專利名稱：：用胺硼烷和添加劑促進酰胺和酯還原的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及使用具有催化量添加劑的硼烷如胺硼烷促進有機底物如酯和酰胺還原的新方法。
背景技術：
：將有機底物如酯、酸或酮還原為醇及將酰胺、腈或酰亞胺還原為胺是開發(fā)藥物如抗菌藥、HIV抑制劑和高眼壓藥物的關鍵轉化。在其它敏感的可還原官能團存在下這些轉化難以選擇性地完成。引入用于還原這些有機底物，特別是酯和酰胺的新方法是非常令人希望的。胺硼烷配合物是非常穩(wěn)定的硼烷源。胺的硼烷配合物容易大規(guī)模使用，但反應性通常小于醚或硫化物的硼烷配合物。某些胺硼烷甚至在長時間內(nèi)對水溶液是穩(wěn)定的。由于其對官能團的低反應性，它們在有機合成中的應用受到限制。相對于其它更具反應性的硼烷配合物如硼烷四氫呋喃(BTHF)或二甲亞砜硼烷(DMSB)，在使用胺硼烷的還原中通常需要酸性條件或升高的溫度。吡啶硼烷和三甲基胺硼烷通常反應性不足以完成酰胺還原。二烷基苯胺和空間位阻胺的硼烷衍生物的反應性明顯高于其它胺硼烷，但仍需要在升高的溫度下延長加熱以驅使酰胺還原完成，參見Brown，H.C；Kanth,J.V.B.；Zaidlewicz,M.J.Org.Chem.1998,63(15),5154-5163.Salunkhe,Α.Μ.；Burkhardt,Ε.R.TetrahedronLetters1997,38(9),1519；Brown,H.C；Kanth,J.V.B.；Dalvi,P.V.；Zaidlewicz,Μ.J.Org.Chem.1999,64(17),6263-6274.Kanth,J.V.B.AldrichimicaActa2002，35，57。Burkhardt和Salunkhe報導N，N-二乙基苯胺硼烷(DEANB)在升高的溫度下有效地還原了各種官能團如醛、酮、羧酸、酯和叔酰胺。酯和位阻酮需要大量反應時間，在THF中回流，以驅使反應完成。這些實例說明DEANB相對于BTHF和DMSB較低的反應性，參見Bonnat，M.；Hercouet,A.；LeCorre,M.SyntheticCommunications1991,21(15-16),1579-82。然而，由于BTHF的熱的醚裂解和DMSB的臭味，這些硼烷試劑在酯和酰胺還原中的大體積使用受到限制。用硼烷配合物還原酯官能團需要苛刻的條件，通常需要回流條件以有效推進還原完成。數(shù)個實例為此使用BTHF或DMSB，參見Sessler，J.L等，Inorg.Chem.1993，32，3175和Brown，H.C；Choi,Y.Μ.；Narasimhan,S.J.Org.Chem.1982，47(16)，3153-63。當使用DMSB時，通常從回流溶液中蒸餾出二甲硫，以驅使還原完成。例如，使用DMSB選擇性還原L-馬來酸二甲酯中的一個酯成功地產(chǎn)生了3(S)-4-二羥基丁酸甲酯。胺硼烷通常不還原酯官能團。然而，由于BTHF的熱的醚裂解和DMSB的臭味，這些硼烷試劑的大體積使用受到限制。清楚的是必須開發(fā)用于酯還原的新方法。叔酰胺的還原通常快于仲或伯酰胺。為了將酰胺還原為胺，需要五當量氫化物。使用兩個氫化物將酰胺還原為胺，使用其它三個氫化物形成胺硼烷配合物?；蛘?，可加入BF3(相對于底物為一當量)以與胺配位并將還原所需硼烷的量降低至2/3摩爾“BH3”每摩爾底物，參見Brown，H.C；Narasimhan,S.；Choi,Y.Μ.Synthesisl981,(12)，996-7。如上所述，使用一當量BF3來降低使用BTHF還原酰胺中所用硼烷的量。但是加入催化量的三氟化硼的思想并未作為用于酰胺還原的路易斯酸促進劑而試驗。此外，使用BF3或其它路易斯酸使酯活化還原并未記錄在現(xiàn)有文獻中。發(fā)明概述本發(fā)明目的為提供使用具有催化量添加劑的硼烷如胺硼烷促進有機底物如酯和酰胺還原的新方法。該目的通過在其結構中含路易斯酸性位點或路易斯堿性位點的有機促進劑化合物存在下，促進選自酯、酰胺、腈、酸、酮、亞胺或其混合物的有機底物通過與作為硼烷源的胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物反應而還原的方法來實現(xiàn)，其中路易斯酸性位點可與底物的羰基或腈基或亞胺基配位，或者路易斯堿性位點可與硼烷配位。優(yōu)選使酯、酸和酮還原以產(chǎn)生醇，并使酰胺、腈和亞胺還原以產(chǎn)生胺。胺硼烷、硫化物硼烷和醚硼烷優(yōu)選衍生自符合下式的胺、硫化物和醚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R5-R12獨立地為CV6烷基、苯基，或其中兩個基團R5和R6、R9和R1Q、R11和R12可獨立地一起形成c4_6亞烷基，以及R5-R12可由鹵素取代和R7、R8可為氫。在說明書和權利要求中，“烷基”和“亞烷基”可為線性或支化的烷基或亞烷基。胺硼烷優(yōu)選為叔胺硼烷，特別是N，N-二乙基苯胺(DEANB)，其中特別是當有機促進劑化合物為路易斯堿性硫化物、亞砜或叔胺時，較少優(yōu)選DMSB和BTHF。有機底物優(yōu)選含有4-30個碳原子。除酯、酰胺、腈、酸、酮或亞胺官能團之外，有機底物還優(yōu)選含有烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜環(huán)烷基，以及雜芳基中的1個或多個，且可含有其它不被硼烷還原的官能團。酯、酰胺、腈、酸、酮和亞胺優(yōu)選符合下式R1-C(=0)-OR2R1-C(=0)-NR3R4R1-CNR1-C(=0)OHR1-C(=0)-R2R1R2C=NHR1R2C=NR3其中R1-R4獨立地為Ch2烷基、C6_12芳基、C7_12芳烷基、C7_12烷芳基。含有路易斯酸性位點的有機促進劑化合物優(yōu)選選自路易斯酸性硼、鈦或鋅化合物或配合物。含有路易斯酸性位點的有機促進劑化合物優(yōu)選選自BF3、BF3乙醚合物和含有可由烷基或鹵素取代的亞苯基的硼化合物或配合物。含有路易斯堿性位點的有機促進劑化合物優(yōu)選選自路易斯堿性硫化物、亞砜和叔胺，在叔胺情況下硼烷源為胺硼烷。這些化合物優(yōu)選不同于上文所列胺硼烷。優(yōu)選的是，叔胺為位阻胺且胺、硫化物和亞砜含有Cp12烷基、C6_12芳基、C7_12烷芳基或c7_12芳烷基，在胺和硫化物的情況下這些基團也可形成可包括0、S或N作為雜原子的環(huán)結構。叔胺優(yōu)選含有至少一個，(根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案)，至少兩個選自苯基和支化烷基的殘基，其中苯基可以是取代的。特別優(yōu)選的促進劑化合物列在實施例中。促進劑化合物的量基于胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷優(yōu)選為0.01-100摩爾％。此外，該目的通過一種用于促進選自酯、酰胺、腈、酸、酮、亞胺或其混合物的有機底物還原的組合物而實現(xiàn)，該組合物包含至少一種胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物作為硼烷源和至少一種在其結構中含有路易斯酸性位點或路易斯堿性位點的有機促進劑化合物，其中路易斯酸性位點可與底物的羰基或腈基或亞胺基配位，或者路易斯堿性位點可與硼烷配位。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可通過分子中含有路易斯酸性位點或路易斯堿性位點的有機促進劑化合物促進通過與硼烷源反應還原選自酯、酰胺、腈、酸、酮、亞胺，優(yōu)選酯和酰胺，特別是酯和叔酰胺的有機底物。路易斯酸性位點可與底物的羰基或腈基或亞胺基配位，且路易斯堿性位點可與硼烷配位。本領域技術人員會立即辨認出路易斯酸性位點和路易斯堿性位點是否滿足這些要求。在不被任何理論束縛下，設想添加劑通過兩種有背離的機理增加反應速率a)路易斯酸與底物的羰基配位，以增加碳的碳陽離子(親電子)特性；或b)硼烷與添加劑配位的動態(tài)平衡，促進底物與硼烷的相互作用。該方法可在溶劑存在或不存在下進行。因此，優(yōu)選用配位了下式的胺、硫化物或醚的硼烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通過加入催化量的速率促進劑可有效還原下式的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和下式的酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>這些速率促進劑可以是路易斯堿類型的，如硫化物或位阻胺，或路易斯酸類型的，如BF3、BF3乙醚合物、三(五氟苯基)硼、TiCl4或ZnCl2,例如以使底物(胺或酯)的羰基可配位(路易斯酸性位點)或硼烷可配位(路易斯堿性位點)。促進劑可在加入(胺)硼烷之前與有機底物如酯或酰胺混合，或在加入底物之前與(胺)硼烷結合。此外，可將(胺)硼烷和促進劑結合入配制劑中以便于大規(guī)模地將該組合物(配制劑混合物)用于有機底物如酯和酰胺的還原中。促進劑的量優(yōu)選為相對于硼烷0.01-20摩爾％，更優(yōu)選0.05-10摩爾％。本發(fā)明的另一實施方案為包含所述硼烷配合物，至少一種(所定義的)促進劑和任選至少一種溶劑。(胺)硼烷(如N，N_二乙基苯胺、2，6_盧剔啶、2_氯代吡啶)與促進劑添加劑的本發(fā)明組合物和本發(fā)明的酯和酰胺(官能團)還原的優(yōu)選方法可優(yōu)選用于酯轉變?yōu)榇己王０忿D變?yōu)榘?腈轉變?yōu)榘?。發(fā)明詳述在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法包括使(胺)硼烷、促進劑(催化劑)和有機底物如酯或酰胺底物在反應容器中接觸的步驟。反應也可容易地以連續(xù)方法進行。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為其中將(胺)硼烷和促進劑(催化劑)結合，然后將其在所需溫度下，加入反應容器中的有機底物如酯或酰胺底物中。本發(fā)明配制劑通常含有具有上述配方的(胺)硼烷的新組合物，其中促進劑的濃度為0.0005-0.5摩爾每摩爾(胺)硼烷，優(yōu)選0.0005-0.2摩爾每摩爾(胺)硼烷，更優(yōu)選0.001-0.1摩爾每摩爾(胺)硼烷。本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案包括在將(胺)硼烷加入反應之前，將促進劑加入有機底物如酯或酰胺中。本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實施方案包括將含有促進劑的(胺)硼烷加入溶劑中的有機底物如酯或酰胺中。當然，也可存在一種或多種與硼烷配位能力比所推薦的胺低的其它溶劑。適用于本發(fā)明反應溶液的溶劑為其中(胺)硼烷配合物具有高溶解性的那些。實例為醚如乙醚、1，2_二甲氧基乙烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，硫化物如二甲硫或1，6_噻噁烷(這些硫化物也用作硼烷配合劑)和烴如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲苯或二甲苯。優(yōu)選的用于(胺)硼烷-促進劑配制劑溶液的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲硫、1，6-噻噁烷、甲苯、己烷、庚烷或環(huán)己烷，最優(yōu)選四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃以及甲苯。本發(fā)明方法通?？稍?至+150°C，優(yōu)選10-110°c，更優(yōu)選20-85°C的溫度下進行。壓力通常為環(huán)境壓力，優(yōu)選在0.1-10巴，特別是0.5-2.5巴的范圍內(nèi)。優(yōu)選的本發(fā)明促進劑為含有路易斯酸性位點的路易斯酸性硼、鈦或鋅化合物或配合物。優(yōu)選的硼化合物為BF3或BF3乙醚合物，三苯基硼烷和三(五氟苯基)硼烷。此外，可使用叔胺的硼烷加成配合物，在該情況下叔胺優(yōu)選含有至少一個選自苯基和支化烷基的殘基，其中苯基可以是取代的。這類化合物的一個實例為具有叔氮原子的苯胺的硼烷配合物。具體實例為N-乙基-N-異丙基苯胺、N，N-二乙基苯胺硼烷(DEANB)。促進劑化合物優(yōu)選不同于胺硼烷。優(yōu)選的路易斯堿類的有機促進劑化合物為硫化物和位阻胺如二烷基硫醚，其中兩個烷基殘基可形成可額外含有雜原子如N、0或S的環(huán)狀殘基。這類化合物中的一種為1，4-噻噁烷。一種優(yōu)選的硫化物為異戊基硫醚。也可使用二甲亞砜。位阻胺優(yōu)選為含有至少兩個選自可為取代和支化烷基的烷基的殘基的叔胺。第三殘基可為線性烷基。兩個烷基殘基可形成環(huán)狀結構如哌啶。優(yōu)選的化合物為N-異丙基-N-甲基叔丁胺、1，2，2，6，6_五甲基哌啶，N-乙基-N-異丙基苯胺等。其它可行的化合物是本領域熟練技術人員已知的。本發(fā)明通過實施例進一步說明。優(yōu)選的底物列在如下實施例中。程序實施例部分反應在配有用于分析的ASI/MettlerReact-IR的1升不銹鋼壓力反應器中進行。在使用之前，清潔反應器并用氮氣吹掃。設置React-IR并在獲得紅外光譜之前根據(jù)所推薦的制造商程序校準。其它反應在典型的烘箱干燥的玻璃器皿中，在氮氣下進行。取出樣品，終止并通過FT-IR或GC如下文所詳述分析。程序實施例1在50°C下還原酯和酰胺將200ml干燥THF和0.1摩爾酯或酰胺的溶液裝入反應器中，并在20psi氮氣壓力下加熱至50°C，其中使用設置在25psi下的背壓調(diào)節(jié)器(BPR)。將DEANB(其摩爾數(shù)，取決于底物)在30psi下經(jīng)1小時供至表面，維持50°C的反應溫度。反應的完成由在(波數(shù)，取決于底物)下羰基伸縮的消失而決定。收集并分析所有數(shù)據(jù)之后，在7-10°C下用50mlMeOH終止反應。程序實施例2在85°C下還原酯和酰胺在85°C下的還原在具有30psi氮氣壓力、35psiBPR以及40psi進料壓力的壓力容器中進行。濃度和添加時間與程序實施例1相同。程序實施例3在50°C下，在玻璃器皿中還原底物較小規(guī)模的篩網(wǎng)反應在玻璃器皿中完成。向配有通向N2鼓泡器的冷凝器、隔膜和熱電偶的(清潔的，烘箱干燥的)IOOml三頸圓底燒瓶中裝入0.05摩爾丁酸乙酯或苯甲酸乙酯，IOmlTHF并攪拌15分鐘。將燒瓶加熱至50°C后，將0.05摩爾DEANB(具有或不具有添加劑)的混合物緩慢加入燒瓶。為測定還原時間，將Iml樣品用0.5ml甲醇水解，并使用FT-IR光譜監(jiān)控羰基伸縮的消失(Πβ^Ιθδ^πΓ1，取決于底物)。程序實施例4在20°C下，在玻璃器皿中還原底物較小規(guī)模的篩網(wǎng)反應在玻璃器皿中完成。向配有通向N2鼓泡器的冷凝器、隔膜和熱電偶的(清潔的，烘箱干燥的)IOOml三頸圓底燒瓶中裝入0.05摩爾丁酸乙酯或苯甲酸乙酯，IOmlTHF并在20°C的環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。將0.05摩爾DEANB(具有或不具有添加劑)的混合物緩慢加入燒瓶。為測定還原時間，將Iml樣品用0.5ml甲醇水解，并使用FT-IR光譜監(jiān)控羰基伸縮的消失(Πβ^Ιθδ^πΓ1，取決于底物)。1當量底物與DEANB的比例底物DEANB的當量丁酸乙酯1苯甲酸乙酯1N，N-二甲基乙酰胺1.67N-甲基丙酰胺2正丁酰胺2.33苯乙酮1丙酸1.33正庚腈1.33實施例Rl、2至14用DEANB還原丁酸乙酯通過在所選擇溫度下將含有添加劑的DEANB加入酯(硼烷與酯的摩爾比例為11)而進行。通過IR光譜觀察羰基伸縮的消失而監(jiān)控反應。50°C下使用許多添加劑的結果顯示在表1中。如表中所見，5重量％BF3-乙醚合物添加劑效果好于絕大多數(shù)胺和硫化物添加劑。加入10重量％和15重量％BF3-乙醚合物進一步減少了還原時間。表1.在50°C下用DEANB和促進劑還原丁酸乙酯<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>使用5重量％二甲硫、異戊基硫醚和/或N-乙基-N-異丙基苯胺作為添加劑也縮短了在50°C下的反應時間。還令人注意的是，通過將異戊基硫醚添加劑的濃度增加到15重量％，使反應在50°C下，在僅僅40個小時內(nèi)完成。實施例R15、16-19表2顯示在85°C下，相比于不具有添加劑的DEANB，在各種量的三氟化硼-乙醚合物和硫化物下通過N，N-二乙基苯胺(DEANB)還原丁酸乙酯中的結果。反應的總體速率在85°C下高于在50°C下。甚至在沒有添加劑下，丁酸乙酯還原僅花費9個小時。BF3-乙醚合物在反應混合物中的加入顯示在僅6個小時內(nèi)完全還原。表2在85°C下用DEANB和促進劑還原丁酸乙酯<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>物，在DEANB*中*DEANBw/添加劑，陳化90天實施例R20、21、22、23在不考慮添加劑的情況下，相對于丁酸乙酯還原，苯甲酸乙酯(C=0，在1725CHT1下)與DEANB的反應較慢。完成反應需要超過90°C的溫度。數(shù)據(jù)總結在表3中。表3.在THF中，用DEANB還原苯甲酸乙酯(酯胺硼烷的比例為11)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*反應過熱本領域熟練技術人員應理解的是，可此處所述發(fā)明包括進行此處具體描述的那些之外的變化和改進。應理解的是本發(fā)明包括所有這類變化和改進。本發(fā)明還包括在該說明書中單獨或集合性地指出或表明的所有步驟、特征、化合物和組合物，以及任何兩種或更多種所述步驟或特征的任何和所有組合。當本文參考所闡述的實施方案描述本發(fā)明時，應理解的是本發(fā)明不限于這些實施例。為此，本發(fā)明受此處所附權利要求所限定。權利要求一種通過在其結構中含路易斯酸性位點或路易斯堿性位點的有機促進劑化合物存在下，促進選自酯、酰胺、腈、酸、酮、亞胺或其混合物的有機底物與作為硼烷源的胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物反應而還原的方法，其中路易斯酸性位點可與底物的羰基或腈基或亞胺基配位，或者路易斯堿性位點可與硼烷配位。2.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中將酯、酸和酮還原以產(chǎn)生醇，以及將胺、腈和亞胺還原以產(chǎn)生胺。3.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述胺硼烷、硫化物硼烷和醚硼烷源自符合下式的胺、硫化物和醚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R5-R12獨立地為CV6烷基、苯基，或其中兩個基團R5和R6、R9和R1Q、R11和R12可獨立地一起形成C4_6亞烷基，以及R5-R12可由鹵素取代和R7、R8也可為氫。4.根據(jù)權利要求3的方法，其中所述胺硼烷為N，N-二乙基苯胺(DEANB)，所述硫化物硼烷為二甲硫硼烷(DMSB)，以及所述醚硼烷為硼烷四氫呋喃(BTHF)或硼烷_2_甲基四氫呋喃。5.根據(jù)權利要求1-4中任一項的方法，其中所述有機底物含有4-30個碳原子。6.根據(jù)權利要求5的方法，其中除酯、酰胺、腈、酸、酮或亞胺官能團之外，所述有機底物還含有烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜環(huán)烷基，以及雜芳基中的1個或多個，且可含有其它不被硼烷還原的官能團。7.根據(jù)權利要求5的方法，其中酯、酰胺、腈、酸、酮和亞胺符合下式R1-C(=0)-OR2R1-C(=0)-NR3R4R1-CNR1-C(=0)OHR1-C(=0)-R2R1R2C=NHR1R2C=NR3其中R1-R4獨立地為Cp12烷基、C6_12芳基、C7_12芳烷基、C7_12烷芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基且可含有其它不被硼烷還原的官能團。8.根據(jù)權利要求1-7中任一項的方法，其中所述含有路易斯酸性位點的有機促進劑化合物選自路易斯酸性硼、鈦或鋅化合物或配合物。9.根據(jù)權利要求8的方法，其中所述有機促進劑化合物選自BF3、BF3乙醚合物和含有可由烷基或鹵素取代的亞苯基的硼化合物或配合物。10.根據(jù)權利要求1-9中任一項的方法，其中所述含有路易斯堿性位點的有機促進劑化合物選自路易斯堿性硫化物、亞砜和叔胺，其中硼烷源為胺硼烷。11.根據(jù)權利要求10的方法，其中所述叔胺為空間位阻胺且胺、硫化物和亞砜含有Ch2烷基、C6_12芳基、C7_12烷芳基或C7_12芳烷基，在胺和硫化物的情況下這些基團也可形成可包括0、S或N作為雜原子的環(huán)結構。12.根據(jù)權利要求11的方法，其中所述叔胺含有至少一個選自苯基，以及支化烷基的殘基，其中苯基可以是取代的。13.根據(jù)權利要求1-12中任一項的方法，其中促進劑化合物的量基于胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷為0.01-100摩爾％。14.一種用于促進選自酯、酰胺、腈、酸、酮、亞胺或其混合物的有機底物還原的組合物，該組合物包含至少一種胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物作為硼烷源和至少一種在其結構中含有路易斯酸性位點或路易斯堿性位點的有機促進劑化合物，其中路易斯酸性位點可與底物的羰基或腈基或亞胺基配位，或者路易斯堿性位點可與硼烷配位。全文摘要本發(fā)明涉及一種通過在其結構中含路易斯酸性位點或路易斯堿性位點的有機促進劑化合物存在下，通過促進選自酯、酰胺、腈、酸、酮、亞胺或其混合物的有機底物與作為硼烷源的胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物反應而還原的方法，其中路易斯酸性位點可與底物的羰基或腈基或亞胺基配位，或者路易斯堿性位點可與硼烷配位。文檔編號C07C209/50GK101801897SQ200880108242公開日2010年8月11日申請日期2008年9月18日優(yōu)先權日2007年9月21日發(fā)明者A·J·阿特來賽,C·P·蘇頓,E·伯克哈特,K·馬托斯申請人:巴斯夫歐洲公司