1-取代的4_羥基哌啶3。在 另一反應(yīng)中，被保護(hù)的Hca-胺5被脫保護(hù)并與氯代哌啶羧酸4結(jié)合，形成氯化吡啶酰胺6， 其隨后與3在Mitsonobu條件下結(jié)合，產(chǎn)生4-(哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺7。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改變方案1的反應(yīng)次序，以適應(yīng)所需的目標(biāo)分子。例如可使 用溴化芐作為原料來得到所述“A”環(huán)系統(tǒng)為苯基且Q為亞甲基的化合物。類似地，可使用(雜芳基)甲基溴化物作為原料來得到所述“A”環(huán)系統(tǒng)為雜芳基的化合物?？蛇x擇地，芳基 或雜芳基醛的還原胺化例如借助氮雜環(huán)烴基2的氮也可得到3。在某些情況下，本領(lǐng)域技術(shù) 人員會(huì)使用不同試劑來實(shí)現(xiàn)所述各步驟中的一個(gè)或多個(gè)，或者使用R1、R2> R3> R4和R5取代 基中某些的被保護(hù)形式。以下實(shí)施例1中提供了根據(jù)方案1的化合物合成的例子。結(jié)構(gòu)式(Vin)-(XIII)的化合物可根據(jù)以下的方案2或者類似的合成方案制備 方案2參見方案2，例如，氯代吡啶磺酰氯1與BOC-保護(hù)的4-氨基哌啶結(jié)合，形成磺酰胺 2?；酋０?與哌啶醇結(jié)合，形成受保護(hù)的N-哌啶基磺酰胺3，其脫保護(hù)得到N-哌啶基磺酰 胺4。最后，將苯甲醛還原性地結(jié)合到N-哌啶基磺酰胺4，得到最終產(chǎn)物。當(dāng)然，在某些情 況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)使用不同試劑來實(shí)現(xiàn)所述各步驟中的一個(gè)或多個(gè)，或者使用所述 取代基中某些的被保護(hù)形式。通式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可使用其它合成路線或步驟 次序來制備本文公開的化合物。以下實(shí)施例2中提供了根據(jù)方案2的化合物合成的例子。結(jié)構(gòu)式(XIV)-(XV)的化合物可根據(jù)以下的方案3或者類似的合成方案制備 方案3參見方案3，例如，借助三溴化硼將甲氧基苯并呋喃酯1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基苯并呋 喃羧酸2。羧酸2與Hca胺結(jié)合，產(chǎn)生羥基苯并呋喃酰胺3。1_取代的4-羥基哌啶4與酰 胺3結(jié)合，得到(哌啶-4-基氧基)苯并呋喃酰胺5。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改變方案3的反應(yīng)次序，以適應(yīng)所需的目標(biāo)分子。當(dāng)然，在某 些情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)使用不同試劑來實(shí)現(xiàn)所述各步驟中的一個(gè)或多個(gè)，或者使用 所述取代基中某些的被保護(hù)形式。以下實(shí)施例3中提供了根據(jù)方案3的化合物合成的例子。結(jié)構(gòu)式(XVI)-(XVII)的化合物可根據(jù)以下的方案4或者類似的合成方案制備 方案4參見方案4，例如，借助三溴化硼將甲氧基苯并噻吩1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基苯并噻吩 羧酸2。羧酸2與Hca胺結(jié)合，產(chǎn)生羥基苯并噻吩酰胺3。1_取代的4-羥基哌啶4與酰胺 3結(jié)合，得到(哌啶-4-基氧基)苯并噻吩酰胺5。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改變方案4的反應(yīng)次序，以適應(yīng)所需的目標(biāo)分子。當(dāng)然，在某 些情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)使用不同試劑來實(shí)現(xiàn)所述各步驟中的一個(gè)或多個(gè)，或者使用 所述取代基中某些的被保護(hù)形式。結(jié)構(gòu)式(XVIII)-(XIX)的化合物可根據(jù)以下的方案5或者類似的合成方案制備 方案5參見方案5，例如，羥基二氫茚酮1與1-取代的4-羥基哌啶結(jié)合，形成(哌 啶-4-基氧基)二氫茚酮2。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，1的5-羥基基團(tuán)可位于所述芳環(huán) 上的其它位置，例如6-位，以制備其它區(qū)位異構(gòu)(regioisomeric)化合物，例如醚連接位于 6-位而非5-位的化合物5的區(qū)位異構(gòu)體。將Hca-胺(此處顯示為BOC-保護(hù)的4-哌啶 胺)還原性地結(jié)合到(哌啶-4-基氧基)二氫茚酮2上，得到(哌啶-4-基氧基)二氫茚胺 3。進(jìn)行進(jìn)一步的處理以得到所需取代基。例如，在方案5中，將BOC-保護(hù)的(哌啶-4-基 氧基)二氫茚胺3脫保護(hù)，隨后與溴化芐結(jié)合，得到化合物5。當(dāng)然，在某些情況下，本領(lǐng)域 技術(shù)人員會(huì)使用不同試劑來實(shí)現(xiàn)所述各步驟中的一個(gè)或多個(gè)，或者使用所述取代基中某些 的被保護(hù)形式。以下實(shí)施例5中提供了根據(jù)方案5的化合物合成的例子。適合于在本文公開的藥物組合物中使用的化合物包括以上表1中的化合物。這些 化合物可根據(jù)上述的通用方案制備，例如使用與以下實(shí)施例中所述類似的方法制備。不局限于具體理論，發(fā)明人猜測(cè)結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)的化合物是脂聯(lián)素的仿造物， 其充當(dāng)脂聯(lián)素受體的激動(dòng)劑，從而激活所述AMPK途徑。AMPK途徑的激活具有增強(qiáng)葡萄糖 攝取、減少糖原質(zhì)合成以及增強(qiáng)脂肪酸氧化的作用，從而降低糖原質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)甘油三酸酯 和脂肪酸的濃度，并引起胰島素敏感性升高。由于它們激活了所述AMPK途徑，因此結(jié)構(gòu)式 (I)-(XCIV)的化合物應(yīng)當(dāng)也能抑制動(dòng)脈硬化癥早期期間發(fā)生的炎性過程。因此，結(jié)構(gòu)式 (I)-(XCIV)的化合物可用于II型糖尿病的治療和動(dòng)脈硬化癥、心血管疾病、肥胖癥和非酒 精性脂肪肝疾病的治療和預(yù)防。因此，本發(fā)明的另一方面涉及激活所述AMPK途徑的方法。根據(jù)這一方面，激活細(xì) 胞內(nèi)的AMPK途徑的方法包括使所述細(xì)胞與有效量的上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、 溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接觸。在一種實(shí)施方式中，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸氧化的方法包括使所述細(xì)胞與有效量的 上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接觸。乙?；?Co-A羧化酶(ACC)催化了作為脂肪酸氧化的強(qiáng)力抑制劑的丙二?；鵆o-A的形成；ACC的磷 酸化大幅降低了它的催化活性，從而降低了丙二?；鵆o-A的濃度，并提高了脂肪酸的氧化
112速率。由于本文公開的化合物能提高ACC的磷酸化速率，因此它們能降低對(duì)脂肪酸氧化的 抑制，從而提高其總體速率。在另一實(shí)施方式中，降低細(xì)胞內(nèi)的糖原質(zhì)濃度的方法包括使所述細(xì)胞與有效量的 上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接觸。在另一實(shí)施方式中，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖攝取的方法包括使所述細(xì)胞與有效量的 上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接觸。在另一實(shí)施方式中，降低受試者內(nèi)的甘油三酸酯水平的方法包括對(duì)所述受試者施 用有效量的上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接 觸。在另一實(shí)施方式中，提高受試者的胰島素敏感性的方法包括對(duì)所述受試者施用有 效量的上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接觸。因此，本文公開的化合物和組合物可用于治療各種代謝失調(diào)。例如，在一種實(shí)施方 式中，治療需要這類治療的受試者的II型糖尿病的方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的 上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接觸。在另一實(shí) 施方式中，治療或預(yù)防受試者的動(dòng)脈硬化癥或心血管疾病的方法包括對(duì)所述受試者施用有 效量的上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物接觸。如上所述，本文公開的化合物可充當(dāng)所述AMPK途徑的激活劑。因此，在另一實(shí)施 方式中，一種方法包括通過如下方式來調(diào)節(jié)所述AMPK途徑(或者體外或者體內(nèi))使細(xì)胞 與足以調(diào)節(jié)所述AMPK活性的量的上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、 N-氧化物或組合物接觸，或者對(duì)哺乳動(dòng)物(如人)施用足以調(diào)節(jié)所述AMPK活性的量的上述 化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物或組合物，并研究由此誘發(fā)的 作用。這類方法可用于研究所述AMPK途徑，以及它在體外和體內(nèi)的生物學(xué)機(jī)理和疾病狀態(tài) 中的作用。另一實(shí)施方式是上述化合物、藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、N-氧化物 或組合物在制備用于任何上述治療目的的藥物中的用途。例如，所述藥物可以是用于降低 受試者內(nèi)的甘油三酸酯的水平、治療受試者的II型糖尿病或者治療或預(yù)防受試者的動(dòng)脈 硬化癥或心血管疾病。本文公開的化合物可連接到標(biāo)記試劑，例如在探索其受體結(jié)合、效力和代謝的各 種試驗(yàn)中所用的那些。因此，本發(fā)明的另一方面是一種經(jīng)標(biāo)記的軛合物，包括共價(jià)連接到標(biāo) 記試劑的本文公開的化合物，任選地可通過連接物連接。在考慮了本文公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上， 適合的連接物和標(biāo)記試劑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。所述標(biāo)記試劑可以是，例 如親和標(biāo)記如生物素或卵白素(strepavidin)、半抗原如異羥基洋地黃毒甙元、酶如過氧化 物酶，或者熒光(fluorophoric)或發(fā)色團(tuán)標(biāo)記物。任何適合的連接物均可使用。例如，在 某些實(shí)施方式中，可使用乙二醇、低聚(乙二醇)或聚(乙二醇)連接物。連接物的其它實(shí) 施例包括氨基酸，其可單獨(dú)使用或與其它連接物基團(tuán)如乙二醇、低聚乙二醇或聚乙二醇聯(lián) 合使用。適合的連接物包括，但不限于，單氨基酸類以及二-和三肽類。在一種實(shí)施方式中， 所述連接物包括甘氨酸殘基。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，其它連接物或標(biāo)記試劑當(dāng)然也可 以使用。在其它實(shí)施方式中，亞烴基鏈作為所述連接物。在其它實(shí)施方式中，所述連接物具 有_[ (Q1-C3烴基)-Ym-]m-結(jié)構(gòu)，其中每一 Ym為-0-、-N(R9)-或L，且m為1_40。例如，在某些實(shí)施方式中，經(jīng)標(biāo)記的軛合物具有結(jié)構(gòu)式(XCV)
其中所述“LINK”部分是連接物且為任選的，所述“LABEL”部分是標(biāo)記試劑，并且 所有其它變量如以上例如針對(duì)結(jié)構(gòu)式⑴所述。針對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)-(XCIV)公開的任何化合 物均可用在結(jié)構(gòu)式(XCV)的經(jīng)標(biāo)記的軛合物中。在某些實(shí)施方式中，所述-(LINK)CH1-(LABEL)部分在苯或吡啶環(huán)上與所述脂環(huán)族 醚氧成間位的位置結(jié)合到所述“B”環(huán)系統(tǒng)。例如，在一種實(shí)施方式中，經(jīng)標(biāo)記的軛合物具有 結(jié)構(gòu)式(XCVI) 其中所述“LINK”部分是連接物且為任選的，所述“LABEL”部分是標(biāo)記試劑，并且所 有其它變量如以上例如針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XIV)、(XV)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXVIII)-(XLVII)、 (LX)、(LXI)、(LXVI)-(LXXIV)和(LXXXI11) -(LXXXVI)所述。例如，在--具體實(shí)施方式
中，經(jīng)標(biāo)記的軛合物具有結(jié)構(gòu)式(XCVII) 其中所有變量如以上例如針對(duì)結(jié)構(gòu)式(XIV)、(XV)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXVIII)-(XLVII)、(LX)、(LXI)、(LXVI)-(LXXIV)和(LXXXI11)-(LXXXVI)所述。以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明某些實(shí)施方式，而不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1(a)合成實(shí)施例N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶基)(1_ (4_ (三氟甲基) 練)-_ -4-雜某)_麵(仆剎勿43)。步驟1在室溫下將溶于4M HCl/ 二噁烷(15mL)的1_(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基氨 基甲酸叔丁酯(1. 80g，6. 2mmol)溶液攪拌2h。隨后，濃縮所得反應(yīng)混合物，得到白色結(jié)晶狀 固體，用乙醚研磨、過濾并干燥。MS(m/z) :192(M+H)+。步驟2將HCl鹽(以上步驟1所得的)溶解在DMF(15mL)中，并轉(zhuǎn)移到包含溶于 DMF(IOmL)的6-氯吡啶甲酸(1.0g,6. 3mmol)與HATU (2. 9g，7. 6mmol)的溶液的燒瓶中，隨 后加入N-甲基嗎啉(1. 5mL, 1. 38g，13. 6mmol)，并在室溫和N2氣氛下將所得反應(yīng)混合物攪 拌過夜。隨后，將不均勻的反應(yīng)混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(IOOmL)中，并用乙酸乙 酯(3x50mL)萃取。隨后，合并的有機(jī)層用水(2x50mL)、鹽水(lx50mL)洗滌、干燥(MgSO4)、 過濾并濃縮，得到棕色殘余物，通過用乙醚研磨得到黃色結(jié)晶狀固體的6-氯-N-(l-(吡 啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶酰胺(1. 31g,64% )。1H NMR(CDC13) 8. 93-8. 82 (m, 2H) ,8. 12-8. 06 (m, 1H) , 7. 96-7. 74 (m，5H)， 7. 51-7. 47 (m, 1H)，4. 34 (br s，2h)，4. 26 (br s，1H)，3. 63-3. 47 (m, 2H)，3. 16-2. 92 (m, 2H)， 2. 60-2. 40(m，2H)，2· 36-2. 14 (m，2Η) · MS (m/z) :331(M+H)+，用 LC-MS 確認(rèn)，tr = 3. 67min步驟3向溶于無水DMF中的1-(4-(三氟甲基)苯基)_哌啶_4_醇(0. lg，0. 4mmol)溶 液中加入妝!1(60%于礦物油中，1811^，0. 45mmol)。將混合物在室溫和N2氣氛下攪拌lOmin， 隨后加入6-氯-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶酰胺(0. 15g，0. 4mmol)。然 后，將所得反應(yīng)混合物在105°C加熱并攪拌過夜。仍然存在大量的原料，因此加入額外量的 NaH(82mg,2. lmmol)。將反應(yīng)混合物在105°C繼續(xù)攪拌8h，并用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL) 猝滅。水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并的有幾層用水(2x20mL)和鹽水(lx20mL)洗 滌，干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到黃色殘余物。通過柱色譜(100% CH2Cl2 — 3% MeOH/ CH2Cl2)得到黃色固體，用乙醚研磨后得到棕褐色固體的N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌 啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺(54mg，25%)。1H NMR(CD3OD) 8. 53 (d, J = 4. IHz，2H)，8. 28 (d, J = 7. 4Hz, 1H)，7. 80 (t，J = 7. 7Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 4. 1Hz，2H)，7. 46 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 05 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,6. 96 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 5. 43 (br s，1Η)，4. 10—3. 95 (m，1Η)，3. 90 (s， 2H)，3. 77-3. 56 (m, 2H)，3. 23-2. 98 (m, 3H)，2. 71-2. 57 (m, 2H)，2. 23-1. 81 (m, 9H) · MS (m/z) 540(M+H)+。(b)分析數(shù)據(jù)采用與實(shí)施例1 (a)和方案1中所述的類似的方法制備了以下化合物。化合物1 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 14(m，1H)，
1157. 77 (m, 1H)，7. 50 (m, 2H)，7. 29 (m, 3H)，6. 89 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，3. 52 (s，2H)，3. 35 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 23 (m, 2H)，2. 03 (m, 6H)，1. 66 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 497. 5 (M+H)?；衔? =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 20 (m, 2H), 8. 13 (m, 1H), 7. 77 (m, 1Η), 7. 61 (m, 2Η)，7. 47 (m, 4Η)，7. 30 (m, 1Η)，6. 89 (m, 2H)，4. 66 (m, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 60 (m, 4H)，3. 35 (m, 2H)，2. 81 (m, 2H)，2. 23 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 62 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 521. 6 (M+H)?；衔? =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 13(m，1H)， 7. 77 (m, 1H)，7. 49 (m, 2H)，7. 29 (m, 3H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H) ,3. 52(s，2H)，3. 27(m，2H)，2. 82(m，2H)，2. 23 (m，2H)，2. 06 (m, 6H)，1. 66(m，2H)ppm ； MS (ES) 540. 5 (M+H)?；衔? =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8· 20 (m，1H)，8· 12 (m，1H)，7· 77 (m，1H)，7· 61 (m， 2H)，7. 47 (m, 4H)，7. 30 (m, 1H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 58 (m, 4H)，3. 27 (m, 2H)，2. 80 (m, 2H)，2. 31-1. 88 (m, 8H)，1. 64 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 564. 5 (M+H)?；衔? =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 53(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 13(m，1H)， 7. 77 (m, 1H)，7. 66 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 29 (m, 2H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)， 3. 59 (m, 2H)，3. 53 (s, 2H)，3. 27 (m, 2H)，2. 84 (m, 2H)，2. 27-1. 88 (m, 8H)，1. 64 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)?；衔? =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 54 (m, 2H), 8. 20 (m, 1H), 8. 13 (m, 1Η), 7. 76 (m, 1Η)，7. 66 (m, 1Η)，7. 50 (m, 2Η)，7. 29 (m, 2H)，6. 89 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，3. 53 (s，2H)，3. 35 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 22 (m, 2H)，2. 03 (m, 6H)，1. 63 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 497. 6 (M+H)。化合物7 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 20 (m, 1H), 8. 13 (m, 1H), 7. 99 (m, 2Η), 7. 76 (m, 1Η)，7. 50 (m, 2Η)，7. 40 (m, 2Η)，7. 30 (m, 1H)，6. 89 (m, 2H)，4. 66 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 91 (s， 3H)，3. 63 (m, 2H)，3. 56 (s，2H)，3. 33 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 21 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 64 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 554. 6 (M+H)?；衔? =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 20 (m, 1H), 8. 13 (m, 1H), 7. 98 (m, 1Η), 7. 77 (m, 1Η)，7. 48 (m, 2Η) ,7. 41 (m, 2Η)，7. 309 (m, 1Η)，6. 95 (m, 2H)，4. 62 (m, 1H)，3. 97 (m, 1H)， 3. 91 (s，3H)，3. 580(m，4H)，3. 27(m，2H) ,2. 83 (m，2H)，2. 27-1. 89 (m, 8H)，1. 64(m，2H)ppm ； MS (ES) 597. 6 (M+H)?；衔?=1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 8. 52 (s, 1H), 7. 96 (m, 1H), 7. 46 (m, 2Η), 6. 94 (m, 2Η)，6. 74 (m, 1Η)，5. 82 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，5. 32 (m, 1Η)，4. 02 (m, 2H)，3. 62 (m, 2H)，3. 24 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 27-1. 76 (m, 8H)，1. 59 (m, 2H)，1. 46 (s,9H) ppm ；MS (ES) 549. 5 (M+H)。化合物10 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，3H)，7. 96(m，1H)，7. 47(m，2H)， 7. 28(m，2H)，6· 95(m，2H)，6· 75(m，1H)，5· 85(d，J = 7. 5Hz，1H)，5· 32 (m，1H)，4· 01 (m，1H)， 3. 62 (m, 2H)，3. 52 (s,2H)，3. 24 (m, 2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 27-1. 76 (m, 8H)，1. 59 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)?；衔?1 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 52(s，1H)，7. 96(m，1H)，7. 47(m，2H)， 7. 29 (m, 2H), 6. 98 (m, 4H), 6. 73 (m, 1Η), 5. 81 (d, J = 7· 8Hz，1Η)，5· 32 (m，1Η)，3· 99 (m，1Η)， 3. 62 (m, 2Η)，3. 47 (s,2H)，3. 24 (m, 2H)，2. 82 (m, 2H)，2. 22-1. 84 (m, 8H)，1. 54 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 557. 6 (M+H)?；衔?2 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.32 (m，lH)，8.01 (m，lH)，7.74 (m，lH)， 7. 47 (m, 2H)，6. 93 (m, 3H)，4. 74 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 56 (m, 2H)，3. 26 (m, 2H)，2. 84 (m, 2H)，
2.34-1. 79(m，8H)，1. 65 (m, 2H)，1. 46(s，9H)ppm ；MS (ES) 549. 6 (M+H)?；衔?3 屮 NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 34(m，1H)，8. 00(m， 1H)，7. 72 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 27 (m, 2H)，6. 93 (m, 3H)，4. 74 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，
3.58(m，2H)，3. 52(s，2H)，3. 27(m，2H)，2. 83(m，2H)，2. 31-1. 78(m，8H)，1. 66(m，2H)ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)?；衔?4 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 48(m，4H)，7· 67(m，1H)，7· 47(m，2H)， 7. 27 (m, 2Η)，6. 95 (m, 2H)，6. 07 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，4. 63 (m, 1H)，4. 03 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)， 3. 53 (s，2H)，3. 25 (m, 2H)，2. 85 (m, 2H)，2. 24 (m, 2H)，2. 18-1. 88 (m, 6H)，1. 62 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)?；衔?5 屮 NMR(CDC13，300MHz) δ 7. 74(m，3H)，7· 51 (m，2H)，6. 98(m， 2H)，6. 88 (m, 1H)，5· 21 (m, 1H)，4. 02 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)，3. 31 (m, 2H)，2. 80 (m, 2H)， 2. 35-1. 91 (m, 8H)，1. 64 (m, 2H)，1. 46 (s,9H) ppm ；MS (ES) 549. 3 (M+H)?；衔?6 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 44(m，2H)，7. 66(m，1H)，7. 48(m，2H)， 7. 28(m，2H)，6. 98(m，4H)，5. 97 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，4. 63 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H) , 3. 48(s，2H) , 3. 25 (m, 2H) , 2. 83 (m, 2H) , 2. 22-1. 91 (m，8H)，1. 56 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 557. 6 (M+H).化合物17 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 48(m，1H)，8. 42(m，1H)，7. 64(m，3H)， 7. 48 (m, 4H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，4. 05 (m, 1H)，3. 60 (m, 4H)，3. 25 (m, 2H)，2. 87 (m, 2H)，
2.27 (m, 2H)，2. 18-1. 88 (m, 6H)，1. 54 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 564. 5 (M+H)?；衔?8 =1H WR (CDCl3, 300MHz) δ 8.51 (m，4H)，7.69 (m，2H)，7.48 (m，2H)， 7. 28(m，1H)，6. 95(m，2H)，6. 17 (d，J = 7. 8Hz，1H)，4. 63 (m，1H)，4. 03 (m，1H)，3. 61 (m， 4H) , 3. 25(m，2H) , 2. 89 (m, 2H) , 2. 25 (m, 2H) , 2. 18-1. 88 (m, 6H)，1. 66 (m, 2H) ppm ； MS (ES) 540. 6 (M+H)?；衔?9 =1H WR(CD30D，300MHz) δ 7. 80(m，6H)，7· 14(m，1H)，7· 07(m，1H)，
5.79 (m, 1H)，4. 19 (m, 1H)，3. 91-3. 44 (m, 6H)，3. 16 (m, 2H)，2. 43 (m, 2H)，2. 11 (m, 7H) ppm ； MS (ES) 449. 7 (M+H)?；衔?0 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 53(m，2H)，7. 70(m，3H)，7. 49(m，2H)， 7. 28 (m, 2H)，6. 97 (m, 2H)，6. 89 (m, 1H)，5. 22 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 61 (m, 2H)，3. 52 (s, 2H)，
3.30 (m, 2H)，2. 81 (m, 2H)，2. 31-1. 94 (m, 8H)，1. 63 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 540. 6 (M+H)。化合物21 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 7. 75(m，2H)，7. 59(m，3H)，7. 46(m，4H)，
6.98 (m, 2H)，6. 89 (m, 1H)，5. 22 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 59 (m, 2H)，3. 55 (s,2H)，3. 29 (m, 2H)， 2. 78 (m, 2H)，2. 21 (m, 4H)，2. 03 (m, 4H)，1. 62 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 564. 6 (M+H)?；衔?2 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 7. 76(m，3H)，7. 49(m，2H)，7. 28(m，2H)， 6. 99 (m, 4H)，6. 87 (m, 1H)，5. 20 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 61 (m, 2H)，3. 47 (s, 2H)，3. 29 (m, 2H)， 2. 80 (m, 2H)，2. 18 (m, 4H)，2. 01 (m, 4H)，1. 56 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 557. 6 (M+H)?；衔?3 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 8. 20(m，2H)，8. 13(m，1H)，7. 92(m，1H)，7. 50 (m, 2H)，7. 31 (m, 1H)，7. 01 (m, 2H)，4. 65 (m, 2H)，3. 71 (m, 1H)，3. 64-3. 22 (m, 7H)， 2. 21 (m, 3H)，2. 01 (m, 3H)，1. 46 (s,9H) ppm ；MS (ES) 535. 2 (M+H)?；衔?4 =1H NMR(CD30D，300MHz) δ 8. 50(m，1H)，8. 22(m，1H)，7. 85(m，3H)， 7. 61 (m, 2H)，5. 04 (m, 1H)，4. 68 (m, 1H)，3. 92 (m, 2H)，3. 77-3. 52 (m, 4H)，3. 41 (m, 2H)， 2. 42 (m, 3H)，2. 25 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 435. 6 (M+H)。化合物25 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 54(m，2H)，8. 20(m，1H)，8. 11 (m，2H)，
7.48 (m, 2H) ,7. 31 (m, 3H)，6. 96 (m, 2H)，4. 63 (m, 2H)，3. 68 (s, 2H)，3. 60 (m, 2H)，3. 26 (m, 2H)，
2.72 (m, 2H)，2. 42 (m, 2H)，2. 11 (m, 3H)，1. 98 (m, 3H) ppm ；MS (ES) 526. 6 (M+H)?；衔?4 =1H NMR(CDC13，300MHz)9. 16(m，1H)，8. 77(m，2H)，8. 20(m，1H)，
8.12 (m, 1H)，7. 80 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 29 (m, 1H)，6. 95 (m, 2H)，4. 63 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 59 (m, 4H)，3. 27 (m, 2H)，2. 92 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 04 (m, 6H)，1. 76 (m, 2H) ppm ； MS (ES)541. 9(M+H)?；衔?5 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 52 (m, 1H)，7. 98 (m, 2H)，7. 43 (m, 4H)，7. 28 (m, 2H)，6. 95 (m, 2H)，6. 76 (m, 1H)，5. 83 (m, 1H)，5. 32 (m, 1H)，3. 93 (m, 5H)，3. 59 (m, 4H)，3. 24 (m, 2H)，2. 84 (m, 2H)，2. 04 (m, 8H) ppm ；MS (ES) 597. 8 (M+H)?；衔?6 =1H NMR (CD3OD, 300MHz) 8. 62 (m, 1H)，8. 12 (m, 3H)，7. 64 (m, 2H)，7. 46 (m, 2H)，7. 06 (m, 2H)，6. 82 (m, 1H)，5. 32 (m, 1H)，4. 41 (m, 2H)，4. 15 (m, 1H)，3. 66 (m, 2H)，3. 51 (m, 2H)，3. 26 (m, 4H)，2. 19 (m, 4H)，1. 89 (m, 4H) ppm ；MS (ES) 583. 6 (M+H)。化合物47 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 16(m，2H)，7· 74 (m, 1H)，7· 48 (m, 1H)，7· 32 (m, 12H)，7. 13 (m, 6H)，6. 95 (m, 2H)，6. 18 (m, 1H)，4. 61 (m, 1H)，3. 94 (m, 1H)，3. 54 (m, 4H)，
3.27 (m, 2H)，2. 87 (m, 2H)，2. 21 (m, 4H)，1. 97 (m, 4H)，1. 25 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 529. 6 (M+H)。化合物48 =1H NMR (CD3OD, 300MH 乙)9. 09 (m, 1H)，8. 50 (m, 1H)，8. 20 (m, 1H)， 7. 95 (m, 1H) ,7. 82(m,5H) ,4. 59 (m, 1H) ,4. 20 (m, 1H) ,3. 81 (m, 8H) ,2. 47 (m,2H) ,2. 21 (m, 8H) ppm ；MS (ES) 529. 7 (M+H)?；衔?9 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 12(m，3H)，7· 52 (m，2Η)，7· 22 (m, 1H)，6· 94 (m, 2Η)，5. 10 (m, 1Η)，4. 62 (m, 1H)，3. 55 (m, 3H)，3. 24 (m, 3H)，2. 11 (m, 2H)，1. 97 (m, 2H)，1. 76 (m, 4H)，1. 44 (s，9H) ppm ；MS (ES) 523. 5 (M+H)?；衔?0 =1H NMR (CDCl3, 300MHz) 8. 22 (m, 5H)，7. 60 (m, 4H)，7. 25 (m, 1H)，6. 91 (m, 2H)，4. 9 (m, 1H)，4. 63 (m, 1H)，3. 52 (m, 5H)，3. 22 (m, 3H)，2. 13 (m, 2H)，1. 95 (m, 2H)，1. 73 (m, 4H) ppm ；MS (ES) 514. 5 (M+H)。(C)測(cè)試數(shù)據(jù)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)試了表1的化合物1-50激活A(yù)MPK的能力?；衔?_50 激活A(yù)MPK的EC5tl值如下表2中所示，其中“A”為小于0. 1 μ M ；“B”為0. 1-0. 5 μ M ；“C”為 0. 5-1 μ MH 1-5 μ M;n 5-10 μ M ；且 “F” 為〉10 μ Μ。
表2化合物編號(hào)AMPK ECso1B2A
118
實(shí)施例2(a)合成實(shí)施例Ν-(1-(4-植某芐某)哌啶某)(1_ (4_ (三氟用某)苯某) 哌口定-4-某氧,某)吡啶-3-磺酰胺(仆,合物56)步驟1. 4-(6-氯代吡啶-3-磺酰胺基)哌啶甲酸叔丁酯向攪拌的位于無水二氯甲烷(5mL)中的6_氯代吡啶_3_磺酰氯(lg，4. 717mmol) 混合物中加入三乙胺(790 1,5. 66mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(945mg， 4.717mmol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，隨后傾倒入水中。通過過濾收集所得固體，得 到1.7g(99% )白色固體狀的4-(6-氯代吡啶-3-磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) 9. 82 (S，1H) ,8. 11 (dd, 1H) ,7. 43 (d, 1H)，4. 62 (d，1H)， 3. 91 (m, 2H)，3. 36 (m, 1H)，2. 80 (m, 2H)，3. 97 (m, 1H)，1. 81 (m, 2H)，1. 40 (s, 9H)，1. 18 (m, 2H)； LCMS :MS (m/z) 376 (MH+)。步驟2.4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶基氧基)吡啶磺酰胺基) 哌啶-ι-甲酸叔丁酯在室溫下，向攪拌的溶于二甲基甲酰胺(IOmL)中的1_(4_(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-醇(1.4g，5. 71mmol)溶液中緩慢加入氫化鈉(0. 5g，60%，12. 4mmol)。在沸騰減弱 后，緩慢加入4-(6-氯代吡啶-3-磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1. 03g，4. 75mmol)。將 混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，隨后傾倒入冰水中。殘余物通過快速色譜(硅膠，2%甲醇的二氯 甲烷溶液)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(2. 75g,99%)01H-Nmr(Cdci3JOOmHz) 8. 64 (S，1H) ,7. 97 (dd, 1H) ,7. 47(d，2H)，6. 98(d，2H)， 6. 79 (d, 1H)，5. 37 (m, 1H)，4. 91 (d, 1H)，3. 93 (m, 2H)，3. 63 (m, 2H)，3. 29 (m, 2H) ,2. 861 (m, 2H)，1. 97 (m, 2H)，1. 78 (m, 2H)，1. 43 (s，9H)，1. 41 (m, 2H) ；LCMS :MS (m/z) 585 (MH+)步驟3.Ν-(1-(4-氰基芐基)哌啶基)(1_(4_(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺將來自上述步驟b的化合物溶解在4N HCl的二噁烷溶液中，并在室溫?cái)嚢鑜h。將反應(yīng)混合物濃縮至干。將殘余物(100mg，0. 168mmol)和4-氰基苯甲醛(33mg，0. 247mmol) 混合在THF(5mL)中，并用三乙酸基硼氫化鈉(70mg，0. 328mmol)處理?；旌衔镌谑覝睾蚇2 下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用IN NaOH猝滅，并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并 用MgSO4干燥。最終產(chǎn)物通過快速色譜(2%Me0H/CH2Cl2)純化，得到白色固體狀的標(biāo)題化 合物(55mg,87% )01H-Nmr(Cdci3JOOmHz) :8· 62 (S，1Η)，7· 97 (dd, 1Η)，7· 61 (d，2H)，7· 52(d，2H)， 7. 40 (d, 1Η)，6. 95 (d, 2H)，6. 79 (d, 1H)，5. 34 (m, 1H)，4. 62 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，3. 52 (s, 2H)， 3. 26 (m, 2H)，2. 72 (m, 2H)，2. 12 (m, 2H)，1. 98 (m, 4H)，1. 53 (m, 4H) ；LCMS :MS (m/z) 600 (MH+)。(b)測(cè)試數(shù)據(jù)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)試了表1的化合物51-60激活A(yù)MPK的能力。化合物 51-60激活A(yù)MPK的EC5tl值如下表3中所示，其中“A”為小于0. 1 μ M ； “B”為0. 1-0. 5μΜ； “C” 為 0. 5-1 μΜ ;“D，，為 1-5μΜ ;‘ ，，為 5-50 μ M ；且 “F” 為〉50 μ Μ。 實(shí)施例3(a)合成實(shí)施例-N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基芐基)哌啶基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物70)步驟1. 5~羥基苯并呋喃-2-甲酸在N2氣氛下，將溶于無水CH2Cl2 (15mL)的5_甲氧基苯并呋喃_2_甲酸乙酯 (5. 506g，25mmol)的溶液冷卻至-40°C。采用滴液漏斗在Ih內(nèi)添加BBr3 (1. OM的CH2Cl2溶 液，27mL)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過夜后，在冰浴中冷卻所述反應(yīng)混合物，并用鹽水 (IOOmL)猝滅，用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取、干燥(Na2SO4)并濃縮。最后在高真空下干燥， 得到3. Ilg (70% )的所需產(chǎn)物2。1H NMR (DMS0-d6，300MHz) δ 13. 3 (s，1H)，7· 48 (m，2H)，7· 02 (s，1H)，6· 94 (m，1H)；LCMS (m/z) 179 (ΜΗ+)。步驟2. N- (1-芐基哌啶-4-基)~5~羥基苯并呋喃甲酰胺向攪拌的位于無水二甲基甲酰胺(12mL)中的5_羥基苯并呋喃_2_甲酸(1. 02g, 5. 74mmol)混合物中加入三乙胺(0. 96mL)、1-羥基苯并三唑(0. 91g)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1. 33g)和1-芐基哌啶-4-基胺(1. 33g)。反應(yīng)混合物在室 溫?cái)嚢柽^夜，隨后在減壓下除去溶劑，傾倒入水中，過濾固體并用水洗滌。固體通過硅膠柱 色譜純化，用CH2Cl2 MeOH(95 5)洗脫得到0. 72g(36% )的白色固體3。1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 9. 33 (s, 1H) ,8. 42 (d, J = 8. IHz, 1H), 7. 40 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7· 34 (s，1Η)，7. 28(m，5H)，6· 98 (d, J = 2. IHz, 1Η)，6· 86 (dd, J = 2. 4 和 8. 8Ηζ, 1Η) ,3. 74 (br s, 1Η) ,3. 44(s,2H) ,2. 80 (d, J = 10. 8Hz，2Η)，1. 99 (t，J = 11. 1Ηζ,2Η), 1· 99(m，4H)，1· 66(m，4H) ；LCMS (m/z) :351(MH+)。步驟3. N-(l-芐基哌啶-4-基)(1_ (4-氰基芐基)哌啶基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺在室溫下，向攪拌的位于無水甲苯(3mL)中的N-(1_芐基哌啶_4_基)_5_羥基苯 并呋喃甲酰胺(85mg，0. 245mmol)混合物中加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.05mL，0. 25mmol)、 1- (4-氰基芐基)哌啶-4-醇(53mg，0. 245mmol)和三苯基膦(64mg，0. 25mmol)。反 應(yīng)在80°C和N2氣氛下攪拌過夜，隨后在減壓下濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜純化， CH2Cl2 MeOH(97 3)洗脫，得到50mg(37% )白色固體狀的化合物10。1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 8. 48 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 8·1Ηζ，2Η)， 7. 50 (d, J = 7. 8Ηζ，3Η)，7. 38(s，lH)，7. 28(m，6H)，7. 01(d，J = 8. IHz, 1H) ,4. 37 (br s, 1H), 3. 76 (br s，1Η)，3. 57 (s，2Η)，3. 44 (s，2Η)，2. 80 (d，J = 10. 5Hz,2H) ,2. 65 (br s，2H)，
2.26 (t, J = 9. 9Hz,2H)，1. 99 (m, 4H)，1. 66 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 549 (MH+)。(b)分析數(shù)據(jù)采用與實(shí)施例3(a)和方案3中所述的類似的方法制備了以下化合物?；衔?1 4-(3-甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ 7. 46 (m, 2H)， 7. 27 (m, 1H)，6. 98 (m, 4H)，6. 38 (d, J = 7. 8Hz，1H)，4. 55 (m, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 61 (m, 2H)，
3.25(m，2H)，2. 84(m，2H)，2. 58(s，3H)，2· 25-1. 92(m，8H)，1. 56 (m, 2H)，1. 46 (s, -9H) ppm ； MS (ES) 602. 4 (M+H)?；衔?2 3-甲基-N_(哌啶_4_基)_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7. 61 (m, 3H), 7. 37 (m, 2H), 7. 18 (m, 1Η)，7. 06 (m, 1Η)，4. 76 (m, 1H)，4. 17 (m, 1H)，3. 82-3. 41 (m, 6H)，3. 13 (m, 2H)，2. 55 (s,3H)，
2.31-1. 82(m，9H)ppm ；MS (ES) 502. 5 (M+H)。化合物63 :Ν-(1-(4-氟芐基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_(1_(4_(三氟甲基) 苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 47 (m，2H)， 7. 28 (m, 3H)，6. 98 (m, 6H)，6. 39 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，4. 56 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)，
3.48(s，2H)，3. 24(m，2H)，2. 84(m，2H)，2. 58(s，3H)，2· 22-1. 91 (m，8H)，1. 56(m，2H)ppm ； MS (ES) 610. 6 (M+H)?；衔?4 :N-(1-(4_氰基芐基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯
122基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 61 (m，2H)，7. 47 (m， 5H)，6. 96 (m, 4H)，6. 40 (d, J = 7. 2Hz，1H)，4. 56 (m, 1H)，4. 01 (m, 1H)，3. 58 (m, 4H)，3. 28 (m, 2H)，2. 82 (m, 2H)，2. 58 (s, 3H) ,2. 26-1. 91 (m, 8H)，1. 56 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 617. 6 (M+H)?；衔?5:3-甲基-N-(l_(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_6_(1_(4_(三氟 甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8. 49 (m, 2H)，7. 54 (m, 1H)，7. 46 (m, 4H)，7. 14 (m, 1H)，7. 06 (m, 2H)，6. 99 (m, 1H)，4. 66 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 65 (m, 4H)，3. 25 (m, 2H)，2. 95 (m, 2H)，2. 53 (s, 3H)，2. 28 (m, 2H)，2. 13 (m，2H)，
2.02-1. 69 (m, 6H) ppm ；MS (ES) 593. 3 (M+H)。化合物66 :N-(1-(3_氰基芐基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯 基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7. 81 (m，1H)，7. 72 (m, 2H)，7. 56 (m, 2H)，7. 47 (m, 2H)，7. 05 (m, 4H)，4. 67 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 87 (s, 2H)，3. 66 (m, 2H), 3. 26 (m, 2H), 3. 12(m，2H)，2· 54 (m, 5H), 2. 18-1. 74 (m, 8H) ppm ；MS (ES) 617. 3 (M+H)。化合物67 :N-(1-(2-氰基芐基)哌啶_4_基)_3_甲基_6_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯 基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7. 72 (m, 1H), 7. 62 (m, 2H)，7. 53 (m, 1H)，7. 45 (m, 3H)，7. 14 (m, 1H)，7. 04 (m, 2H)，6. 98 (m, 1H)，4. 66 (m, 1H)，3. 91 (m, 1H)，3. 73 (s，2H)，3. 64 (m, 2H)，3. 25 (m, 2H)，2. 94 (m, 2H)，2. 53 (s,3H)，2. 29 (m, 2H)，2. 11 (m, 2H)，1. 90(m，4H)，1. 74 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 617. 3 (M+H)；化合物71 :^(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4_氰基苯基)哌啶_4_基氧基)苯并 呋喃-2-甲酰胺甲酸鹽。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 9. 51 (s，1H)，8. 78 (d，J = 7. 2Hz，1H)， 7. 47(m，7H)，7· 33(d, J = 2. 4Hz, 1Η)，7· 05(m，3H)，4· 63 (br s, 1Η)，4· 28(d, J = 4. 8Ηζ，2Η)， 3.99(s，lH)，3.71(m，2H)，3.37(s，2H)，3.27(t，J = 8·7Ηζ，3Η)，3· 10 (m，2Η)，2· 00 (m，4Η)， 1. 84(m，2H)，1. 66(m，2H) ；LCMS (m/z) :535 (MH+)?；衔?2 :N-(1-芐基哌啶-4-基)_5_ (1_ (4_氯芐基)哌啶_4_基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 47 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7.38-7. 26 (m，llH)，7. 01 (dd，J = 2· 1 禾口 9. IHz, 1Η) ,4. 36 (br s, 1Η), 3. 73 (br s，1Η)，
3.47(s，2H)，3· 45(s，2H)，2· 81((d, J = 10. 2Ηζ，2Η)，2· 64(m，2H)，2· 23 (t, J = 9. 6Ηζ，2Η)， 1.96(m，4H)，1.71(m，6H) ；LCMS (m/z) :558(MH+)?；衔?3 :N-(1-芐基哌啶-4-基)_5_ (1_ (3_ (三氟甲基)芐基)哌啶_4_基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 47 (d, J = 8. IHz, 1H), 7. 60 (m, 4H) ,7. 49 (d, J = 9. 3Hz, 1H), 7. 38 (d, J = 0. 9Hz，1H)，7. 27 (m，6H)，7. 02 (dd，J = 2.4 和 9. OHz, 1Η) ,4. 38 (br s, 1Η), 3. 74 (br s，1Η)，3. 59 (s，2Η)，3. 46 (s，2Η)，2. 82 ((d，J = 10. 8Hz, 2H), 2. 66 (m, 2H), 2. 27 (t, J = 9. 6Hz，2H)，1. 95 (m，4H)，1. 67 (m，7H) ；LCMS (m/z) 592 (MH+)?；衔?4 :N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(l_(3，4-二氟芐基)哌啶_4_基氧基)苯并 呋喃-2-甲酰胺。1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 8. 49(d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 50 (d，J = 8. 7Hz， 1H)，7· 33(m，9H)，7· 14 (m, 1H)，7. 02(dd, J = 2· 4 和 9. OHz, 1Η)，4· 36 (br s, 1Η)，3· 73 (br s, 1Η)，3· 47(s，2H)，3· 44(s，2H)，2· 80 (d, J = 10. 5Ηζ，2Η)，2· 65 (m，2Η)，2· 23 (t, J = 9. OHz, 2Η), 1. 95 (m, 4Η), 1. 65 (m, 6Η) ；LCMS (m/z) 560 (MH+)?；衔?5:Ν-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 48 (d, J = 7. 5Hz, 1H)， 7. 62-7. 45 (m, 5H)，7. 41 (s, 1H)，7. 31 (m, 5H)，7. 06 (dd, J = 2. 7 和 9. OHz, 1H)，4. 61 (m, 1H)，
3.70 (m, 3H), 3. 45 (s, 2H), 3. 22 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 81 (d，J = 9. 0Hz，2H)，2. 01 (m，4H)，
1.68 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 578 (MH+)。化合物76 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基) 哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 50 (m, 2H)，7. 52 (d, J = 9. 3Hz,2H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)，7. 41 (s, 1H)，7. 31 (m, 3H)，7. 07 (d, J = 8. 1Hz, 3H)，
4.61 (m, 1H)，3. 76 (m, 1H)，3. 67 (m, 2H)，3. 50 (s, 2H)，3. 22 (t, J = 9. 6Hz,2H)，2. 80 (d, J = 11. lHz，2H)，2.04(d，J = 10.5Hz，4H)，1.71(m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+) 化合物77 :5-(l-(4-氯芐基)哌啶_4_基氧基)-Ν_(1_(吡啶_4_基甲基)哌 啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 49 (m, 2H)，7. 49 (d, J = 9. 3Hz, 2H), 7. 39-7. 25 (m, 8H) ,7.01 (dd, J = 2. 4 和 9. OHz, 1H), 4. 36 (m, 1H), 3. 75 (m, 1H), 3. 49(s，2H)，3. 47(s，2H)，2· 79 (d, J = 11. 4Ηζ，2Η)，2· 64 (m, 2H), 2. 22 (t, J = 8. 4Hz，2H)，
2.05 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)，1. 65 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 559 (MH+)?；衔?8 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲氧基)苯基) 哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸鹽。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 9. 76 (s, 1H) ,8. 78 (d, J = 7· 5Ηζ，1Η)，7· 71(d，J = 6· 0Hz，2Η)，7· 55 (m，2Η)，7· 44 (s，1Η)，7· 34 (s， 1H)，7· 18 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7· 08 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7· 02 (d, J = 9. 0Hz，2H)，4· 57 (s, 2H)，4. 34 (s，2H)，4. 02 (m, 2H)，3. 45 (m, 3H)，3. 09 (m, 3H)，2. 03 (m, 4H)，1. 85-1. 71 (m, 4H)； LCMS (m/z) 595 (ΜΗ+)?；衔?9 :5-(1-(4_氰基芐基)哌啶_4_基氧基)_Ν_(1_(吡啶_4_基甲基)哌 啶-4-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 8. 49 (m, 2H)，7. 49 (d, J = 9. 3Hz, 2H), 7. 39-7. 25 (m, 8H) ,7.01 (dd, J = 2. 4 和 9. OHz, 1H), 4. 36 (m, 1H), 3. 75 (m, 1H),
3.49(s，2H)，3. 47(s，2H)，2· 79 (d, J = 11. 4Ηζ，2Η)，2· 64 (m, 2H), 2. 22 (t, J = 8. 4Hz，2H)， 2. 05 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)，1. 65 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 550 (MH+)?；衔?0力-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4_(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸鹽。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :9. 46 (s，1H)，8. 78 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，7· 47(m，6H)，7· 33 (s, 1H)，7. 16 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7· 06 (dd, J = 2. 4 和 8. 7Hz, 1H)，7· 01 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，4· 57(s，2H)，4· 28 (d, J = 4. 8Ηζ，4Η)，3· 51(m，2H)，3· 40 (d, J =11. 1Ηζ，2Η)，3· 09(t，J = 9. 6Ηζ，3Η)，2· 02 (m, 3Η)，1. 79(m，4H) ；LCMS (m/z) 594 (MH+)?；衔?1 :4-(6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃_2_甲 酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3, 300MHz) 7. 66 (m，1H)，7. 53 (d，J = 9. OHz, 1H)，7. 45 (m, 1H)，7. 39 (s, 1H)，7. 10 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 02 (s, 1H) ,6. 93 (m, 3H), 6. 40 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，6· 32 (s，1Η)，4· 52 (m, 1H)，4· 12(m，3H)，3· 49 (m，2Η)，3· 13(m，2H)，2· 93 (t, J =12. 0Hz，2H)，2· 04(m，5H)，1. 48(s，9H) ； LCMS (m/z) 604 (ΜΗ+)?；衔?2 :4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃-2-甲酰 胺基)哌啶-I-甲酸叔丁酯。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 85 (s，1H)，8. 40 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，7. 61 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 46 (m，3H)，7. 26 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 98 (d, J =8. 7Hz，1H)，4. 72(m，2H)，3. 93(m，3H)，3. 68(m，2H)，3. 23(t，J = 9. 6Hz, 2H), 2. 81 (br s,2H)，2. 04 (m, 2H)，1. 73 (m, 4H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 588 (MH+)?；衔?3 :N-(哌啶-4-基)-6-(1-(4_(三氟甲氧基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8. 85 (s, 1H) ,8. 76 (br s，1H)，8. 65 (d， J = 7. 5Hz, 1H) ,7. 56(m,3H) ,7. 22 (m, 2H), 7. 13 (s, 1Η) ,6. 99 (d, J = 8· 1Hz，1Η)，4· 71 (m， 2Η)，3· 55(m，2H)，3· 30 (d, J = 11. 7Ηζ，2Η)，3· 15 (t，J = 8. 7Ηζ，2Η)，2· 99 (m，2Η)，2· 09 (m, 2Η)，1. 94 (m, 2Η)，1. 80 (m, 3Η) ；LCMS (m/z) 504 (MH+)?；衔?4 :N-(哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 82 (m，1H)，8. 65 (d，J = 7. 5Hz， 1H)，7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 49(m，2H)，7. 27 (s, 1H)，7. 08 (d, J = 9. 0Hz，2H)，6. 99 (dd, J= 1.5 和 8.7Hz，lH)，4.71(m，lH)，4.04(m，lH)，3.66(m，2H)，3.27(m，3H)，2.99(m，2H)，
2.05 (m, 2H)，1. 93 (m, 2H)，1. 77 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 488 (MH+)?；衔?5 :4-(5-(l-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯并呋喃_2_甲酰胺 基)哌啶-I-甲酸叔丁酯。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 53(d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 49 (m，4H)， 7. 33 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 7. 07 (d, J = 8. 7Hz，3H)，4. 61 (m，1H)，3. 93 (m，3H)，3. 67 (m，2H)，
3.22 (m, 3H) ,2. 81 (br s, 3H)，2. 02 (m, 2H)，1. 73 (m, 4H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 588 (MH+) ·化合物86 :N-(哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8· 84 (m，1H)，8· 77 (d，J = 7. 5Hz，1H)，
7.70 (m, 1H)，7. 49 (m, 3H)，7. 34 (s, 1H)，7. 08 (d, J = 9. OHz, 3H)，4. 62 (m, 1H)，4. 05 (m, 1H)，
3.66 (m, 2H)，3. 27 (m, 3H)，2. 99 (m, 2H)，1. 97 (m, 4H)，1. 78 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 488 (MH+)?；衔?7 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 49 (d，J = 5. 1Hz，2H)，8. 37 (d，J = 8. 4Hz， 1H)，7. 61 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 46 (m，3H)，7. 29 (m，3H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 98 (d, J =8. 4Hz, 1H), 4. 70 (m, 1H), 4. 68 (m，3H)，3. 50 (s, 1H)，3. 23 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 79 (t, J = 11. 7Hz，2H)，2. 06(t，J = 9. 3Hz，4H)，1. 69(m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+) 化合物88 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 48 (d，J = 5. 4Hz，2H)，8. 36 (d，J = 7. 8Hz， 1H)，7. 60 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 30 (d, J = 5. 7Hz，2H)，7. 26 (s, 1H)，7. 16 (d, J =8. 4Hz,2H)，7. 00 (m, 3H)，4. 66 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，3. 56 (m, 2H)，3. 50 (s,2H)，3. 10 (t, J =9. 0Hz, 2H) ,2. 79 (d, J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 06 (t, J = 9. 3Hz，4H)，1. 69 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 595 (MH+)?；衔?9 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 35 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 78 (d，J = 8. 4Hz， 2H)，7· 56(m，3H)，7· 43 (s, 1H)，7· 26 (s, 1Η)，7· 16 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，7· 00(m，3H)，4· 65 (br s, 1Η) ,3. 74 (br s，1Η)，3. 55 (s，2Η)，3. 50 (m，2Η)，3. 10 (t，J = 9. 3Hz，2H)，2. 79 (d，J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 06 (t, J = 10. 8Hz，4H)，1. 74(m，4H)，1. 63 (m, 2H) ；LCMS (m/z) 619 (MH+)。化合物90 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 36 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7· 78 (d，J = 8. 1Hz， 2Η)，7. 60(d，J = 8. 7Hz, 1Η)，7. 48 (m，4H)，7. 27 (s, 1H)，7. 07(d，J = 8. 4Hz，2H)，6. 97(d, J =
8.IHz, 1H), 4. 70 (br s, 1H)，3. 68 (br s，3H)，3. 55(s，2H)，3. 23(t, J= 10. 2Hz，3H)，2. 78 (d, J= 11. 7Hz,2H) ,2. 06 (t, J = 10. 5Hz，4H)，1. 69 (m，6H) ；LCMS (m/z) 603 (MH+) 化合物91 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 35 (d，J = 7. 8Hz，2H)，7. 60 (d，J = 9. 0Hz， 1H), 7. 46 (t, J = 9. 0Hz，3H)，7. 30 (m，3H)，7. 09(m，4H)，6. 97 (dd, J = 2. 1 和 8. 4Hz, 1H)，
4.70 (m, 1H)，3. 67 (m，3H)，3. 43(s，2H)，3. 26 (m，2H)，2. 79 (d, J = 11. 4Hz，2H)，2. 03 (m, 4H)，1. 71-1. 54(m，6H) ；LCMS (m/z) :596(MH+)?；衔?2 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 46 (d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 37 (d，J = 8. 1Hz， 1H)，7· 74(t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 60(d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 41(d，J = 7. 5Hz, 1H)， 7. 24(m，2H)，7. 16 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 99(m，3H)，4. 66 (m, 1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 57(s，2H)， 3. 52(m，2H)，2· 09 (t, J = 9. 3Hz，2H)，2· 83 (d, J = 11. 7Hz，2H)，2· 09 (t, J = 9. 9Hz，4H)， 1.73(m，6H) ；LCMS (m/z) :595 (MH+)?；衔?3 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 46 (d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 37 (d，J = 7. 8Hz， 1H), 7. 75 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 60 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 44(m，4H)，7. 27 (s, 1H)，7. 23 (d, J =7. 2Ηζ，1Η)，7· 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 98 (d, J = 8. 7Ηζ，1Η)，4· 70 (m，1H)，3. 71 (m，3H)， 3. 57(s，2H)，2. 23 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 83 (d, J = 11. 4Hz，2H)，2. 09 (t, J = 9. 9Hz，4H)，
1.69 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)?；衔?4 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 36 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 58 (m，4H)，
7.43 (s，1H)，7. 29 (m, 2H)，7. 14 (m, 3H)，6. 99 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，3. 74 (m, 1H)，3. 51 (m, 2H)，
3.43(s，2H)，3· 09 (t, J = 10. 2Ηζ，2Η)，2· 79 (d, J = 11. 1Ηζ，2Η)，1. 99 (t, J = 11. 1Ηζ，4Η)， L72(m，4H)，1.61(m，2H) ；LCMS (m/z) :612(MH+)?；衔?5 =1H WR(DMS0-d6，300MHz) :8.50(s，3H)，7.72(s，lH)，7.61(d，J =
8.7Hz, 1H) ,7. 45 (s, 1H) ,7. 38 (s, 1H), 7. 25 (s, 1Η) ,7. 16 (d, J = 8. 4Ηζ,2Η) ,7. 00 (t, J =
9.3Ηζ,3Η)，4. 65 (s, 1Η)，3. 79 (m, 1Η)，3. 53 (m, 2Η)，3. 39 (s,2H) ,3. 09 (t, J = 9. 3Hz,3H)，
2.82 (m, 2H)，2. 04 (m, 3H)，1. 73 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 595 (MH+)?；衔?6 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 47 (s，1H)，8. 44 (d，J = 4·2Ηζ，1Η)，
7.36 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7. 68 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 60 (d, J = 9. OHz, 1Η)，7. 47 (d, J =
8.7Ηζ,2Η)，7. 43 (s, 1Η)，7. 33 (dd, J = 4. 8 和 7. 6Hz,2H)，7. 26 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz, 2H)，6· 97 (dd, J= 1. 8 和 8. 5Ηζ，2Η)，4· 70 (m, 1Η)，3. 68 (m，2Η)，3. 49(s，2H)，3· 25 (m, 3H) ,2. 80 (d, J = 11. 7Hz，2H)，2. 03(t，J = 10. 2Hz，4H)，1. 73-1. 57 (m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)?；衔?7 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 37 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 79 (d，J = 7. 5Hz， 1H)，7. 69-7. 54(m，4H)，7. 44(m，2H)，7. 26 (s，1H)，7. 16 (d，J = 9. OHz, 1H)，6. 99 (m, 3H)，
4.65(m，2H)，3· 76 (m, 1H)，3. 63(s，2H)，3· 54(m，2H)，3· 09 (t, J = 10. 5Hz，2H)，2· 81 (d, J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 10(m，4H)，1. 74 (m, 4H)，1. 62(s，2H) ；LCMS (m/z) 619 (MH+)?；衔?8 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 37 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7· 79 (d，J = 7. 5Hz， 1Η)，7. 69-7. 53 (m, 4H)，7. 44 (m, 3H)，7. 27 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz,2H)，6. 96 (d, J = 8.4Hz，lH)，4.73(m，lH)，3.70(m，2H)，3.63(s，2H)，3.25(m，3H)，2.81(d，J = 11. 4Ηζ,2Η), 2. 10 (m, 4H)，1. 73-1. 59 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 603 (MH+)。化合物99 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 34 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7. 67 (d，J = 7. 5Hz， 2H)，7. 61 (d, J = 9. OHz, 1H)，7. 49 (m，5H)，7. 26 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，2H)，6. 97 (d, J =8. 4Hz, 1H), 4. 70 (m, 1H)，3. 68 (m，3H)，3. 55(s，2H)，3. 23 (t, J = 9. 6Hz，2H)，2. 80 (d, J =
10.5Hz,2H) ,2. 06 (t, J = 10. 5Hz，4H)，1. 74-1. 61 (m，6H) ；LCMS (m/z) :646 (MH+)?；衔颕OO=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 50 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 67 (d，J = 6. 9Ηζ，2Η)，7· 51 (m，5H)，7· 41 (s, 1H)，7· 33 (s, 1H)，7· 07 (d, J = 8. 7Ηζ，3Η)，4· 61 (m, 1H)，3. 70 (m, 3H), 3. 55(s，2H)，3. 22 (t, J = 10. 2Hz，2H)，2. 80 (d, J = 10. 5Hz，2H)，2. 05(m，4H)，
1.74-1. 61 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 646 (MH+)。化合物IOl=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 47 (s，3H)，7. 68 (d，J = 8. IHz, 1Η),
7.49 (m, 3Η)，7. 41 (s, 1Η)，7. 33 (m, 2Η)，7. 05 (m, 3H)，4. 61 (m, 1H)，3. 70 (m, 3H)，3. 49 (s, 2H) ,3. 22(m,2H) ,2. 80 (d, J = 10. 8Hz，2H)，2. 03 (m，4H)，1. 72-1. 59 (m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)。化合物102 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 54 (d, J = 8. 7Hz，1H)，7. 47 (d，J =
8.7Hz,2H) ,7. 29 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 07 (d，J = 8. 4Hz，3H)，4. 61 (m，1H)，4. 03d，J =
10.2Hz,2H)，3. 68 (m, 2H)，3. 22 (t, J = 10. 2Hz,2H)，2. 98 (s, 3H)，2. 02 (br s, 2H)，1. 68 (m, 5H)，1. 40 (s，9H) ；LCMS (m/z) 602 (MH+)?；衔?03 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 91 (s，1H)，7. 55 (d，J = 9. OHz, 1Η), 7. 48 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 31(s，2H)，7· 08(m，3H)，4· 61 (m, 1Η)，3· 668 (m，2Η)，3· 33 (d, J =
11.1Ηζ,2Η) ,3. 23 (t, J = 9. 6Ηζ,2Η) ,3. 01 (br s，5Η)，2. 05 (m，4Η)，1. 83 (m，2Η)，1. 71 (m， 3H) ；LCMS (m/z) 502 (MH+)?；衔?04 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 48 (d, J = 4. 5Hz,2H) ,7. 53 (d, J =
9.0Hz, 1H)，7· 47 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，7· 30(s，3H)，7· 24 (s，1Η)，7· 06(m，3H)，4· 61 (m, 1Η)， 3. 66 (m, 2Η)，3. 50 (s, 2H)，3. 22 (t, J = 10. 8Hz,2H)，3. 01 (m, 2H)，2. 86 (d, J = 10. 5Hz,2H)，
2.48 (s，4H)，2. 06 (m, 3H)，1. 87 (m, 2H)，1. 67 (m, 3H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)?；衔?05 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 50 (m，2H)，7. 52 (d，J = 9. 3Hz，2H)，
7.47 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 41(s，lH)，7. 31(m，3H)，7. 07(d，J = 8. 1Hz，3H)，4. 61 (m，1H)，
3.76 (m, 1H), 3. 67 (m，2H)，3. 50(s，2H)，3. 22 (t, J = 9. 6Hz，2H)，2. 80 (d, J = 11. lHz，2H)，
2.04 (d，J= 10. 5Hz，4H)，l. 71(m，6H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+) 化合物106 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 89 (m，2H)，8· 45 (d，J = 7·8Ηζ，1Η)，
8.15 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 68 (dd, J = 5. 1 和 8. 2Hz, 1Η)，7. 60 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 47 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，7· 42 (s，1Η)，7. 25 (s, 1Η)，7. 07 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，6· 98 (dd, J = 1· 5 禾口 8· 5Hz，1Η)，4· 70(m，1Η)，3· 78(m，1Η)，3· 68(d，J = 12. 0Hz，4Η)，3· 23 (t，J = 9·9Ηζ，2Η)， 2· 03(m，2H)，1· 85(d，J = 10. 5Ηζ，2Η)，1· 65(m，6H) ；LCMS (m/z) 629 (MH+) 化合物107 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 77 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 50 (m，5H)，
7.30 (s，1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 06 (m, 3H)，4. 60 (m, 1H)，3. 69 (m, 2H)，3. 55 (s, 2H)，3. 31 (s, 3H)，
3.22 (t, J = 10. 2Hz,2H)，3. 02 (m, 2H)，2. 85 (d, J = 9. 9Hz,2H)，2. 02 (m, 3H)，1. 87 (m, 2H)，
I.68(m,4H) ；LCMS (m/z) :617(MH+)?；衔?08 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 89 (m，2H)，8. 45 (d，J = 7·5Ηζ，1Η)，
8.15 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 68 (dd, J = 5. 1 和 8. 2Hz, 1Η)，7. 59 (m, 2Η)，7. 42 (s, 1H)， 7. 24 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 9. 0Hz，1H)，7. 00 (m，3H)，4. 66 (m，1H)，3. 81 (m，1H)，3. 68 (d，J =
II.7Hz，2H)，3. 53(m，2H)，3. 09 (t, J = 9. 9Hz，2H)，2. 05 (m, 3H)，1. 85 (d, J = 12. 6Hz，2H)， 1. 75-1. 60 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 645 (MH+)?；衔?09 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 45 (m，2H)，7. 68 (d，J = 8. IHz, 1Η), 7. 53 (d, J = 8. 7Ηζ，1Η) ,7. 47 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，7. 30 (m, 3Η)，7. 06 (m, 3Η)，4. 60 (m, 1H)， 3. 67(m，2H)，3. 49(s，2H)，3. 31(s，3H)，3. 22(m，4H)，3. 01(m，2H)，2. 88(d，J = 6. 9Hz，2H)，2. 02 (m, 2H)，1. 85 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)?；衔颕lO=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 71 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,7. 64(d, J =
8.4Hz, 1H) ,7. 53 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 47 (d，J = 9. 0Hz，2H)，7. 30 (d，J = 2. IHz, 1H), 7. 24 (s，1Η)，7. 06 (m, 3Η)，4. 61 (m, 1H)，3. 67 (m, 2H)，3. 52 (s, 2H)，3. 31 (s，3H)，3. 22 (t，J =
9.6Hz, 2H), 3. 02 (s, 2H), 2. 86 (d, J = 9. ΟΗζ，2Η)，2. 02 (m，3Η)，1. 87 (m，2Η)，1. 68 (m，4Η)； LCMS (m/z) ^H(MH+)O化合物111 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 79 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 66 (t, J = 7. 8Hz, 1Η) ,7. 56 (d, J = 8. IHz，2H)，7. 46 (m, 3H)，7. 30 (s，1H)，7. 25 (s，1H)，7. 06 (m，3H)， 4. 61 (m, 1H)，3. 68 (m, 1H)，3. 63 (s, 2H)，3. 31 (s, 3H)，3. 22 (t, J = 9. 9Hz,2H)，2. 99 (m, 2H)，
2.88 (d, J = 9·9Ηζ，2Η)，2· 13 (m，2H)，2.04 (m，2H)，1.81 (m，2H)，1.67 (m，4H) ；LCMS (m/z) 617 (MH+) ο化合物112 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 66 (d, J = 5. 7Hz,2H) ,8. 42 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 62 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 47 (d, J = 10. 2Ηζ，3Η)，7· 34 (d, J = 6. 0Ηζ，2Η)，
7.26 (s，1Η)，7. 07 (d, J = 8. 7Ηζ,2Η)，6. 99 (dd, J = 2. 1 和 8. 5Hz, 1Η)，4. 71 (m, 1Η)，4. 44 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，4. 06 (m, 1H)，3. 68 (m, 2H)，3. 44 (m, 2H)，3. 24 (m, 3H)，2. 95 (m, 1H)，2. 04 (m, 2H)，1. 90 (m, 1H)，1. 73 (m, 3H)，1. 54 (m, 1H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)。化合物113 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 511 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 77 (d, J =
8.1Ηζ，2Η)，7· 50(m，3H)，7· 39 (s, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 02(dd, J = 2. 4 和 8. 8Hz, 1H)，4· 38 (m, 1H)，3. 93 (d, J = 12. ΟΗζ, 3H)，3. 57 (s, 2H)，2. 80 (m, 2H)，2. 65 (m, 2H)，2. 26 (t, J = 9. 6Hz, 3H)，1. 93 (m, 2H)，1. 72 (m, 4H)，1. 46 (m, 1H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 559 (MH+)。化合物IH=1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 49 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 49 (m, 3H)，7. 39 (s, 1H)，7. 28 (m, 6H)，7. 02 (dd, J = 2. 1 和 8. 8Hz, 1H)，4. 38 (m, 1H), 3. 73 (m, 1H)，3. 57(s，2H)，3. 44(s，2H)，2· 80 (d, J = 10. 2Ηζ，2Η)，2· 64 (m, 2H), 2. 25 (t, J = 9. 3Hz,2H)，1. 95 (m, 4H)，1. 66 (m, 6H) ；LCMS (m/z) 549 (MH+)?；衔?15 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 66 (d, J = 4. 5Hz,2H) ,8. 57 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 49(m，4H)，7. 35(m，3H)，7. 07(d，J = 8. 4Hz，1H)，4. 61 (m，1H)，4. 45 (d，J = 13. 5Hz, 1H) ,4. 08 (m, 1H) ,3. 65 (m, 1H), 3. 45 (d, J = 12. 9Hz, 1H) ,3. 22 (t, J = 11. 4Hz, 3H)，2. 94(m，1H)，2. 02(m，2H)，1. 90(d，J = 11. 7Hz，1H)，1. 79-1. 49 (m，6H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)。化合物116 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 63 (s，1H)，8· 52 (s，1H)，7· 92 (s，1H)， 7. 81 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7. 49(d，J = 9. OHz，2H)，7. 30 (m，8H)，7. 02 (d，J = 7. 8Hz，lH)， 4. 37 (m, 1H)，4. 77 (m, 1H)，3. 53 (s,2H)，3. 45 (s, 2H)，3. 12 (m, 1H)，2. 81 (br s，1H)，2. 67 (br s，2H)，2· 25(br s，2Η)，1· 94 (m，4Η)，1· 66 (m，6Η) ；LCMS (m/z) 567 (MH+) 化合物117 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 46 (d, J = 4. 2Hz, 1H), 7. 74 (t, J =
7.5Hz, 1H)，7· 47 (m，4H)，7· 25(m，3H)，7· 06 (m，3H)，4· 61 (m, 1H)，3· 68 (m，2Η)，3. 58(s，2H)，
3.31(s，3H)，3. 21(t，J = 9. 3Hz,2H) ,3. 04 (br s，1H)，2. 91 (d，J = 10. 5Hz,2H) ,2. 08 (m, 4H)，1. 87 (m, 2H)，1. 68 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 593 (MH+)?；衔?18 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 65 (d, J = 5. 7Hz,2H) ,7. 54 (d, J =
8.4Hz, 1H) ,7. 47 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 42 (d，J = 5. 7Hz,2H) ,7. 49 (d, J = 8·4Ηζ，4Η)，
1287. 30 (d, J = 2. 7Hz,2H)，7. 06 (m, 3H)，4. 61 (m, 2H)，3. 68 (m, 2H)，3. 47 (m, 1H)，3. 28 (s, 3H)， 3. 22 (t, J = 10. 5Hz,2H)，3. 05 (m, 2H)，2. 88 (m, 1H)，2. 02 (m, 4H)，1. 81 (m, 2H)，1. 70 (m, 4H)； LCMS (m/z) 607 (ΜΗ+)?；衔?19 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 7. 67 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,7. 52 (m, 5H), 7. 30 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 06 (m, 3H)，4. 61 (m, 1H)，3. 68 (m, 2H)，3. 55 (s, 2H)， 3. 29 (s，3H)，3. 22 (t, J = 9. 3Hz,2H)，3. 00 (s, 2H)，2. 87 (d, J = 9. 9Hz,2H)，2. 02 (m, 3H)，
1.87(m，2H)，1. 69(m，4H) ；LCMS (m/z) :660(MH+)?；衔?20 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 81 (d, J = 6. 9Hz，1H)，7. 49 (m，4H)， 7. 34 (s，1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Hz，3H)，4. 62 (m, 1H)，4. 41 (m, 1H)，3. 65 (m, 2H)，3. 52 (m, 2H)， 3. 37 (m, 1H) ,3. 22 (t, J = 9. 0Hz，4H)，2. 06 (m，3H)，1. 93 (m，1H)，1. 70 (m，2H)，1. 39 (s，9H)； LCMS(m/z) 574(ΜΗ+)?；衔?21 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :9· 14 (s，2H)，9. 00 (d，J = 6·9Ηζ，1Η)， 7. 54 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，7· 48 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，7· 36 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，7. 09 (d, J = 7. 5Ηζ,2Η)，4. 62 (m, 1Η)，4. 58 (m, 1Η)，3. 48 (m, 2Η)，3. 37 (m, 2H)，3. 22 (m, 4H)，2. 18 (m, 1H)，
2.02(m，3H)，1. 70(m，2H) ；LCMS (m/z) 474 (MH+) 化合物122 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 71 (d, J = 7. 5Hz，1H)，8. 48 (s，2H)， 7. 49 (m, 4H), 7. 34(t, J = 5. 7Ηζ，3Η)，7· 07(dd, J = 2· 4 和 8· 8Ηζ，3Η)，4· 62 (m, 1Η)，4· 38 (m, 1Η)，3. 70 (m, 1Η)，3. 63 (s, 2Η)，3. 24 (m, 3Η) ,2. 81 (m, 1Η)，2. 64 (m, 1H) ,2. 15 (m, 1H)，2. 02 (m, 3H)，1. 88 (m, 1H)，1. 70 (m, 3H) ；LCMS (m/z) 565 (MH+)?；衔?23 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 71 (d, J = 7. 5Hz，1H)，8. 48 (s，2H)，
7.49 (m, 4H), 7. 34(t, J = 5. 7Ηζ，3Η)，7· 07(dd, J = 2· 4 和 8· 8Ηζ，3Η)，4· 62 (m, 1Η)，4· 38 (m, 1Η)，3. 70 (m, 1Η)，3. 63 (s, 2Η)，3. 24 (m, 3Η) ,2. 81 (m, 1Η)，2. 64 (m, 1H) ,2. 15 (m, 1H)，2. 02 (m, 3H)，1. 88 (m, 1H)，1. 70 (m, 3H) ；LCMS (m/z) 565 (MH+)?；衔?24 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 85 (s，1H)，8. 68 (d，J = 6·6Ηζ，1Η)，
8.46 (d, J = 2. 4Hz, 1Η)，7· 74 (m, 1Η)，7· 46(m，4H)，7· 34 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，7· 23 (t, J = 5· 4Ηζ，1Η)，7· 34(m，2H)，7· 07(d，J = 9. ΟΗζ，3Η)，4. 62 (m，1Η)，4. 38 (m，1Η)，3. 72 (s，2Η)，
3.65 (m, 1Η)，3. 22 (t, J = 10. 5Ηζ，4Η)，2. 85 (m, 1Η)，2. 69 (m, 1Η)，2. 55 (m, 1Η)，2. 15 (m, 1Η)，
2.02 (m, 2Η)，1· 83 (m, 1Η)，1· 70 (m, 2Η) ；LCMS (m/z) 565 (MH+)?；衔?25 =1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) :8· 89 (m，1H)，8· 65 (m，2H)，7· 47 (m，6H)， 7. 35 (dd, J = 2. 4 和 8. 1Hz，1H)，7. 07 (m，3H)，4. 61 (m，1H)，4. 42 (m，1H)，3. 66 (m，3H)，
3.52(m，2H)，3· 22(t，J = 10. 2Hz，3H)，2. 16 (m，1H)，2. 02 (m，3H)，1. 70 (m，2H) ；LCMS (m/z) 579 (MH+)。化合物126 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) :8. 93 (d, J=L 8Hz, 1H)，8. 68 (dd, J = 1. 5 和 4. 8Hz, 1H) ,8. 61 (d, J = 6. OHz, 1H) ,8. 18 (m, 1H)，7. 56 (m，2H)，7. 47 (d, J = 9. 0Hz，2H)， 7. 35(m，2H)，7. 07(m，3H)，4. 61(m，lH)，4. 27(q，J = 6. 3Hz，1H)，3. 68 (m，2H)，3. 46 (m，2H)， 3. 23 (m, 4H)，2. 03 (m, 3H)，1. 91 (m, 1H)，1. 70 (m, 2H) ；LCMS (m/z) 615 (MH+)?；衔?27 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 78 (d, J = 6. 6Hz, 1H), 7. 50 (d, J =
9.ΟΗζ, 1Η)，7· 43 (s，1Η)，7. 34(m，5H)，7· 02(dd, J = 2. 7 和 8. 8Hz, 1Η)，4· 38 (m，2Η)，3. 52 (m, 1Η)，3· 47(s，2H)，3. 39 (m，1Η)，2· 21 (m，2Η)，2· 64(m，2H)，2. 23 (t, J = 11. 1Ηζ，2Η)，2· 06 (m,1H)，1. 92 (m, 3H)，1. 63 (m, 2H)，1. 39 (s,9H) ；LCMS (m/z) 554 (MH+)。化合物128 =1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) :9· 19 (br s，2H)，9· 02 (d, J = 6. 6Hz, 1H)， 7. 65 (t, J = 9. 0Hz，2H)，7· 55 (m，3H)，7· 36 (dd, J = 2· 4 和 9· 3Hz, 1Η)，7· 15-7. 04 (m, 1Η)， 4· 74(s，1Η)，4· 54(m，2H)，4· 34(m，2H)，3· 67(m，1Η)，3· 19 (d, J = 5· 7Hz，4Η)，3· 01 (t，J = 11. 4Ηζ,2Η)，2. 18 (m, 3Η)，2. 02 (m, 3Η) ；LCMS (m/z) 454 (MH+)?；衔?29 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 67 (d, J = 6. 9Hz，1H)，8. 46 (s，2H)， 7. 49 (d, J = 8.7Hz，lH)，7.41(s，lH)，7.32(m，6H)，7.01(d，J = 8. 7Hz,2H) ,4. 37 (m, 2H), 3. 62(s，2H)，3· 47(s，2H)，2· 80 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，2· 64 (d, J = 5. 4Ηζ，3Η)，2· 22 (t, J = 9. 9Ηζ,4Η)，1· 92 (m, 4Η)，1· 65 (m, 2Η) ；LCMS (m/z) 545 (MH+)?；衔?30 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 67 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ,8. 49 (s, 1H), 7. 43 (d, J = 3. 0Hz, 1H)，7. 70 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 33 (m, 6H)， 7. 01 (dd, J = 2. 1 和 9. 1Hz, 1H)，4. 36 (m, 2H)，3. 61 (s，2H)，3. 47 (s, 2H)，2. 77 (t，J = 7. 2Hz, 1H)，2. 63 (m, 2H)，2. 46 (m, 3H)，2. 19 (m, 3H)，1. 91 (m, 2H)，1. 82 (m, 1H)，1. 64 (m, 2H) ；LCMS (m/ ζ) 545 (Mtf)?；衔?31 =LCMS (m/z) 568 (MH+)。(c)測(cè)試數(shù)據(jù)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)試了表1的化合物61-131激活A(yù)MPK的能力。化合物 61-131激活A(yù)MPK的EC5tl值如下表4中所示，其中“A”為小于0. 1 μ M ；“B”為0. 1-0. 5 μ M ； “C” 為 0. 5-1 μ MH 1-10 μ MH 10-50 μ M ；且 “F” 為〉50 μ Μ。
實(shí)施例4(a)分析數(shù)據(jù)采用與實(shí)施例3(a)和方案4中所述的類似的方法制備了以下化合物。化合物137 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲氧基)苯 基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8. 56 (m，3H)， 8. 04 (s, 1H) ,7. 92 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 56 (s，1H)，7. 37 (d，J = 4. 5Hz，2H)，7. 21 (t，J =
8.4Hz，3H)，7. 08 (d，J = 9. OHz，2H)，4. 72 (m，1H)，3. 80 (m，1H)，3. 59 (m，2H)，3. 57 (s，2H)， 3. 17 (t，J = 9. 6Ηζ，2Η)，2· 89 (d, J = 11. 4Ηζ，2Η)，2· 13 (t，J = 9. 9Hz，4H)，1. 85 (m, 4H)， 1.69(m，2H) ；LCMS (m/z) 611 (MH+).化合物138 :N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)_5_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基) 哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8. 50 (m，3H)，7. 97 (s, 1H), 7. 86 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 8. 4Ηζ，3Η)，7· 30 (d, J = 5. 4Ηζ，2Η)，7· 13 (d，J = 10. 8Hz, 1H) ,7. 08 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 69 (m，1H)，3. 67 (m，3H)，3. 50 (s，2H)，3. 24 (t，J =
9.3Hz，2H)，2. 80 (d, J=Il. 7Hz，2H)，2. 06 (t, J = 9. 9Hz，4H)，1. 83-1. 59 (m, 6H) ；LCMS (m/ζ) 595 (MH+)?；衔?39 :Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶_4_基)-5_(1-(4_氯苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺甲酸鹽。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) :8. 50 (m，3H)，8. 13 (s， 1H)，7. 95 (s，1H)，7. 83 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 21 (d, J=L 8Hz, 1H)，7. 33 (m, 5H)，7. 07 (dd, J = 2. 1 和 9. 0Hz, 1H) ,4. 45 (m, 1H), 3. 72 (m, 1H), 3. 50(s,2H) ,3. 48(s,2H) ,2. 80 (d, J = 9. 9Ηζ，2Η)，2· 67(m，2H)，2· 25 (t, J = 9. 3Ηζ，2Η)，2· 07 (t, J = 10. 8Ηζ，2Η)，1. 94 (m, 2Η)， 1· 80(m，2H)，1· 63(m，4H) ；LCMS (m/z) 575 (MH+) 化合物140 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 85 (s，1H)，8. 43 (d，J = 8. IHz, 1Η), 7. 98 (s，1Η)，7. 79 (d, J = 9. OHz, 1Η)，7. 66 (s, 1Η)，7. 47 (d, J = 9. 0Ηζ,2Η)，7. 06 (m, 3Η)， 4. 75 (m, 2H)，3. 93 (m, 3H)，3. 69 (m, 2H) ,3. 22 (t, J = 9. 3Hz,2H)，2. 83 (m, 2H)，2. 05 (m, 2H)， 1.77(m，4H)，1.41(s，9H) ；LCMS (m/z) :604(MH+)。化合物141 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 85 (s, 1H) ,8. 79 (br s，1H)，7. 68 (d，J = 7. 2Hz,lH),8. 07(s,lH),7. 79 (d, J = 8. 7Hz，1H)，7. 66 (s，1H)，7. 48 (d，J = 8.4Hz，2H)， 7. 07(m，3H)，4· 74 (m, 1H)，4· 21(s，4H)，4· 01 (s，2H)，3· 79(s，2H)，3· 68 (m，2H)，3· 27 (m, 2H)， 3. 01 (m, 2H), 1. 98 (m, 2H), 1. 75 (m, 2Η) ；LCMS (m/z) 504 (MH+)。化合物142 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 49 (d, J = 4. 8Hz,2H) ,8. 43 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 99 (s, 1H)，7. 78 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)， 7. 30 ((d, J = 4. 8Ηζ，2Η)，7· 06 (t, J = 8. 4Ηζ，3Η)，4· 72 (m, 1H)，3. 69 (m，3H)，3. 50(s，2H)，
3.22 (t, J = 9. 6Ηζ，2Η)，2· 80 (d, J = 11. 1Hz, 2H) ,2. 06 (t, J = 9. 6Hz，4H)，1. 82-1. 58 (m, 6H) ； LCMS (m/z) 595 (ΜΗ+)?；衔?43 =1H WR(CDC13，300MHz) 8. 46 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ,8. 42 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 99 (s，1H)，7. 75 (m, 2H)，7. 65 (d, J=L 5Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)，7. 41 (d, J =7. 2Hz, 1H)，7· 24 (t, J = 6. 9Hz, 1H)，7· 07 (d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，7· 03 (d, J = 2. IHz, 1Η)，
4.72(m，lH)，4. 71(m，2H)，3. 58(s，2H)，3. 22 (t, J = 9. 6Hz,3H) ,2. 84 (d, J = 11. 4Hz,2H),
2.10(m，4H)，1. 81-1. 54(s，6H) ；LCMS (m/z) 595 (MH+) 化合物144:屯匪 R(DMS0-d6，300MHz) :8. 41 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 99 (s，1H)， 7. 78 (d, J = 8. 1Ηζ,3Η) ,7. 64 (s, 1H), 7. 49 (d, J = 8. 4Hz，4H)，7. 06 (m，3H)，4. 75 (m，1H)，
3.69 (m, 1H), 3. 56(s，2H)，3. 23 (t, J = 9. 6Hz，2H)，2. 79 (d, J = 11. 4Hz，2H)，2. 06(m，4H)，
1.78(m，2H)，1. 65(m，4H) ；LCMS (m/z) :619 (MH+)?；衔?45 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 40 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 99 (s，1H)， 7. 78 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7· 72 (m，2Η)，7· 65 (d, J = 2. 1Ηζ，2Η)，7· 54 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 7. 47 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7· 06(m，3H)，4. 72 (m, 1H)，3· 69(m，3H)，3. 53(s，2H)，3. 23 (t， J = 9. 6Hz,2H) ,2. 80 (d, J = 10. 5Hz，2H)，2. 06 (m，4H)，1. 78-1. 57 (m，6H) ；LCMS (m/z) 619 (MH+)?；衔?46 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8. 41 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 99 (s，1H)， 7. 79 (t, J = 4. 5Hz,2H)，7. 66 (m, 2H)，7. 55 (d, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 46 (m, 3H)，7. 06 (t, J = 8.7Hz，3H)，4.73(m，lH)，3.69(m，2H)，3.64(s，2H)，3.22(m，3H)，2.81(d，J = 10. 5Ηζ,2Η),
2.1 l(m,4H), 1.81-1. 57 (m,6H) ； LCMS (m/z) :619(MH+)。化合物147 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 18 (d, J = 7· 8Hz，1Η)，7· 73 (d，J =9. 6Hz,2H)，7. 47 (d, J = 9. OHz, 2H)，7. 19 (d, J = 2. 1 和 8. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 7Hz, 2H)，4· 74 (m, 1H)，3· 89 (d, J = 12. 6Ηζ，3Η)，3· 67 (m，2Η)，3· 23 (t, J = 10. 5Ηζ，3Η)，2· 89 (s, 2H)，2. 06 (m, 2H)，1. 82-1. 70 (m, 4H)，1. 48 (m, 1H)，1. 40 (s,9H) ；LCMS (m/z) 638 (MH+)。化合物148 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8· 84 (s，1H)，8. 70 (s，1H)，8. 47 (d，J =
6.9Hz, 1H), 7. 76 (m, 1H), 7. 48 (d, J = 8. 7Ηζ,2Η) ,7. 20 (d, J = 9. OHz, 1Η), 7. 09 (d, J = 9. 0Ηζ，2Η)，4· 88 (m，3H)，4· 74(m，2H)，3. 03 (m, 1Η)，3· 68 (m，2Η)，3. 25(m，3H)，3· 01 (m, 1Η)， 2· 02(m，3H)，1· 77(m，3H) ；LCMS (m/z) :538 (MH+)?；衔?49 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 51 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 96 (s，1H)，
7.86 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 4Hz,3H)，7. 13 (dd, J = 2. 4 和 9. 1Hz, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 7Ηζ, 2H), 4. 69 (m, 1H), 3. 93 (d, J = 11. 4Hz，3H)，3. 65 (s，2H)，3. 24 (m，2H)，2. 84 (m， 3H)，2. 03 (m, 2H)，1. 77 (m, 4H)，1. 47 (m, 1H)，1. 41 (s,9H) ；LCMS (m/z) 604 (MH+)?；衔?50 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 79 (d, J = 7. 5Hz,3H) ,8. 06 (s, 1H), 7. 87 (d, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 49 (m，2H)，7. 14 (dd, J = 2. 4 和 8. 4Hz, 1H)，7. 09 (d, J = 9. 3Hz, 2H)，4. 02 (m, 1H)，3. 66 (m, 3H)，3. 46 (m, 1H)，3. 28 (m, 3H)，3. 00 (m, 2H)，2. 03 (m, 4H)，1. 75 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 504 (MH+)?；衔?51 =1H 匪R(DMS0-d6，300MHz) 8. 48 (d, J = 5·4Ηζ，2Η)，8· 15 (d, J = 7. 8Hz,3H) ,7. 75 (d, J = 2. 1Hz，1H)，7· 72 (s，1H)，7· 48 (d，J = 9. 0Hz,2H) ,7. 30 (d, J = 5. 7Hz，2H)，7· 18 (dd, J = 1. 8 和 8. 8Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 7Hz，2H)，4· 74 (m, 1H)，3. 70 (m, 3Η)，3· 50(s，2H)，3. 22 (t, J = 9·9Ηζ，2Η)，2· 76 (d, J = 11. 7Hz,2H) ,2. 10 (m，4H)，1. 81 (m， 2H)，1. 65 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 629 (MH+)?；衔?52 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 45 (t, J = 4·8Ηζ，2Η)，8· 14 (d, J = 7. 2Hz，lH)，7. 71(m，3H)，7. 48(d，J = 8. 4Hz,2H) ,7. 34 (t, J = 6. 6Hz，1H)，7. 18 (d，J = 9. 3Hz, 1H) ,7. 08 (d, J = 8. 7Hz，2H)，4. 73 (m，1H)，3. 70 (m，3H)，3. 49 (s，2H)，3. 22 (t，J = 9. 6Hz，2H)，2. 76 (d, J = 10. 5Hz，2H)，2. 07 (m, 4H)，1. 79 (m, 2H)，1. 72-1. 59 (m, 4H) ；LCMS (m/ ζ) 629 (MH+) ο化合物153 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 46 (d, J = 4·5Ηζ，1Η)，8· 15 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7· 75(m，3H)，7· 48(d，J = 9. OHz, 2H), 7. 41 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ,7. 22 (m, 2H), 7. 08 (d, J = 8· 4Hz，2H)，4· 74(m，1H)，3· 70(m，3H)，3· 58(s，2H)，3· 22(t，J = 9.3Hz，2H)，
2.80 (d, J = 10. 8Hz，2H)，2. 11 (m，4H)，1. 84-1. 58 (m，6H) ；LCMS (m/z) :629 (MH+)。化合物154 屯匪R(DMS0-d6，300MHz) :8.14(d，J = 7. 8Hz，1H)，7· 76 (m，4H)， 7. 48 (t, J = 6. 7Hz，4H)，7. 18 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 74 (m, 1H)，
3.70(m，3H)，3· 55(s，2H)，3· 22 (t, J = 9. 0Hz，2H)，2· 73 (m，2H)，2. 10(m，4H)，1. 80 (m, 2H)，
1.65 (m, 4H) ；LCMS (m/z) 653 (MH+)?；衔?55 =1H 匪R(DMS0_d6，300MHz) 8. 66 (d, J = 3. 6Hz,2H) ,8. 22 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ,7. 74 (d, J = 9. 9Hz,2H) ,7. 48 (d, J = 8. 7Hz,2H) ,7. 36 (d, J = 4·8Ηζ，2Η)， 7. 19 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 08 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 74 (m, 1H)，4. 36 (d, J = 12. 6Hz，2H)，
4.07 (m, 1H)，3. 70 (m，2H)，3. 45 (d, J = 14. IHz, 1H)，3. 22 (m，3H)，3. 04 (t, J = 10. 8Hz, 1H)，
2.06 (m, 2H)，1. 95 (m, 1H)，1. 80-1. 52 (m, 5H) ；LCMS (m/z) 643 (MH+)。(b)測(cè)試數(shù)據(jù)
采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)試了表1的化合物137-141和143-155激活A(yù)MPK的 能力?；衔?37-141和143-155激活A(yù)MPK的EC5tl值如下表5中所示，其中“A”為小于 0. 1μΜ;"Β"^ 0. 1-0. 5μΜ ;‘‘C，，為 0. 5-lyM;‘‘D，，為 1-50 μ M ；且"F，，為〉50 μ Μ。 實(shí)施例5(a)合成實(shí)施例-1- (4-氟芐基)_N_ (5_ (1_ (4_ (三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧 基)-2，3- 二氫-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺(化合物159)。步驟1.5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氫-IH-茚-1-酮在室溫下，向攪拌的溶于甲苯(30mL)的5_羥基_2，3_二氫_1Η_茚酮(0. 74g， 5. Ommol)溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(1. 21g，6. Ommol)、1-(4-三氟甲基苯基)哌 啶-4-醇(1. 47g，6. Ommol)和三苯基膦(1. 57g，6. Ommol)。混合物在60°C攪拌過夜，隨后 在減壓下濃縮。所得殘余物通過快速色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷=1/1)純化，得到淺黃 色固體狀的標(biāo)題化合物(1. 49g,79% )。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) 7. 70 (m, 1H) ,7. 49(m，2H)，6. 93(m，4H)，4· 65 (m, 1H)， 3. 59 (m, 2H)，3. 30 (m, 2H)，3. 09 (m, 2H)，2. 68 (m, 2H)，2. 12 (m, 2H)，1. 96 (m, 2H) ppm ；MS (ESI) 376. 6(M+1)。步驟2.4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧基)_2，3_二氫-IH-茚基 氨基)哌啶-ι-甲酸叔丁酯將4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.48g，2.4mmol)和5_(1_(4_(三氟甲基)苯 基)哌啶-4-基氧基)-2，3- 二氫-IH-茚-1-酮(0. 75g，2. Ommol)混合物在純凈的異丙醇
135鈦(IV) (2. 85g, 10. Ommol)中，并在室溫下攪拌過夜。加入甲醇(IOmL)，隨后加入硼氫化鈉 (0. 12g，3. 2mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h，隨后通過加入0. IN的氫氧化鈉水溶液猝滅。所得 混合物過濾通過硅藻土(celite)，殘余物用乙酸乙酯(2X10mL)和二氯甲烷(IOmL)洗滌。 分離有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，濾液在減壓下濃縮。所得殘余物通過快速色 譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷=1/4)純化，得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(0. 73g,65%)01H NMR (CDCl3, 300MHz) 7. 64 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H) , 6. 95 (m, 2H)，6. 76 (m, 2H)，4. 68 (m, 1H)，4. 44 (m, 1H)，3. 53 (m, 2H)，3. 18 (m, 2H)，2. 85 (m, 4H)，2. 47 (m, 2H)， 2. 24-1. 79 (m, 12H)，1. 46(s，9H)ppm ；MS (ES) 560. 6 (M+H)。步驟3.Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)_2，3_ 二 氫-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺將4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氫-IH-茚-1-基 氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(O. 73g，1. 3mmol)和溶于二噁烷的4N鹽酸(4mL)在室溫下攪 拌lh。將反應(yīng)混合物濃縮并用二乙醚(2X5mL)洗滌，隨后在減壓下干燥，得到灰白色固體 狀的標(biāo)題化合物(3HC1鹽的形式)(0. 57g,97% )。1H NMR (CD3OD, 300ΜΗζ)7· 73(m，2H)，7. 58 (m, 3H)，7· 07 (s，1H)，7. 01 (m, 1H)， 4. 93 (m, 1H)，4. 78 (m, 1H)，3. 65 (m, 6H)，3. 20 (m, 5H)，2. 62 (m, 1H)，2. 35 (m, 6H)，2. 08 (m, 5H) ppm ；MS (ES) 460. 7 (M+H)。步驟4. 1-(4_氟芐基)-Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶基氧基)_2， 3~ 二氫-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺室溫下，向攪拌的位于無水二甲基甲酰胺(0.5mL)中的N-(5_(1_(4_(三氟甲基) 苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3- 二氫-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺· 3HC1 (0. 06g, 0. Immo 1) 的混合物中加入1-溴甲基-4-氟苯(0.02g，0. Immo 1)和N，N-二異丙基乙基胺(0. 07g， 0. 5mmol)。所得混合物在室溫干燥過夜。然后，混合物在減壓下濃縮，所得殘余物通過快速 色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇/30%氨水=20/1/0. 05)純化，得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合 物(0. 05g,88% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) 7. 46 (m, 2H)，7. 25 (m, 3H)，6. 96 (m, 4H)，6. 75 (m, 2H)， 4. 47 (m, 1H)，4. 29 (m, 1H)，3. 58 (m, 2H)，3. 48 (s,2H)，3. 06-2. 54 (m, 6H)，2. 38 (m, 1H)， 2. 14-1. 74 (m, 9H)，1. 49 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 568. 6 (M+H)。(b)分析數(shù)據(jù)采用與實(shí)施例5(a)和方案5中所述的類似的方法制備了以下化合物。化合物156 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 7. 64(m，1H)，7. 48(m，2H)，6. 95(m，2H)，
6.76 (m, 2H)，4. 68 (m, 1H)，4. 44 (m, 1H)，3. 53 (m, 2H)，3. 18 (m, 2H)，2. 85 (m, 4H)，2. 47 (m, 2H)， 2. 24-1. 79 (m, 12H)，1. 46(s，9H)ppm ；MS (ES) 558. 6 (M+H)。化合物157 =1H WR(CD30D，300MHz) δ 7. 73(m，2H)，7. 58(m，3H)，7. 07(s，1H)，
7.01 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，4. 78 (m, 1H)，3. 65 (m, 6H)，3. 20 (m, 5H)，2. 62 (m, 1H)，2. 35 (m, 6H)， 2. 08 (m, 5H) ppm ；MS (ES) 460. 7 (M+H)。化合物158 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 8. 53(m，2H)，7. 62(m，1H)，7. 46(m，2H)， 7. 28 (m, 2H) ,6. 91 (m, 2H)，6. 78 (m, 2H)，4. 68 (m, 1H)，4. 43 (m, 1H)，3. 52 (m, 4H)，3. 17 (m, 2H)， 2. 84 (m, 4H), 2. 46 (m，2H)，2. 22-1. 76 (m, 12H) ppm ；MS (ES) 551. 6 (M+H)。
化合物159 =1H WR(CDC13，300MHz) δ 7. 46(m，2H)，7. 25(m，3H)，6. 96(m，4H)， 6. 75 (m, 2H)，4. 47 (m, 1H)，4. 29 (m, 1H)，3. 58 (m, 2H)，3. 48 (s,2H)，3. 06-2. 54 (m, 6H)， 2. 38 (m, 1H)，2. 14-1. 74 (m, 9H)，1. 49 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 568. 6 (M+H)。化合物160 =1H NMR(CDC13，300MHz) δ 7. 60(m，2H)，7. 45(m，4H)，7. 22(m，1H)， 6. 93 (m, 2H)，6. 76 (m, 2H)，4. 47 (m, 1H)，4. 30 (m, 1H)，3. 58 (m, 4H)，3. 23 (m, 2H)，2. 99 (m, 1H)， 2. 79 (m, 6H)，2. 39 (m, 1H)，2. 16-1. 73 (m, 9H)，1. 51 (m, 2H) ppm ；MS (ES) 575. 6 (M+H)。(C)測(cè)試數(shù)據(jù)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)試了表1的化合物156-160激活A(yù)MPK的能力?；衔?156-160激活A(yù)MPK的EC5tl值如下表6中所示，其中“A”為小于0. 5 μ M ；“B”為0. 5-1 μ M ； “C” 為 l-ΙΟΟμΜ ；且 “0”為> 100 μ Μ。
權(quán)利要求
具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物，或者其藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N 氧化物，其中“B”表示被w個(gè)R3和k個(gè)R14取代的 (芳基或雜芳基) ；E是 C(O) 、 S(O)2 或單鍵，條件是當(dāng)“B”為苯基時(shí)，E不是 C(O) ；R1是H、 (C1 C4烴基)或 C(O)O (C1 C4烴基)；R2是 Hca、 Cak N(R9) G R22或 (C2 C8烴基) N(R9) R24，其中(C2 C8烴基)的一個(gè)或多個(gè)碳任選地被 O 、 S 或 N(R9) 所替代，并且R24是 R23、 G R23或 C(O)O (C1 C6烴基)；每一R3取代在“B”所示環(huán)系統(tǒng)的苯碳或吡啶碳上，并且獨(dú)立地選自 (C1 C6烴基)、 (C1 C6鹵代烴基)、 (C0 C6烴基) Ar、 (C0 C6烴基) Het、 (C0 C6烴基) Cak、 (C0 C6烴基) Hca、 (C0 C6烴基) L R7、 (C0 C6烴基) NR8R9、 (C0 C6烴基) OR10、 (C0 C6烴基) C(O)R10、 (C0 C6烴基) S(O)0 2R10、 鹵素、 NO2和 CN；w為0、1、2或3；每一R14取代在“B”所示環(huán)系統(tǒng)的非苯碳或非吡啶碳上，并且獨(dú)立地選自 (C1 C6烴基)、 (C1 C6鹵代烴基)、 (C0 C6烴基) Ar、 (C0 C6烴基) Het、 (C0 C6烴基) Cak、 (C0 C6烴基) Hca、 (C0 C6烴基) L R7、 (C0 C6烴基) NR8R9、 (C0 C6烴基) OR10、 (C0 C6烴基) C(O)R10、 (C0 C6烴基) S(O)0 2R10、 鹵素、 NO2和 CN；k為0、1或2；每一R4獨(dú)立地選自 (C1 C6烴基)、 (C1 C6鹵代烴基)、 (C0 C6烴基) Ar、 (C0 C6烴基) Het、 (C0 C6烴基) Cak、 (C0 C6烴基) Hca、 (C0 C6烴基) L R7、 (C0 C6烴基) NR8R9、 (C0 C6烴基) OR10、 (C0 C6烴基) C(O)R10、 (C0 C6烴基) S(O)0 2R10、 鹵素、 NO2和 CN，且同一碳上的兩個(gè)R4任選地合并形成氧代；x為0、1、2、3或4；n為0、1、2或3；T為 (C0 C6烴基) L R7、 (C0 C6烴基) NR8R9、 (C0 C6烴基) OR10、 (C0 C6烴基) C(O)R10、 (C0 C6烴基) S(O)0 2R10或其中Q為 (C0 C3烴基) ，其中 (C0 C3烴基) 的每一個(gè)碳均任選且獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)R16或 S(O)2 取代；“A”所示的環(huán)系統(tǒng)是雜芳基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；每一R5獨(dú)立地選自 (C1 C6烴基)、 (C1 C6鹵代烴基)、 (C0 C6烴基) Ar、 (C0 C6烴基) Het、 (C0 C6烴基) Cak、 (C0 C6烴基) Hca、 (C0 C6烴基) L R7、 (C0 C6烴基) NR8R9、 (C0 C6烴基) OR10、 (C0 C6烴基) C(O)R10、 (C0 C6烴基) S(O)0 2R10、 鹵素、 NO2和 CN；并且y為0、1、2、3或4；其中每一L獨(dú)立地選自 NR9C(O)O 、 OC(O)NR9 、 NR9C(O) NR9 、 NR9C(O)S 、 SC(O)NR9 、 NR9C(O) 、 C(O) NR9 、 NR9C(S)O 、 OC(S)NR9 、 NR9C(S) NR9 、 NR9C(S)S 、 SC(S)NR9 、 NR9C(S) 、 C(S)NR9 、 SC(O)NR9 、 NR9C(S) 、 S(O)0 2 、 C(O)O、 OC(O) 、 C(S)O 、 OC(S) 、 C(O)S 、 SC(O) 、 C(S)S 、 SC(S) 、 OC(O)O 、 SC(O)O 、 OC(O)S 、 SC(S)O 、 OC(S)S 、 NR9C(NR2)NR9 、 NR9SO2 、 SO2NR9 和 NR9SO2NR9 ，每一R6、R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、 (C1 C6烴基)、 (C1 C6鹵代烴基)、 (C0 C6烴基) Ar、 (C0 C6烴基) Het、 (C0 C6烴基) Cak、 (C0 C6烴基) Hca、 (C0 C6烴基) L (C0 C6烴基)、 (C0 C6烴基) NR9 (C0 C6烴基)、 (C0 C6烴基) O (C0 C6烴基)、 (C0 C6烴基) C(O) (C0 C6烴基)和 (C0 C6烴基) S(O)0 2 (C0 C6烴基)，每一R9獨(dú)立地選自 H、 (C1 C4烴基)和 C(O)O (C1 C4烴基)，每一G獨(dú)立地為 (C0 C3烴基) ，其中 (C0 C3烴基) 的每一個(gè)碳均任選且獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)R16或 S(O)2 取代，每一R16獨(dú)立地選自 (C1 C6烴基)、 (C1 C6鹵代烴基)、 (C0 C6烴基) Ar、 (C0 C6烴基) Het、 (C0 C6烴基) Cak、 (C0 C6烴基) Hca、 (C0 C6烴基) L R7、 (C0 C6烴基) NR8R9、 (C0 C6烴基) OR10、 (C0 C6烴基) C(O)R10、 (C0 C6烴基) S(O)0 2R10、 鹵素、 NO2和 CN，且同一碳上的兩個(gè)R16任選地合并形成氧代，每一R20、R22和R23獨(dú)立地為Ar或Het，每一Ar是任選取代的芳基，每一Het是任選取代的雜芳基，每一Cak是任選取代的環(huán)烴基，每一Hca是任選取代的雜環(huán)烴基，并且每一烴基均為任選取代的。FPA00001183859900011.tif,FPA00001183859900021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中“B”所示的環(huán)系統(tǒng)為-其中(Rj)wX為0或S，且E為-c(0)-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X為0。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中沒有R14取代在呋喃碳或噻吩碳上。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中R14取代在呋喃碳或噻吩碳上，且R14選 自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴基)-L-R7、- (C0-C6烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，其中每一 R7、R8和Riq獨(dú)立地選自H、- (C1-C6烴基)、-(C「C6鹵代烴 基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) o_2- (C0-C6 烴基)，且其中 沒有烴基或商代烴基被含芳基-、雜芳基-、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中“B”所示環(huán)系統(tǒng)為為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中“B”所示環(huán)系統(tǒng)為且 且E
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中T為
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中每一 R16獨(dú)立地選自_ (C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR1。、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10> -(C0-C6烴基)-S (O)ch2RI -鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R16任選地合并形成 氧代，其中每一 R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，且其中沒有烴基或鹵代 烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中Q具有取代在其上的至多一個(gè)R16或氧代。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中Q為未取代的-(C1-C3烴基)-。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中Q為-CH2-、單 鍵、-C (0) -、-S (0) 2-或-CH (CH3) _。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任-項(xiàng)所述的化合物，其中y為0。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y為1。
15.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每一R5獨(dú)立地選自-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L-R7, -(C0-C6 烴基)-NR8R9、-(C0-C6 烴 基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN，其中每一 R7、R8和R10獨(dú)立地選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，且其中沒有烴基或鹵代 烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求8-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中“A”所示環(huán)系統(tǒng)為芳基或雜芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求8-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中“A”所示環(huán)系統(tǒng)為苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求8-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中“A”所示環(huán)系統(tǒng)為雜芳基。
19.根據(jù)權(quán)利要求8-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中“A”所示環(huán)系統(tǒng)為吡啶基、噻吩基或呋喃基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
21.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
22.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
23.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
24.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
25.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
26.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
27.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
28.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
29.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
30.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式 (R4)X O 乂 r3)w
31.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
32.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
33.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
34.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
35.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
36.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
37.根據(jù)權(quán)利要求1或8-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
38.根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η為1或L
39.根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η為2。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為H。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為Hca。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為任選取代的單環(huán)雜環(huán)烴基。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R2為-(任選取代的氮雜環(huán)丁烷-3-基)、-(任 選取代的哌啶-4-基)、-(任選取代的吡咯烷-3-基)或-(任選取代的氮雜環(huán)庚烷-4-基)。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R2為_(任選取代的哌啶-4-基)。
45.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中R2為_(任選取代的吡咯烷-3-基)。
46.根據(jù)權(quán)利要求43-45中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2在其1_位被-(Ctl-C3烴基)-Ar 或-(Ctl-C3烴基)-Het取代。
47.根據(jù)權(quán)利要求43-45中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2在其1_位被-C(0)-0(Ctl-C6 烴基)、-C (0) -Het、-C (0) -Ar、-S (0) 2_Het、-S (0) 2_Ar 或-S (0) 2_0 (C0-C6 烴基)取代。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為-Cak-N(R9)-G-R22。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中其中R2具有以下結(jié)構(gòu) 其中b為0、1、2、3或4，且每一 R21獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴 基)、-(Ctl-C6 烴基)-Ar、- (Ctl-C6 烴基)-Het、- (Ctl-C6 烴基)-Cak,-(C0-C6 烴基)-Hca、- (Ctl-C6 烴基)-L-R7、- (C0-C6 烴基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-0R1Q、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10, - (C0-C6 烴 基)-S (0) 0_2R10,-鹵素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R21任選地合并形成氧代。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為-(C2-C8烴基)-N(R9)-R24,其 中(C2-C8烴基)的一個(gè)或兩個(gè)碳任選地被-0-或-N(R9)-替代，且R24為-R23、-GR23或-C(O) 0-(C1-C6 烴基)。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中w為0.
52.根據(jù)權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中w為至少1，且至少一個(gè)R3選自 鹵素、氰基、-(C1-C4 氟代烴基)、-0- (C1-C4 氟代烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) O- (C0-C4 烴基)、-C (0) N(C0-C4 烴基)(Ctl-C4 烴基)、-S (0) 20- (C0-C4 烴基)、NO2 和-C (0) -Hca，其中所 述Hca包括環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子而與-C(O)-結(jié)合，其中沒有烴基、氟代烴基或雜環(huán) 烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-50中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每一R3獨(dú)立地選自-(C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L-R7, -(C0-C6 烴基)-NR8R9、-(C0-C6 烴 基)-OR10、-(C0-C6 烴基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烴基)-S(O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2 和-CN，其中每 一 R7、R8 和 R10 獨(dú)立地選自 H、- (C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴 基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中χ為0。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-53中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每一R4獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L-R7, -(C0-C6 烴基)-NR8R9、-(C0-C6 烴 基)-OR10、-(C0-C6 烴基)-C(O)R1Q、-(C0-C6 烴基)-S(O)ch2Ric^ -鹵素、-NO2 和-CN，其中每 一 R7、R8 和 R10 獨(dú)立地選自 H、- (C1-C6 烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-C (0) - (C0-C6烴基)和-(Ctl-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，且其中沒有烴基或鹵代烴 基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-40或51-55中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 Q 和 G 均獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-CH2-, -C (H) (R16) -、-C (R16) 2_ 或-S (0) 2_ ；ν 為 0、1、2、3 或 4 ；每一 R15獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)、-(C0-C6烴基)_Ar、-(C0-C6 烴基)_Het、-(C0-C6 烴基)-Cak、-(C0-C6 烴基)_Hca、-(C0-C6 烴基)_L_R7、-(C0-C6 烴 基)-NR8R9、- (C0-C6 烴基)-OR10、- (C0-C6 烴基)-C (0) R10、- (C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵 素、-NO2和-CN，且同一碳上的兩個(gè)R15任選地合并形成氧代；R17 為 Het 或 Ar。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的化合物，其中每一R15獨(dú)立地選自-(C1-C6烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴基)-L-R7, -(C0-C6烴基)-NR8R9、-(C0-C6烴 基)-OR10,-(C0-C6 烴基)-C (0) R10,-(C0-C6 烴基)-S (0) 0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN，且同一碳上 的兩個(gè)R15任選地合并形成氧代，其中每一 R7、R8和儼獨(dú)立地選自H、- (C1-C6烴基)、-(C1-C6 鹵代烴基)、-(C0-C6 烴基)-L- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴 基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)-C (0) - (C0-C6 烴基)和-(Ctl-C6 烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6 烴基)，且其中沒有烴基或商代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取 代。
58.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基或鹵代烴基被含芳基-、雜芳基-、環(huán)烴基-或雜環(huán)烴基-的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。
59.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C烴基)-C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。
60.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。
61.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6烴基)-C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基_的基團(tuán)取代，或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。
62.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
63.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R25選自鹵素、氰基、-(C1-C4鹵代烴基)、-O- (C1-C4鹵代烴基)、_ (C1-C4烴 基)、-0- (C「C4 烴基)、-C (0) - (C0-C4 烴基)、-C (0) 0- (C0-C4 烴基)、-C (0) N (C0-C4 烴基)(C0-C4烴基)、N02和-C (0) -Hca，其中所述Hca包含環(huán)氮原子并通過該環(huán)氮原子與_C (0)-結(jié)合，其 中沒有烴基或商代烴基被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代。
64.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 其中 Q 為-C(O)-或-S (0)2-。
65.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)—C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基
66.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式其中R27選自H、-(C1-C6烴基)、-(C1-C6鹵代烴基)(如三氟甲基)、-(C0-C6烴 基)-L- (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-NR9 (C0-C6 烴基)、-(Ctl-C6 烴基)-0- (C0-C6 烴基)、-(C0-C6 烴基)"C (0) - (C0-C6烴基)-(C0-C6烴基)-S (0) 0_2- (C0-C6烴基)，其中沒有雜環(huán)烴基、烴基 或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基“的基團(tuán)取代，或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。
67.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式 項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
68.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任
69.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
70.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式或鹵代烴基被含芳基_、雜芳基_、環(huán)烴基_或雜環(huán)烴基_的基團(tuán)取代，且R29為-H、-(C1-C4 烴基)或-C0-0-(C1-C4烴基)，其中沒有(C1-C4烴基)被含芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴 基“的基團(tuán)取代，或R27和R29與和它們相連的氮一起形成Hca。
71.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
72.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
73.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式(R15)v (R3)w
74.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
75.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
76.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
77.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
78.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
79.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
80.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
81.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
82.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
83.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
84.根據(jù)權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式
85.根據(jù)權(quán)利要求56-84中任一項(xiàng)所述的化合物，其中( 其中 G 為-CH2-、-CH(CH3) _、-C (0)-或-S (0) 2_。部分具有結(jié)
86.根據(jù)權(quán)利要求56-64和67-84中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 部 分具有結(jié)構(gòu) 其中
87.根據(jù)權(quán)利要求56-64和67-84中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 部 分具有結(jié)構(gòu)
88.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為5_ (1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)-Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡啶 酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺； N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶 酰胺；4-((4-(5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苯 甲酸甲酉旨；4-((4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)哌啶-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)煙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯； N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)煙酰胺；^(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)煙酰胺；4-(4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)煙酰胺；4-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)異煙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁^(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)煙酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)煙 酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)煙酰胺；N-(哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)異煙酰胺 N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)異煙酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)異 煙酰胺；^(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)異煙 酰胺；(R)-3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯；(R) -N-(吡咯烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺； (R)-N-(l-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)吡啶酰胺；(S)-3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；(S)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶酰胺；^(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶 酰胺；(S)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶酰胺；(S) -N- (1- (4-氰基芐基)吡咯烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；(S)-N-(1-(4-氟芐基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；(R) -N- (1- (4-氰基芐基)吡咯烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；(R)-N-(1-(4-氟芐基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基氧 基)吡啶酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)煙 酰胺；N-(l-苯乙基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N- (1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶酰胺；N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺；N-(1-(4-( 二甲基氨基)芐基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶酰胺；N- (1- (4-嗎啉基芐基)哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶酰胺；N- (1- (4-氰基芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(l-(吡啶-4-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；N-(l-(嘧啶-5-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶酰胺；5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-((1_三苯甲基-IH-咪唑-4-基) 甲基)哌啶-4-基)吡啶酰胺；N-(1-((IH-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)吡啶酰胺；3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁N-(3-(吡啶-4-基甲基氨基)丙基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶酰胺；4-((4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)煙酰胺基)哌啶-1-基)甲 基)苯甲酸甲酯；4-((4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)煙酰胺基)哌啶-1-基)甲 基)苯甲酸；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)吡啶-3-磺酰胺；N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4_氰基苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶-3-磺酰胺；6-(1-(4_氰基芐基)哌啶-4-基氧基)-Ν-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)吡 啶-3-磺酰胺；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺； N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶-3-磺酰胺；N-(1-(3-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)吡 啶-3-磺酰胺；N-(1-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(1-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)吡啶-3-磺酰胺；N-(1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 吡啶-3-磺酰胺；4-(3_甲基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基) 哌啶-ι-甲酸叔丁酯；3-甲基-N-(哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氟芐基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氰基芐基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3-甲基-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (3-氰基芐基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (2-氰基芐基)哌啶-4-基)-3-甲基-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3-甲基-N-(l-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3-甲基-N-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氯芐基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺； N-(l-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(3，4-二氟芐基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃_2_甲酰胺；N-(l-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；5-(1_(4-氯芐基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯并 呋喃-2-甲酰胺；N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；4-(6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲 酰胺；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲 酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氰基芐基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；^(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并 呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；^(1-(4-氟芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (2-氰基芐基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(2-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；4-(N-甲基-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基) 哌啶-ι-甲酸叔丁酯；N-甲基-N-(哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-甲基-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (4-氰基芐基)哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-N-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (3-氰基芐基)哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1- (2-氰基芐基)哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-異煙?；哙?4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯；N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(1-異煙?；哙?4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；N-(l-芐基哌啶-4-基)-5-(1-(4_氨基甲?；S基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲 酰胺；N-甲基-N-(l-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；N- (1-異煙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；N-甲基-N- (1- (4-(三氟甲基)芐基)哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌 啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-3-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯；(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(1-異煙?；量┩?3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；(R)-N-(l-(吡啶-3-基磺?；?吡咯烷-3-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺；(S)-3-(5-(l-(4-氯芐基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-甲酰胺基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；(S)-5-(l-(4-氯芐基)哌啶-4-基氧基)-N-(吡咯烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺； (S)-5-(1-(4-氯芐基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；(S)-5-(1-(4-氯芐基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲?；S基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；5-(1-(4_氨基甲?；S基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-異煙酰基哌啶-4-基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；5-(1-(4_氨基甲酰基芐基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)苯 并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-4-基氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基) 苯并呋喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲?；交?哌啶-4-基氧基)-N-(1-異煙?；哙?4-基)苯并呋 喃-2-甲酰胺；5_ (1-(4-氨基甲?；交?哌啶-4-基氧基)-N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)苯 并呋喃-2-甲酰胺，甲酸鹽；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b] 噻吩-2-甲酰胺；4-(6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲 酰胺；N-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(4-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(3-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯 并[b]噻吩-2-甲酰胺；N-(1-(2-氰基芐基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4-(3_氯-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺 基)哌啶-ι-甲酸叔丁酯；3-氯-N-(哌啶-4-基)-6-(1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻 吩-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；N-(哌啶-4-基)-5- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯并[b]噻吩-2-甲 酰胺；3-氯-N-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N-(l-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N-(l-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基 氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N- (1- (4-氰基芐基)哌啶-4-基)-6- (1- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧 基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；3-氯-N-(1-異煙酰基哌啶-4-基)-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基) 苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氫-IH-茚-1-基氨基)哌 啶-ι-甲酸叔丁酯；N-(5-(l-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3_ 二氫-IH-茚-1-基)哌 啶-4-胺；1_(吡啶-4-基甲基)-Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二 氫-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺；1-(4_氟芐基)-Ν-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3_二 氫-IH-茚-1-基)哌啶-4-胺；或4-((4-(5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氧基)-2，3-二氫-IH-茚-1-基氨 基)哌啶-ι-基)甲基)苯腈。
89.一種藥物組合物，包含至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑；以及權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物，或者其藥物可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合 物或N-氧化物。
90.用于激活細(xì)胞內(nèi)AMPK途徑的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥物可接受的 鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的權(quán)利要求89所述的組合物接觸。
91.提高細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸氧化的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥物可接受的 鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的權(quán)利要求89所述的組合物接觸。
92.降低細(xì)胞內(nèi)的糖原濃度的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥物可接受的 鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的權(quán)利要求89所述的組合物接觸。
93.提高細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖攝取的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥物可接受的 鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的權(quán)利要求89所述的組合物接觸。
94.降低受試者內(nèi)的三酸甘油酯水平的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥物可接受 的鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的權(quán)利要求89所述的組合物。
95.治療受試者的II型糖尿病的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥物可接受 的鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的權(quán)利要求89所述的組合物。
96.治療或預(yù)防受試者的動(dòng)脈硬化癥或心血管疾病的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述的化合物或者其藥物可接受 的鹽、前藥、溶劑化物、水合物或N-氧化物，或者有效量的權(quán)利要求89所述的組合物。
97.具有以下結(jié)構(gòu)式的經(jīng)標(biāo)記的共軛物， 其中所述“LINK”部分是連接物并且是可選的，且所述“LABEL”部分是標(biāo)記試劑，并且所述 部分如權(quán)利要求1-88中任一項(xiàng)所述。
全文摘要
本發(fā)明公開了甲酰胺、磺酰胺和胺化合物，以及藥物組合物和使用方法。一種實(shí)施方式是具有下示結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1、R2、R4、E、T、n和x如文中所述。在某些實(shí)施方式中，本文公開的化合物激活A(yù)MPK途徑，并且可用于治療代謝相關(guān)的病癥和不良狀態(tài)。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101910131SQ200880124960
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月16日
發(fā)明者伊哈布·S·達(dá)維什, 余家新, 徐香, 拉金德·辛格, 桑拜亞·索塔, 鴻輝 申請(qǐng)人:里格爾藥品股份有限公司