專利名稱：：1,3,5-三嗪-2,4,6三胺化合物或其藥用鹽,以及包含上述物質(zhì)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療代謝綜合癥、糖尿病或P53基因缺失癌癥的物質(zhì)，其進一步涉及一種1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽、其制備方法以及一種預(yù)防或治療代謝綜合癥、糖尿病、或P53基因缺失癌癥的組合物，其含有前述的物質(zhì)。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種以持續(xù)的高血糖水平為特征的疾病。糖尿病的主要癥狀是碳水化合物代謝異常和脂類代謝異常，而且由于高血糖水平導(dǎo)致的血液流動障礙和糖利用率的降低會使糖尿病的系統(tǒng)并發(fā)癥越來越嚴(yán)重。這些糖尿病癥狀是由于控制碳水化合物和脂類代謝的胰島素不足或胰島素抵抗而導(dǎo)致的。由于無法分泌胰島素而導(dǎo)致的糖尿病被稱為"l型糖尿病"；而由于胰島素抵抗導(dǎo)致的糖尿病被稱為"2型糖尿病"。據(jù)報道大約有10%的韓國人是糖尿病患者，且其中有超過90%是2型糖尿病患者。在美國，有接近20，000，000的糖尿病患者，且其中大約95%是2型糖尿病患者，大多是45歲以上的肥胖者。2型糖尿病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)迅速增加，而患有2型糖尿病的人群也變得年輕化。此外，在0ECD國家中，韓國由于糖尿病而死亡的人數(shù)最多(March,2007，KoreanMedicalAssociation)。胰島素是由胰腺中的胰島13細(xì)胞分泌的激素。其控制著葡萄糖的代謝并促使葡萄糖從血液中轉(zhuǎn)移到骨骼肌、肝臟、脂肪組織及其它組織，這樣葡萄糖可以被用作能量來源或作為糖原或脂肪而被生物合成和貯藏。2型糖尿病是一種機體會抵抗從胰腺分泌出的胰島素并削弱其主要功能的癥狀。這種疾病會由于高胰島素血癥而使血管被直接破壞，并使代謝綜合癥也變得更加嚴(yán)重。在世界范圍內(nèi)，由于糖尿病并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡率正迅速上升。胰島素抵抗是這樣一種情形，其中胰島素未表現(xiàn)出能將葡萄糖轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的功能，這是由于胰島素受體的減少或是由于受體或通過受體的信號轉(zhuǎn)移通道不足造成的。胰島素抵抗也出現(xiàn)在肥胖者或葡萄糖不耐受者身上，這些人容易成為糖尿病人。即使胰腺能正常分泌胰島素，這些人也會表現(xiàn)出血糖水平的顯著增加，如果胰島素抵抗不經(jīng)過治療，幾年之后，他們就會成為糖尿病患者。2型糖尿病發(fā)展的第一階段開始于脂肪組織中的胰島素抵抗。在該階段中，糖尿病尚不會發(fā)生，但是由于胰島素抵抗會出現(xiàn)脂肪代謝異常?；加性缙谔悄虿〉姆逝秩巳夯蚱咸烟遣荒褪苋巳涸谠撾A段的癥狀是一旦他們攝入葡糖糖，其血液葡萄糖水平就會上升到正常水平或更高。因此，盡管他們還不是糖尿病患者，但是他們可以通過胰島素抵抗的治療來預(yù)防發(fā)展成為糖尿病。本發(fā)明的目的就在于發(fā)明一種不僅能夠用于治療糖尿病，還能夠用于預(yù)防向糖尿病發(fā)展的組合物。下一階段不僅是脂肪組織中產(chǎn)生胰島素抵抗，其也會在肝臟組織或肌肉組織中產(chǎn)生，這是2型糖尿病的癥狀。本發(fā)明中的化合物是一種能在脂肪組織、肝臟組織和肌肉組織4中消除胰島素抵抗的物質(zhì)。已有許多種抗糖尿病的藥物被用來治療2型糖尿病。但是，除了雙胍類二甲雙胍之外的藥物主要能成功地降低血糖水平，但在預(yù)防并發(fā)癥方面未顯示出有令人滿意的效果，這些并發(fā)癥包括視力喪失、心力衰竭、中風(fēng)、腎衰竭、外周神經(jīng)病、足潰瘍等。因此，根據(jù)抗糖尿病藥物的使用指南(公開于2006年8月的"DiabeteCare")，美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究會通常推薦采用二甲雙胍作為2型糖尿病的早期治療藥物。同時，韓國糖尿病學(xué)會也開始推薦二甲雙胍作為主要藥物(根據(jù)2007年3月韓國醫(yī)學(xué)會衛(wèi)生保健政策研究所的報告)。二甲雙胍是僅有的與胰島素有相同效果的藥物。但它是不會導(dǎo)致在使用胰島素時發(fā)生低血糖問題的口服藥物。二甲雙胍能夠解決在脂肪組織、肝臟組織和肌肉細(xì)胞中的胰島素抵抗問題。另外，其血糖降低效應(yīng)和糖基化血色素水平降低效應(yīng)也是所有口服抗糖尿病藥物中最有效的，且其僅有少量或無副作用。目前經(jīng)常使用的磺酰脲基的藥物是通過強制胰腺分泌胰島素而降低血糖水平的藥物。它們會促進胰島素分泌已經(jīng)減少的2型糖尿病患者分泌胰島素，并因此促使減弱的胰腺胰島素分泌功能得到促進，如此，藥效消失后就需要注射胰島素。此外，它們還會促使動脈硬化、體重增加以及誘發(fā)低血糖水平而使脂類代謝異常，因此導(dǎo)致大腦損傷。此外，格列酮藥似乎可以作為解決胰島素抵抗問題的藥物，但是它們對血糖降低沒有明顯的作用，因為其主要是在脂肪組織中解決胰島素抵抗，由于該原因，在多數(shù)情況下，其必須與二甲雙胍結(jié)合使用。由于已經(jīng)清楚地發(fā)現(xiàn)了其副作用的機制，如視網(wǎng)膜導(dǎo)管閉塞，因此使用時一個更加重要的問題是需要密切關(guān)注其副作用。其它的口服抗糖尿病藥物都是血糖降低劑，僅限于降低餐后血糖。從一些論文中可以看出在口服抗糖尿病藥物中只有二甲雙胍是主要選擇。具體而言，由于二甲雙胍能激活A(yù)MPK的作用得到了證明，因此其臨床效果的適當(dāng)性也得以證明。AMPK是生理上調(diào)控碳水化合物代謝和脂類代謝的關(guān)鍵酶，據(jù)報道二甲雙胍能激活該酶，因此具有使血糖水平正?；?、改善脂肪狀況、使失調(diào)的月經(jīng)、排卵和懷孕正常化、治療脂肪肝以及預(yù)防和治療P53基因缺失癌癥的作用。根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的報告(癌癥研究，2007年7月)，AMPK激活劑，二甲雙胍能夠有效預(yù)防和治療P53基因缺失癌癥。因此，本發(fā)明式l的具有AMPK活性的化合物，能夠有效預(yù)防和治療P53基因缺失癌癥。二甲雙胍一天服用三次，其劑量超過500mg。所以，需要制備一天服用一次，每片含有1500-2250mg的二甲雙胍的緩釋片劑。但是這樣的藥片由于其尺寸較大而難于服用。因此，目前售賣的每24小時內(nèi)服用一次的緩釋片劑中，每片僅含有750mg的二甲雙胍。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題因此，本發(fā)明的一個目的是發(fā)明一種新的物質(zhì)，其表現(xiàn)出降低血糖及降低脂肪的功效(AMPK的主要功效)并具有比二甲雙胍更好的優(yōu)點，同時維持了二甲雙胍的骨架分子結(jié)構(gòu)-雙胍結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明的目的是開發(fā)一種藥物，其表現(xiàn)出降低血糖和降低脂肪的功效，并具有減少的劑量，同時維持了二甲雙胍的骨架分子結(jié)構(gòu)-雙胍結(jié)構(gòu)。就當(dāng)前普遍可商購的緩釋制劑來說，必須服用超過兩片，這是因為它們含有750mg的二甲雙胍。但是如果使用本發(fā)明中的化合物，其優(yōu)點在于由于其優(yōu)良的效果，而使每日需要的劑量減少了，因此就可以減少服用的藥片的數(shù)量。技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種式l所示的1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽，其制備方法及其藥物組合物NH2N人N[式l]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中&和R2各自獨立地是氫或(Cl-C5)的烷基；且R3和R4各自獨立地是氫、(Cl-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、苯基(Cl-C3)烷基、萘基、萘基(Cl-C3)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基(Cl-C6)烷基、雜芳基或雜芳基(Cl-C6)烷基，或&和14與氮結(jié)合，形成(C3-C8)雜環(huán)烷基，其中的苯基或萘基可被選自下組的取代基所取代，包括鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(Cl-C6)烷氧基、(Cl-C6)卣代烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(Cl-C7)烷?；?、羧基、氨基甲酰基、烷氨基、(C2-C7)磺酸基、磺酰氨基和(Cl-C6)烷硫基。優(yōu)選，式l中的化合物是1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物，其中式1中的R3和R4分別為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、節(jié)基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-哌啶甲基，1-哌啶乙基、4-哌啶甲基、4-哌啶乙基、1-嗎啉甲基、1-嗎啉乙基、1-吡咯烷-2-酮-丙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-呋喃甲基、2-呋喃乙基、2-噻唑甲基或2-噻唑乙基；其中所述的苯基或萘基可被選自下組的取代基取代鹵原子、羥基、硝基、氰基、(Cl-C6)烷基，(Cl-C6)鹵代烷基，(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基，(Cl-C6)烷氧基、(Cl-C6)卣代烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C1-C7)烷?；Ⅳ然?、氨基甲?；⑼榘坊?、(C2-C7)磺酸基、磺酰氨基和(Cl-C6)烷硫基。有益效果本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療代謝綜合癥、糖尿病或P53基因缺失癌癥的藥物組合物，其含有作為活性成分的式l所示的1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物，或其藥用鹽。具體實施例方式本發(fā)明式1化合物的藥用鹽包括有機酸的鹽，例如甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀酸單酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、氨茴酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或甲基磺酸，以及無機酸的鹽，例如鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和硼酸。上述酸加成鹽通過常規(guī)的鹽制備方法制得，包括a)將式1的化合物直接與酸混合；b)將它們中的一種溶解在溶劑或含水溶劑中，并將溶液與另一種混合；或c)將式1的混合物置于溶劑或酸在含水溶劑的溶液中，并將它們混合。如果式1的化合物具有酸性基團，例如羧基和磺酸基，則式1的化合物將成為雙性鹽。這種鹽的示例可以包括堿金屬鹽，例如，鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如f丐鹽和鎂鹽，無機酸鹽，例如鋁鹽和銨鹽，和堿加成鹽，例如有機酸鹽，如三甲銨、三乙銨、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺和N，N'-聯(lián)芐基乙二胺。同樣，式l化合物的鹽可以是與堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸，或酸性氨基酸，例如天冬氨酸成的鹽。式1化合物的鹽優(yōu)選是藥用鹽，更優(yōu)選是酸加成鹽，更優(yōu)選是乙酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽或草酸鹽。本發(fā)明中式1的化合物或其鹽被用作活性成分，可以通過以下方式制備?！N制備式1化合物的方法(制備方法1)表示在反應(yīng)路線1中，其中的NR3R4是苯烷基。首先，使氰基碳酰二硫代亞胺酸二甲酯(dimethylcyanocarbonodithioimidate)(式2的化合物)和NR3R4衍生物在溶劑中反應(yīng)，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，制成氰基碳酰硫代亞胺酸酯(cyanocarbaimidothioate)衍生物(式3中的化合物)。NR3R4的用量基于式2化合物約為1-2摩爾當(dāng)量，反應(yīng)溫度的范圍通常在從室溫至溶劑的回流溫度之間。[OO32][反應(yīng)路線1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>然后將式3的化合物與胍衍生物(式4的化合物)在溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水或其中兩種或多種的混合溶劑)中堿性條件下發(fā)生反應(yīng)制備所需的式1的化合物。堿(例如哌啶、吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等)和胍衍生物的用量為每摩爾式3化合物約使用1-2摩爾當(dāng)量，反應(yīng)溫度在室溫至溶劑回流溫度之間。本發(fā)明中，除了其中的NR3R4是苯基的化合物之外，式1所示的化合物是通過以氰基碳酰二硫代亞胺酸二甲酯(dimethylcyanocarbonodithioimidate)(式2中的化合物)作為起始原料獲得化合物5和6的制備方法制得的，上述方法之一表示在反應(yīng)式1。具體而言，使氰基碳酰二硫代亞胺酸二甲酯(dimethylcyanocarbonodithioimidate)(式2的化合物)在溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水或其中兩種或多種的混合溶劑)中堿性條件下與胍衍生物(式4的化合物)發(fā)生反應(yīng)制得式5的化合物。堿(例如哌啶、吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等)和胍衍生物以相對于每摩爾式3化合物約1-2摩爾當(dāng)量的用量使用，反應(yīng)溫度在室溫至溶劑回流溫度之間。使式5的化合物與氧化劑(例如間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過硫酸氫鉀制劑等)在溶劑(例如氯乙烯、二氯乙烯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酉旨、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水或其兩種或多種的混合溶劑)中發(fā)生反應(yīng)，制得式6的化合物。氧化劑以相對于式5化合物約l-3摩爾的當(dāng)量使用，而反應(yīng)溫度在ot:至溶劑回流溫度之間。然后，使式6的化合物與NR3R4胺衍生物在溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酉旨、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水或其兩種或多種的混合溶劑)中發(fā)生反應(yīng)，制得所期望的式l的化合物。Niy^胺衍生物以相對于每摩爾式6化合物約1-3摩爾的當(dāng)量使用，而反應(yīng)溫度在室溫和溶劑回流溫度之間。式1所示的是1，3，5-三嗪-2，4，6三胺衍生物的典型示例，該示例是根據(jù)本發(fā)明制得的，參見下表l。[表1]8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在下文中，本發(fā)明將參照實施例作具體的描述。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，這些具體實施例的給出是為了便于理解本發(fā)明的結(jié)構(gòu)和實施，而不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。實施例1:制備N2-((苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-N4，N4-二甲基-l，3，5三嗪-2，4，6-三胺(步驟l-l)制備l-((苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-3-氰基-2-甲基異硫脲將1.6g(10.94mmo1)的氰基碳酰二硫代亞胺酸二甲酯(dimethylcyanocarbonodithioimidate)和2.0g(13.23mmo1)的胡椒基胺溶解在甲醇中，然后攪拌30分鐘。在反應(yīng)完成后，將產(chǎn)生的固體過濾，然后用水和甲醇洗滌，從而獲得2.4g(95X的產(chǎn)率)的期望的式3的化合物。力-NMR(300MHz，CDC13)S2.52(s，3H)，4.43(m，2H)，5.93(s，2H)，6.78(s，3H)。(步驟1-2)制備N2-(苯并[d][1，3]-二氧戊環(huán)-5-基甲基)-N4，N4-二甲基-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺將300mg(1.20mmo1)的1_((苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)_5_基甲基)_3_氰基_2_甲基異硫脲加入到含328mg(1.20mmo1)二甲基硫酸胍的2ml二甲基亞砜和lml40X的碳酸鉀水溶液的溶液中。將反應(yīng)溶液在12(TC下回流5小時，然后冷卻。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，再將濃縮的殘留物用硅膠柱層析法純化(二氯甲烷甲醇=95:5)，從而得到95mg(53X的產(chǎn)率)的期望的化合物l。將得到的化合物l溶解于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，再向其中加入1.5摩爾當(dāng)量的2M的HC1(含水的，二乙醚和二氧六環(huán)溶液等)。攪拌混合溶液1小時，然后減壓濃縮并干燥，從而獲得期望的式1化合物的鹽酸鹽。mp193.7-219.6°C一H-NMR(300MHz,CDC13)S3.06(s，6H，)，4.45(d，2H)，5.03(m，2H)，5.52(m，1H)，5.91(s，2H)，6.73(m，2H)，6.81(s，1H);MS(ESI)288[M+l]+實施例2:制備N2-(3-溴苯基)-N4，N4_二甲基-1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺(步驟2-l)制備N4，N4-二甲基-6-甲硫基-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺將0.51g(1.88mmo1)的氰基碳酰二硫代亞胺酸二甲酯(dimethylcyanocarbonodithioimidate)和0.50g(3.42,1)的1，1_二甲基硫酸月瓜4加入到3.55mL(10.26,1)的40%的碳酸鉀水溶液和10mL的二甲亞砜的混合溶液中。反應(yīng)混合物在60-7(TC下回流7_8小時。將反應(yīng)溶液冷卻，并向其中加入蒸餾水，從而獲得淡黃色的沉淀物。將得到的固體過濾并用甲醇洗滌，從而獲得0.34g(54X的產(chǎn)率)的期望的白色固體狀的式5的化合物。mp207-212。C;IR(cm—1)3364，3305，3141，2931，1640，1499，1391，1297，990，976,803畫R(300MHz，DMSO—d6):S6.74(s，2H)，3.03(s，6H)，2.37(s，3H);MS(EI)m/z184.9(M+，100)(步驟2-2)制備N4，N4-二甲基-6-甲基亞磺?；鵢1，3，5_三嗪_2，4，6_三胺在0°C、氬氣環(huán)境下，將0.80g(3.24mmol)的間氯過氧苯甲酸加入到0.50g(2.70mmol)的式5中化合物在20ml的二氯甲烷的溶液中。在反應(yīng)溫度提高至室溫之后，將反應(yīng)溶液攪拌2小時。反應(yīng)完成后，產(chǎn)生的白色固體過濾并用二氯甲烷和甲醇洗滌，從而得到期望的白色固體狀的式6的化合物。mp232-235°C;IR(cm—1)3364，3305，3141，2931，1640，1499，1391，1297，990，976,803畫R(300MHz，DMSO—d6):S6.74(s，2H)，3.03(s，6H)，2.37(s，3H);MS(EI)m/z184.9(M+，100)(步驟2-3)制備N2-(3-溴苯基)-N4，N4-二甲基-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺將0.12g(0.60,1)式6的化合物禾口0.llg(O.66,1)的3_溴苯胺溶解到10ml的二氧六環(huán)溶液中，然后14(TC回流8小時。將反應(yīng)溶液冷卻并濃縮，再用硅膠柱層析法(二氯甲烷甲醇=95:5)將溶液純化，從而得到130mg(64X產(chǎn)率)的期望的式1的化合物。將獲得的式1的化合物溶解到二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，然后向其中加入1.5摩爾當(dāng)量的2M的HC1(水性，二乙醚和二氧六環(huán)溶液等)。將混合物攪拌1小時，然后減壓濃縮并干燥，得到期望的式1化合物的鹽酸鹽。mp89-92°C,HNMR(300MHz，CDC13):S8.06-7.05(m，4H)，7.04(s，1H)，4.93(brs，2H，)，3.15(s，6H);MS(EI)m/z309.下述實施例的所有化合物均是通過實施例1和2的方法合成的。實施例3N2，N2-二甲基_N4_(2-嗎啉乙基)_1，3，5_三嗪_2，4，6_三胺mp138.2-141.6。C;1！1NMR(DMSO—d6)S2.47(m，4H)，2.53(t，2H)，3.10(s，6H)，3.47(m，2H)，3.71(m，4H)，4.67(m，2H)，5.27(m，1H);MS(ESI)m/z268[M+l]+實施例4N2，N2-二甲基-N4-(2-嘧啶_3_基甲基)_1，3，5_三嗪_2，4，6_三胺^NMR(DMS0—d6)S3.05(s，6H)，4.60(m，2H)，4.99(m，2H)，5.61(m，1H)，7.24(m，1H)，7.66(m，1H)，8.47(m，1H)，8.55(m，1H);MS(ESI)m/z246[M+l]+實施例511！1NMR(DMS0—d6)S3.10(s，6H)，4.42(d，2H)，4.65(m，2H)，4.88(m，1H)，6.40(s，1H)，7.37(m，2H);MS(ESI)m/z235[M+1]+實施例6N2-(苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺mp140.8-142.9°C;1！1NMR(DMS0—d6)S4.47(d，2H)，4.78(m，3H)，5.13(m，1H)，5.30(m，1H)，5.94(s，2H)，6.76(s，2H)，6.81(s，1H);MS(ESI)m/z261[M+l]+實施例7N2，N2-二甲基-N4-(2-(哌啶-l-基)乙基)-1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺mp116.6-117.2°C;1！1NMR(DMS0—d6)S1.44(m，2H)，1.58(m，4H)，2.42(m，4H)，2.50(t，2H)，3.09(s，6H)，3.47(m，2H)實施例85-((4-氨基_6-(二甲基胺)-1，3，5_三嗪_2_基胺)甲基)_2_甲氧基苯酚mp141.4-142.0°C,HNMR(DMS0—d6)S3.09(s，6H)，3.86(s，3H)，4.48(d2H)，4.70(m，2H)，5.08(m，1H)，6.79(m，2H)，6.91(s，1H);MS(ESI)m/z291[M+1]+實施例9l-(3-(4-氨基-6-(二甲基胺)-l，3，5-三嗪-2-基胺)丙基)吡咯烷_2_酮mp176.5-177.0°C,HNMR(DMS0—d6)S1.77(m，2H)，2.02(m，2H)，2.40(m，2H)，3.08(s，6H)，3.37(m，6H)，4.67(m，2H)，5.18(m，1H);MS(ESI)m/z280[M+1]+實施例10N2，N2，N4，N4-四甲基_1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺mp227.0-228.0。C;1！1NMR(DMS0—d6)S3.10(s，12H)，4.60(m，2H);MS(ESI)m/z183[M+1]+實施例11N2，N2-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺mp271.8-272.8°C,H腿(DMS0—d6)S3.08(s，6H);MS(ESI)m/z155[M+1]+實施例12N2-(呋喃-3-基甲基)_N4，N4-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺mp151.6-152.0°C;1！1NMR(DMS0—d6)S3.10(s，6H)，4.42(d，2H)，4.65(m，2H)，4.88(m，1H)，6.40(s，1H)，7.37(m，2H);MS(ESI)m/z235[M+1]+實施例13N2-苯乙基-1，3，5-三嗪_2，4，6_三胺mp169.9-171.8。C;1！1NMR(DMS0—d6)S2.86(m，2H)，3.63(m，2H)，4.77-4.90(m，5H)，7.26(m，5H);MS(ESI)m/z231[M+1]+實施例14N2_(4-甲基節(jié)基)-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺mp139-143°C;IR(cm—1)3501，3349，3254，2950，1597，1510，1407，1391，1340，803;工HNMR(DMS0—d6)S2.32(s，3H)，3.07(s，6H)，4.54—4.52(d，2H)，4.72(brs，2H)，5.14(brs，1H)，7.22-7.10(dd，4H);MS(EI)m/z258.0[M]+OO97]實施例150098]N2_(4-甲氧基苯基)-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0099]mp173-176°C,HNMR(DMS0—d6):S3.12(s，6H)，3.79(s，3H)，4.80(brs，2H)，72(brs，1H)，7.49-6.82(dd，4H)0100]實施例160101]N2-(3，5-二甲氧基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0102]mp148-150°C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S3.15(s，6H)，3.77(s，6H)，4.88(brs，2H)，6.15(brs，1H)，7.03-6.86(m，3H)0103]實施例170104]N2-(3，4-二氯)-1，3，5-三嗪-2，4，6_三胺0105]力NMR(DMS0—d6)S3.14(s，6H)，4.94(brs，2H)，7.07(s，1H)，8.02—7.23(m，3H)0106]實施例180107]N2-(4-溴苯)-1，3，5-三嗪-2，4，6_三胺0108]mp105-108°C,HNMR(300MHz,DMSO—d6):S3.13(s，6H)，4.95(brs，2H)，7.16(br"1H)，7.49-7.26(dd，4H)0109]實施例190110]N2-(2，5-二甲氧苯基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0111]mp213-215°C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S3.17(s，6H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，77(brs，2H)，7.37(brs，1H)，8.28-6.45(m，3H)0112]實施例200113]N2-(4-氯苯基)-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0114]mp164-167°C,HNMR(300MHz，DMS0d6)S3.12(s，6H)，4.86(bs，2H)，6.95(brs，H)，7.56-7.23(dd，4H)0115]實施例210116]N2-(l-(萘基-l-基)乙基)-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0117]mp73-76。C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S1.66-1.63(d3H)，3.00(s，6H)，4.70(br"2H)，5.20-5.28(d，1H)，6.05-6.0(m，1H)，8.21-7.40(m，7H)0118]實施例220119]N2-(4-叔丁苯基)-N4，N4-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0120]mp253-263。C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S1.26(s，9H)，3.15(s，6H)，7.37-7.52(m，4H);MS(ESI)m/z286.3[M]+0121]實施例230122]N2-(2，3-二氫-1H-茚基_5_基)_N4，N4_二甲基-1，3，5_三嗪-2，4，6-三胺0123]mp245-255°C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S1.98-2.02(m，2H)，2.80-2.86(m，4H)，;13(s，6H)，7.17(d，1H)，7.34(brs，1H)，7.48(brs，1H);MS(ESI)m/z270.2[M]+0124]實施例240125]N2-(3，5-二氯苯基)_N4，N4_二甲基-1，3，5_三嗪-2，4，6-三胺0126]mp240-264°C,HNMR(300MHz,DMSO—d6)S3.06(s，6H)，6.35(s，2H)，7.05(s，1H)，9.32(s，lH);MS(ESI)m/z299.1[M]+實施例25N2-(9H-荷基-3-基)-N4，N4-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺mp282-290°C;1！1NMR(300MHz，DMS0—d6)S3.15(s，6H)，3.92(s，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.55-7.66(m，2H)，7.87(m，3H);MS(ESI)m/z318.2[M]+實施例26N2，N2-二甲基-N4-(2-丙苯基)-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺mp130-145°C,HNMR(300MHz,DMS0—d6)S0.87(t，3H)，1.51-1.54(m，2H)，2.54-2.57(m，2H)，2.98(s，6H)，6.20(s，1H)，7.02—7.05(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.45(d，1H)，7.95(s，1H);MS(ESI)m/z272.3[M]+實施例27N2，N2-二甲基-N4-(4_丙苯基)-1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺mp155-165°C,HNMR(300MHz，DMSO—d6)S0.88(m，3H)，1.53-1.57(m，2H)，2.45-2.48(m，2H)，3.05(s，6H)，6.30(s，2H)，7.03(d，2H)，7.63(d，2H)，8.77(s，1H);MS(ESI)m/z272.3[M]+實施例28N2-(4-異丙基)_N4，N4_二甲基_1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺mp193-201°C,HNMR(300MHz,DMSO—d6)S1.17(d，6H)，2.54(m，1H)，3.11(s，6H)，7.70-7.72(m，2H)，7.89-7.90(m，2H)，8.77(s，1H);MS(ESI)m/z283.3[M]+實施例29N2-己基-N4，N4-二甲基-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺mp142-149。C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S0.85(t，3H)，1.25-1.27(m，6H)，1.44(brs，2H)，3.09(s，6H)，3.17(brs，2H);MS(ESI)m/z238.3[M]+實施例30N2-(2-氟苯基)_N4，N4_二甲基_1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺4NMR(300MHz，DMSO—d6)S3.02(s，6H)，6.36(s，2H)，7.05-7.20(m，3H)，7.88-7.91(m，lH)，8.17(s，lH);MS(ESI)m/z248.2[M]+實施例31N2-(4-氟苯基)_N4，N4_二甲基_1，3，5_三嗪_2，4，6_三胺mp182-199。C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S3.05(s，6H)，6.35(s，2H)，7.03-7.07(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，8.92(s，1H);MS(ESI)m/z248.2[M]+實施例32N2，N2-二甲基-N4-m-甲苯基_1，3，5_三嗪_2，4，6_三胺mp166-168°C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S2.09(s，3H)，3.07(s，6H)，6.32(s，2H)，6.72(d，2H)，7.56-7.65(m，2H)，8.76(s，1H);MS(ESI)m/z244.2[M]+實施例33N2，N2-二甲基-N4-o-甲苯基_1，3，5_三嗪_2，4，6_三胺mp122-143°C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S2.20(s，3H)，2.99(s，6H)，6.22(s，2H)，6.99-7.OO(m，1H)，7.10—7.16(m，2H)，7.51(d，1H)，7.98(s，1H);MS(ESI)m/z244.3[M]+實施例340155]6-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)_N2，N2-二甲基-1，3，5_三嗪-2，4，6-三胺0156]mp240-249。C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S1.44-1.47(m，4H)，1.65(m，4H)，2.99(s，6H)，3.60(brs，4H)，6.08(s，2H);MS(EI)m/z236.0[M]+0157]實施例350158]N2，N2-二甲基-N4-(妣咯烷_1_基)-1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺0159]力畫R(300MHz,DMSO—d6)S1.86-1.93(m，4H)，3.10(s，6H)，3.46-3.50(m，4H);MS(ESI)m/z208.3[M]+0160]實施例360161]N2-(2-乙苯基)-N4，N4-二甲基-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0162]力NMR(300MHz，DMSO—d6)S1.08(t，3H)，2.50(q，2H)，3.00(s，6H)，6.21(s，2H)，'04-7.07(m，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.43(d，1H)，7.99(s，1H);MS(ESI)m/z258.2[M]+0163]實施例370164]N2-(聯(lián)二苯-4-基)_N4，N4_二甲基_1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺0165]mp190-201°C;1！1NMR(300MHz,DMSO—d6)S3.16(s，6H)，4.85(brs，2H)，6.90(s，H)，7.68-7.28(m，9H);MS(ESI)m/z306.2[M]+0166]實施例380167]N2-(聯(lián)二苯-2-基)_N4，N4_二甲基_1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺0168]mp196-216。C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S2.99(s，6H)，6.32(s，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.34-7.48(m，7H)，8.OO(s，1H);MS(ESI)m/z306.2[M]+0169]實施例390170]N2，N2-二甲基-6-(4_苯基哌嗪+基)-1，3，5_三嗪-2，4，6_三胺0171]mp132-139°C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S3.01(s，6H)，3.12(t，4H)，3.79(t，4H)，'22(s，2H，NH2)，6.80(t，1H)，6.97(d，2H)，7.21—7.24(m，2H);MS(ESI)m/z299.3[M]+0172]實施例400173]N2，N2-二甲基-6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪_1_基)_1，3，5_三嗪_2，4，6_三胺0174]mp173-182°C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S3.02(s，6H)，3.51(m，4H)，3.80(t，4H)，i.26(s，2H)，7.04(d，2H)，8.07(d，2H);MS(ESI)m/z344.2[M]+0175]實施例410176]N2-環(huán)己基-N4，N4-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0177]mp119-120°C,HNMR(300MHz，DMSO—d6)S1.17—1.25(m，4H)，1.57—1.58(m，2H)，68-1.79(m，5H)，3.00(s，6H);MS(ESI)m/z236.2[M]+0178]實施例420179]N2_(4-己基苯基)-N4，N4-二甲基-l，3，5-三嗪-2，4，6-三胺0180]mp132-168°C,H畫R(300MHz，DMSO—d6)S0.84-0.86(m，3H)，1.25-1.28(m，8H)，1.51-1.54(m，2H)，3.05(s，6H)，6.30(s，2H)，7.02(d，2H)，7.63(d，2H)，8.76(s，1H);MS(ESI)m/z314.3[M]+0181]實施例430182]2-(4-氨基-6-(二甲氨基)-l，3，5-三嗪-2-基胺)苯酚0183]mp307-312。C;1！1NMR(300MHz，DMSO—d6)S3.05(s，6H)，6.56(s，2H)，6.74-6.77(m，1H)，6.81-6.88(m，2H)，7.74(d，1H)，8.04(s，1H);Mass(ESI)m/z246.3[M]+AMPK-相關(guān)的細(xì)胞活性測定試驗背景二甲雙胍被廣泛用于2型糖尿病患者中以抑制葡糖糖形成，肝細(xì)胞中膽固醇和甘油三酯的合成，并能促進將葡糖糖從血管中吸收到肌肉細(xì)胞中。全部這些過程是通過二甲雙胍對AMPK的激活實現(xiàn)的，通過測定對糖異生的抑制作用、對膽固醇和甘油脂肪酸合成的抑制作用以及細(xì)胞對葡萄糖的吸收能力，這些是AMPK活性的典型指標(biāo)，闡明了本發(fā)明化合物作為糖尿病治療劑所起的作用。當(dāng)形成膽固醇、甘油三酯和葡萄糖的能力的數(shù)值越低，效果就越好。對照組的數(shù)值作為參考值。用胰島素來測定葡萄糖吸收能力，同時使用對照組，考慮到基于細(xì)胞的實驗的偏差，測定超過200%的值有葡萄糖吸收能力。實驗例1:膽固醇合成能力的測定作為肝細(xì)胞模型，H印G2細(xì)胞被用于測定膽固醇合成抑制能力，該能力是AMPK的重要功能。將肝細(xì)胞模型H印G2細(xì)胞在1%的含血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，接著用每種化合物處理24小時。然后，用裂解液(0.lM磷酸鉀，pH7.4，0.05MNaCl，5mM的膽酸，0.1%TritonX-100)使細(xì)胞裂解。向裂解的細(xì)胞中加入相同體積的反應(yīng)溶液(2U/ml膽固醇氧化劑，2U/ml的過氧化物酶，O.2U/ml的膽固醇酯酶，以及300yM作為熒光因子的Amplex紅)，然后在37t:下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完成后，用熒光計在560/590nm(ex/em)的波長下測定細(xì)胞，確定細(xì)胞中形成的甘油三酯的量。測定值降低表示脂類生成抑制能力得到提高。對照組在2mM的濃度下表現(xiàn)出平均83.53%的合成能力。如果本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出的合成能力低于83.53%，則通過用量對比可以確定他們優(yōu)于對照組。例如，實施例25的化合物在100iiM的濃度下表現(xiàn)出的膽固醇合成量低于對照組，這表明該化合物的作用至少比對照組好20倍。16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(實施例1，5，2，8，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42和43中的化合物的效果均比對照組好至少20倍)。實驗例2:甘油三酯的測定將H印G2細(xì)胞作為肝細(xì)胞模型在1%含血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，接著用每種化合物處理24小時。然后，用裂解液(0.1M的磷酸鉀，pH7.4，0.05MNaCl，5mM的膽酸，0.1%TritonX-100)使細(xì)胞裂解。向裂解的細(xì)胞中加入相同體積的反應(yīng)溶液(0.76U/ml甘油激酶，151333U/ml的過氧化物酶，22.2U/ml的甘油氧化劑，和300uM作為熒光因子的Amplex紅)，37。C下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完成后，用熒光計在560/590ran(ex/em)的波長下測定細(xì)胞，由此確定細(xì)胞中形成的甘油三酯的量。測定值降低表示提高了脂類生成抑制能力。對照組在2慮的濃度下表現(xiàn)出的甘油三酯合成能力平均為70.57%。與膽固醇合成能力的情況相同，通過比較在70.57%時的用量確定優(yōu)勝者。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(實施例2，15，17，18，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，31，32，34，38和42的效果均比對照組好至少20倍)。實驗例3:糖異生的測定將作為肝細(xì)胞模型的H印G2細(xì)胞在10%的含有血清的高葡萄糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)，并用每種化合物處理24小時。然后，用0.5uCi的14C-乳酸鹽和lOmM的L-乳酸鹽處理細(xì)胞，并培養(yǎng)4小時。培養(yǎng)之后，去除細(xì)胞的培養(yǎng)基，并用PBS洗滌細(xì)胞，用O.1NNaOH處理并在室溫下放置1小時。然后，用(INHC1中和細(xì)胞，用液體閃爍計數(shù)器測定細(xì)胞中形成的葡萄糖的量。對照組在2慮的濃度下表現(xiàn)出的合成能力為約52.73%。與膽固醇合成能力的情況相同，如果本發(fā)明的化合物表現(xiàn)的合成能力低于52.73%，則可以通過與用量對比確定它們比對照組更好。更低的測定值意味著更強的血糖降低能力。化合物%濃度(2mM)二甲雙胍52.73化合物%濃度(500^M)化合物%濃度(500pM)例1104.81例568.54例367.57例682.32例492.14化合物%濃度(200pM)化合物%濃度(200nM)例7100.63例1170.43例894.77例1278.60例9109.72例1399.59例1087.18化合物%濃度(100nM)化合物%濃度(100^iM)例251.89例2916.31例1475.4例3085.47例15114.18例3180.71例1687.61例3266.81例1715.16例3395.59例1866.97例3439.44例19115.57例3591.39例2084.89例36—42.1019<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(實施例2，17，21，23，24，25，26，27，28，34，36，38和40的效果均比對照組好至少20倍)。實驗例4:葡萄糖吸收的測定將作為肌肉細(xì)胞模型的C2C12細(xì)胞在2%的牛胚胎血清中誘導(dǎo)6天使其分化為肌肉細(xì)胞。用每種化合物在無血清的低葡萄糖培養(yǎng)基中對分化成肌肉細(xì)胞的C2C12細(xì)胞進行處理，然后用1PM的胰島素培養(yǎng)24小時。培養(yǎng)之后，用lyCi的3H-脫氧-葡萄糖和10iiM的脫氧_葡萄糖在37t:下處理該細(xì)胞15分鐘。處理完之后，去除培養(yǎng)基，并用PBS洗滌細(xì)胞兩次。用0.1N的NaOH處理洗滌過的細(xì)胞，并用INHC1中和。用液體閃爍計數(shù)器測定細(xì)胞中吸收的葡萄糖的量。通過選擇吸收效果表現(xiàn)出至少200%的化合物來確定化合物的效果，將吸收效果除以對照組的平均百分比，再將除得的值乘以20。測定值越高表示減少胰島素抵抗的能力越強。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(減少胰島素抵抗的效果，實施例34比對照組好約12倍，實施例35比對照組好約17倍，實施例40比對照組好約14倍且實施例41比對照組好約16倍)。權(quán)利要求如式1所示的1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽[式1]其中R1和R2各自獨立地是氫或(C1-C5)烷基；且R3和R4各自獨立地是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、萘基、萘基(C1-C3)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基，或R3和R4與氮結(jié)合，形成(C3-C8)雜環(huán)烷基，其中苯基或萘基可被選自下組的取代基所取代鹵原子、羥基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C1-C7)烷?；?、羧基、氨基甲?；?、烷氨基、(C2-C7)磺酸基、磺酰氨基和(C1-C6)烷硫基。FPA00001038061900011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽，其中的R3和尺4各自獨立地是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、芐基、1_苯乙基、2_苯乙基、1_苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1_萘甲基、2-萘甲基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-哌啶甲基，1-哌啶乙基、4-哌啶甲基、4-哌啶乙基U-嗎啉甲基U-嗎啉乙基U-吡咯烷-2-酮-丙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-呋喃甲基、2-呋喃乙基、2-噻唑甲基或2-噻唑乙基；其中所述的苯基或萘基可以被選自下組的取代基取代鹵原子、羥基、硝基、氰基、(Cl-C6)烷基，(Cl-C6)鹵代烷基，(C3-C6)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基，(Cl-C6)烷氧基、(Cl-C6)卣代烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基(、(Cl-C7)烷酰基、羧基、氨基甲?；⑼榘坊?、(C2-C7)磺酸基、磺酰氨基和(Cl-C6)烷硫基。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽，其中的藥用鹽是與甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀酸單酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、氨茴酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或甲基磺酸成的鹽，或者是與鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸或硼酸成的鹽。4.一種預(yù)防或治療代謝綜合癥的藥物組合物，其包括權(quán)利要求l-3任意一項所述的1，3，5-三嗪_2，4，6三胺化合物或其藥用鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中的代謝綜合癥為高血糖、肥胖、高脂血癥或高膽固醇血癥。6.—種治療或預(yù)防糖尿病的藥物組合物，其包括權(quán)利要求l-3任意一項所述的1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽。7.—種治療或預(yù)防P53基因缺失癌癥的藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-3任意一項所述的1，3，5-三嗪_2，4，6三胺化合物或其藥用鹽。[1.如式1所示的1，3，5-三[式l]8.—種預(yù)防或治療代謝綜合癥的方法，其包括施用包含權(quán)利要求l-3任意一項中的1，3，5-三嗪_2，4，6三胺化合物或其藥用鹽的藥物組合物的步驟。9.根據(jù)權(quán)利要求8中的方法，其中的代謝綜合癥是高血糖、肥胖、高脂血癥或高膽固醇血癥。10.—種預(yù)防或治療糖尿病的方法，其包括施用包含權(quán)利要求l-3任意一項所述的1，3，5-三嗪_2，4，6三胺化合物或其藥用鹽的藥物組合物的步驟。11.一種預(yù)防或治療P53基因缺失癌癥的方法，其包括施用包含權(quán)利要求l-3任意一項所述的1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽的藥物組合物的步驟。全文摘要本發(fā)明公開了一種1，3，5-三嗪-2，4，6三胺化合物或其藥用鹽、其制備方法以及含有上述化合物或鹽的用于預(yù)防或治療代謝綜合癥、糖尿病或P53基因缺失癌癥的組合物。文檔編號C07D251/54GK101796035SQ200880104483公開日2010年8月4日申請日期2008年8月28日優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日發(fā)明者千惠慶,李相達,李鐘哲,田圣樹,鄭元勛,金侊祿,金圣旭申請人:韓兀制藥;韓國化學(xué)研究院