專利名稱：制備含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基側(cè)鏈的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾 ...的制作方法
專利說明制備含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基側(cè)鏈的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇的方法以及α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烴和它們的制備方法 本發(fā)明涉及制備含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基側(cè)鏈的通式I的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇的新方法和通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烴、它們的制備方法以及此目的所需的中間體。
更具體地，本發(fā)明涉及制備通式I化合物的方法
其中 R17α為可以部分或完全氟化的具有1-4個碳原子的烷基，或者是具有2-4個碳原子的炔基 R17β為氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的烷?；?， h為1-6的整數(shù) R為具有1-3個碳原子的烷基，且 i為6-9的整數(shù)。
本發(fā)明進一步涉及通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烴 H(R)N-(CH2)i-C2F5 (II) 其中， R為具有1-3個碳原子的烷基，且 i為6-9的整數(shù)， 以及它們的制備方法。
本發(fā)明還涉及在通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烴的制備中所需的中間體。這些中間體為通式VII、IX的化合物以及化合物16b、20、24、25、26、27和28。
通式I化合物為具有強抗雌激素活性的化合物。更具體地，它們是雌激素拮抗劑，其由于將天然雌激素從它們的受體上競爭性替代和/或通過使雌激素受體失去穩(wěn)定性顯示它們的抗雌激素活性。在后一種情況下，也稱作選擇性雌激素受體去穩(wěn)定劑(SERDs)。有時，同樣的縮寫也被理解為表示術(shù)語選擇性雌激素受體負調(diào)節(jié)物。在兩種情況下，即在選擇性雌激素拮抗劑和SERDs的情況下，結(jié)果均為抑制雌激素刺激物的傳遞。
而且，通式I化合物優(yōu)選為完全的抗雌激素，這是為了表示這些化合物如果有任何雌激素殘留作用的話，僅具有減退的(vanishing)雌激素殘留作用。
WO 03/045972中第一次描述了這些通式I化合物以及它們的制備。在該案中，通式III化合物
其中 R17α為可以部分或完全氟化的具有1-4個碳原子的烷基，或者為具有2-4個碳原子的炔基 R17β為氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的烷酰基， h為1-6的整數(shù) 且 Hal為鹵素原子 與通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷反應 H(R)N-(CH2)i-C2F5(II) 其中 R為具有1-3個碳原子的烷基，且 i為6-9的整數(shù) 以獲得通式I化合物。
特別地，R為甲基，i為5且Hal為溴原子、氯原子或碘原子。
通式II化合物尤其可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從α-羥基-ω-全氟(烷基)烷烴開始制備(參見路線1)。

路線1 在WO 99/33855A1中已描述了用于此目的作為起始化合物所需的α-羥基-ω-全氟(烷基)烷烴的可能的制備路線(參見路線2)。

路線2 上述制備α-羥基-ω-全氟(烷基)烷烴(該化合物用于制備通式II化合物)的方法(路線2)的一個缺點是需要對中間體進行色譜純化的步驟以制備足夠純度的相應的α-羥基-ω-全氟(烷基)烷烴。
而且，由化合物4a-b與1，1，1，2，2-五氟-5-碘戊烷所制備的格式試劑的反應需要嚴格的控制和專家操作的過程，而且，盡管在實驗室規(guī)模實施適當?shù)目刂剖怯锌赡艿?，但將這些反應改變到工業(yè)規(guī)模則產(chǎn)生巨大的技術(shù)困難。
除路線2以外，α-羥基-ω-全氟(烷基)烷烴也可以經(jīng)由路線3中所示的路線從α-羥基-ω-烯類開始制備。[i]
路線3 為此目的，將全氟烷基(通常使用相應的全氟烷基碘化物)加成至α-羥基-ω-烯的末端雙鍵上。
上述制備α-羥基-ω-全氟(烷基)烷烴(該化合物用于制備通式II化合物)的方法(路線3)的一個缺點為在這種情況下所使用的原料(α-羥基-ω-烯烴)僅在少數(shù)情況下(例如丙烯醇(m＝1)或5-己烯-1-醇(m＝4))可以在市場上大量購得用于工業(yè)規(guī)模的合成，即以kg級別的量購得。在大量6-庚烯-1-醇(m＝5)的可得性上已發(fā)現(xiàn)特別的問題，根據(jù)路線3，6-庚烯-1-醇(m＝5)將必須被用作通式I化合物的具體抗雌激素(當i＝7時)制備的起始化合物。因此，根據(jù)路線3某些胺的制備不適合于將實驗室合成放大至工業(yè)規(guī)模(kg量)。
而且，已知在為了引入末端全氟烷基基團而將全氟烷基鹵化物(例如五氟乙基碘化物，CF3CF2I)向末端雙鍵的加成中，不僅形成所需的直鏈產(chǎn)物而且還形成一定比例的支鏈異構(gòu)體(引入另外的立構(gòu)中心)(參照路線4)。

路線4 為了滿足活性藥物成分合成所需的純度要求，自由基加成產(chǎn)物必須被純化以除去合成過程中不需要的異構(gòu)體。這伴隨著較高的成本，而且連同(例如6-庚烯-1-醇(m＝5)的)有限可得性一起，將該制備路線轉(zhuǎn)化成工業(yè)規(guī)模產(chǎn)生嚴重問題-尤其是對于化合物1的制備。

因此，本發(fā)明的目的是提供制備通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烴的改進方法，此方法無需使用僅具有有限可得性的α-羥基-ω-烯烴。應該可能使用廉價的、市場上可購得的原料。具體地，起始化合物應在kg級別上(即在工業(yè)規(guī)模上)可得，從而也可能將本發(fā)明制備通式II化合物的方法轉(zhuǎn)化為工業(yè)規(guī)模。
通過本發(fā)明的制備通式II化合物的方法達到此目的。
在此方法中，通式V的Wittig試劑 Hal1-(CH2)p-P+(Ar)3(Hal2)-(V) 其中 Hal1和Hal2各自獨立地為鹵素原子， Ar為芳族基團，特別是苯基、鄰、間或?qū)妆交鶊F， 且 p為3-6的整數(shù)， 與式VI的4，4，5，5，5-五氟戊醛 H(O)C-(CH2)2-C2F5(VI) 在非常強的堿的存在下在Wittig反應中發(fā)生反應以生成通式VII的烯烴 Hal1-(CH2)(p-1)-C＝C-(CH2)2-C2F5(VII) 其中 p如上所定義， 通式VII的鹵代烯烴與通式VIII的烷基胺偶聯(lián) HN(R)(Rb)(VIII) 其中 R如通式II中所定義，且 Rb為氫原子或芐基， 以得到通式IX化合物 (Rb)(R)N-(CH2)(p-1)-C＝C-(CH2)2-C2F5(IX) 并且 然后使雙鍵氫化(當Rb為芐基時，另外將芐基消除)以得到通式II化合物。
H(R)N-(CH2)i-C2F5(II) 其中 R和i各自如上所定義。
所使用的式V的Wittig試劑是烷基部分(CH2)p中具有3-6個碳原子的化合物。
被用作另一原料的式VI的4，4，5，5，5-五氟戊醛通過已知方法從4，4，5，5，5-五氟戊醇可以獲得。
通式VII和IX的化合物以及8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇、8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲苯-4-磺酸酯和8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲磺酸酯以E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物存在。
通式I和III的化合物中，R17α和R17β特別地為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，其中R17β此外也可以為氫、乙?；?、丙酰基和丁?；?，且其中在這種情況下，相應的異構(gòu)體可以被包括在內(nèi)。此外，R17α可以為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基以及三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基，其中在這種情況下，相應的異構(gòu)體也被包括在內(nèi)。R17β特別地為氫、CH3或CH3C(O)-。R17α優(yōu)選代表甲基、乙炔基和三氟甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R在具體化合物中為甲基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，i在具體化合物中為7。
本發(fā)明的另一個變體設(shè)想Hal1在具體化合物中為氯原子。
而且，Hal1在具體化合物中可以為溴原子或碘原子。
Ar在具體化合物中主要為苯基基團。
所使用的強堿可以為，例如，叔丁醇鉀、正丁基鋰或三甲基甲硅烷基氨基鋰(lithium trimethylsilylamide)。
本發(fā)明提供合成通式II化合物的方法，該方法允許這些化合物以基于易得的大量化學制品的有效方法制備。
使用該合成得到異構(gòu)純形式的化合物II，以便于它們可以直接且不進行進一步純化即被用于與通式III化合物反應獲得相應的通式I化合物的反應中。
可以以實驗室規(guī)模和工業(yè)規(guī)模同樣地進行該反應。
因此，本發(fā)明也涉及在工業(yè)規(guī)模上制備通式I化合物的方法
其中 R17α為可以部分或完全氟化的具有1-4個碳原子的烷基，或者為具有2-4個碳原子的炔基 R17β為氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的烷?；? h為1-6的整數(shù) R為具有1-3個碳原子的烷基，且 i為6-9的整數(shù)， 其中如上(即根據(jù)權(quán)利要求1-7之一)制備的通式II化合物任選地不從反應混合物中分離而直接與通式III化合物以本身已知的方式反應以生成通式I化合物。
根據(jù)已被描述的方法，例如WO 03/045972中的類似化合物的方法(方法變體2.2，27頁)，類似地進行該反應本身。
根據(jù)本發(fā)明，如路線5中所示制備通式II化合物(1a-d)
路線5 除此合成路線(使用N-甲基芐胺)之外，同樣可以使用N-甲胺使α-氯-ω-全氟(烷基)烷烴16烷基化
路線6 特別是對于α-官能團化ω-全氟壬烷系列的制備，可以經(jīng)由以下合成路線制備化合物24，同樣地從4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇開始進行
路線7 4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇14通過已知方法被轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯19。新的鏻鹽20的制備可以通過使19與碘化鈉和三苯基膦在一道工序中發(fā)生反應容易地實現(xiàn)。四氫呋喃-2-醇23或者通過丁內(nèi)酯21的還原，或者通過1，4-丁烯二醇22的金屬催化的雙鍵異構(gòu)化的文獻方法進行制備。23與20在Wittig反應中發(fā)生反應生成新的醇8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇24。
化合物24中的羥基可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法被替換為更好的離去基團，例如氯原子、溴原子、碘原子或者甲磺酰基或甲苯磺?；Ｈ缓?，所得化合物可以如路線5和6中或以下的綜述路線8中所示被轉(zhuǎn)化為作為通式II化合物代表的化合物1。
總之，這樣經(jīng)由不同的合成路線合成α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷1是可能的-在以下的綜述路線中再一次展示這些路線。

路線8 所有的合成路線均基于使用4，4，5，5，5-五氟戊醇作為原料，該原料由幾家供應商以相對大的量供應。
通式II、VII和IX的中間體和單個化合物16b、20、24、25、26、27和28是新的。
因此，它們均屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。它們的用途，特別是在制備抗雌激素中的用途，尤其是在制備通式I的抗雌激素中的用途，同樣形成本發(fā)明的部分主題。
以下的實施例被用作本發(fā)明更為詳細的解釋。
實施例 根據(jù)文獻方法類似地制備(4-氯丁基)三苯基溴化鏻[ii]。
4，4，5，5，5-五氟戊-1-醛(或相關(guān)的化合物)已在文獻中被描述[參見例如iii或iv]。這里，通過在標準條件下氧化4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇制備4，4，5，5，5-五氟戊-1-醛(通過與重鉻酸吡啶鎓反應或TEMPO氧化制備二氯甲烷溶液[參見例如v]-由于低沸點，4，4，5，5，5-五氟戊-1-醛的二氯甲烷溶液直接被用于Wittig反應中)。五氟戊醇的Swern氧化是有問題的[vi]。
根據(jù)文獻方法通過丁內(nèi)酯的還原或者1，4-丁烯二醇的金屬催化的雙鍵異構(gòu)化類似地制備四氫呋喃-2-醇[vii]。4，4，5，5，5-五氟戊基甲苯-4-磺酸酯已在專利文獻中被描述[viii]。
實施例1 1-氯-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(16b)(E/Z混合物)的制備 最初將1072.1g(4-氯丁基)三苯基溴化鏻加入1200ml THF中。在冷卻至-25℃下，將252.5g KOtBu在1900ml THF中的溶液緩慢加入，從而使內(nèi)部溫度部不上升至高于-20℃。加入完畢后，在該溫度下持續(xù)攪拌30min以使去質(zhì)子化完全，然后(同樣地在不高于-20℃的溫度下)將溶解于2000ml二氯甲烷中的約390g 4，4，5，5，5-五氟戊-1-醛緩慢加入。加入完畢后，首先在冷卻條件下將該混合物再攪拌一小時，然后通過移除冷水浴使該反應混合物溫熱至室溫。
對于后處理，首先將該反應混合物減壓濃縮至約2000ml的殘留體積，然后加入3800ml環(huán)己烷。將這樣所得的懸浮液通過1200g硅膠短柱過濾，并在減壓下將粗產(chǎn)物的溶液分離。最后在約3-5mbar的壓力和75-78℃下，將殘渣減壓蒸餾。得到210.6g(理論的34％)1-氯-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E/Z混合物)無色液體。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.80-1.95(m；2H)；2.05-2.35(m；4H)；2.35-2.50(m；2H)；3.60(tr，7.0Hz；2H)；5.40-5.55(m；2H)ppm. 實施例2 芐基甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(17b)(E/Z混合物)的制備 最初將3.0g碘化鈉與8.0g無水碳酸鈉一起加入。然后，將25.2g 1-氯-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E/Z混合物)溶解于126ml DMF中的溶液加入。加入20.2ml N-甲基芐胺后，將該反應混合物加熱至內(nèi)部溫度約為70℃以使反應完全(約7h)。
對于后處理，加入126ml甲基叔丁基醚和126ml水。進行相分離，首先，每次用63ml甲基叔丁基醚萃取水相2次。然后，每次用63ml水洗滌合并的有機相3次，然后濃縮至干燥。最后通過經(jīng)由100g硅膠塞的過濾將少量的雜質(zhì)除去。得到25g(理論的70％)微黃色液體形式的芐基甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(E/Z混合物)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.55-1.70(m；2H)；1.95-2.15(m；4H)；2.2(s，3H)；2.30-2.45(m；2H)；3.5(s，2H)；5.25-5.50(m；2H)；7.20-7.35(m；5H)ppm. 實施例3 甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)胺(1)的制備(由氫化和去芐基化) 將264g芐基甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(E/Z混合物)溶解于2600ml甲醇中。加入10.6g Pd/C(10％)后，在氫環(huán)境中在1bar壓力下攪拌該反應混合物直至氫吸附停止。
對于后處理，將該反應混合物過濾，每次用100ml甲醇洗滌殘渣3次，并將濾液減壓濃縮。將殘渣置于2500ml甲基叔丁基醚和2500ml水中。在冰浴冷卻下，使用250ml NaOH(50％)使pH＞12。進行相分離。每次用250ml MTBE萃取水相3次。每次用250ml水洗滌合并的有機相3次，然后濃縮。得到169.6g(理論的87％)甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)胺無色液體?？梢酝ㄟ^減壓蒸餾(在4mbar和90℃下)除去少量雜質(zhì)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.1(br s；NH)；1.3-1.7(m；10H)；1.9-2.1(m；2H)；2.4(s；3H)；2.6(tr；7.2Hz；2H)ppm. 實施例4 甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(18b)(E/Z混合物)的制備 將5g 1-氯-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E/Z混合物)溶解于25ml乙醇中，然后與60ml甲胺水溶液(40％強度)混合并在高壓釜中在80℃夾套溫度下加熱16h。冷卻至室溫后，加入50ml MTBE和20ml水，并進行相分離。每次用30ml MTBE再萃取水相2次，并用20ml NaOH(1摩爾濃度)洗滌。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將有機相濃縮至10ml，并用約10ml 10％硫酸調(diào)節(jié)至pH＜2。用15ml己烷洗滌該產(chǎn)物水溶液，然后每次用20ml己烷和MTBE的混合物(3∶1)萃取產(chǎn)物3次。加入28ml 1摩爾濃度NaOH溶液將該水相的pH調(diào)節(jié)至＞12，并用MTBE萃取該產(chǎn)物三次。將合并的有機相濃縮生成3.35g(理論的68％)甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(E/Z混合物)橙色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.1(br s；NH)；1.6(五重峰；7.3Hz；2H)；2.0-2.2(m；4H)；2.3-2.4(m；2H)；2.5(s；3H)；2.6(t；7.3Hz；2H)；5.3-5.6(m；2H)ppm. 實施例5 甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)胺(1)的制備(由氫化) 將1.5g甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(E/Z混合物)溶解于15mlMTBE中，并與1.5ml乙酸混合。加入80mg Pd/C(10％)后，在氫環(huán)境中在1bar壓力下攪拌該反應混合物直至氫吸附停止。對于后處理，將該反應混合物過濾，洗滌殘渣并加入15ml水。之后，用約2ml 50％NaOH將pH調(diào)節(jié)至＞12，并進行相分離。然后，每次用7.5ml MTBE再萃取水相2次，并用7.5ml水再萃取合并的有機相。將溶劑除去生成1.42g(理論的92％)甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)胺微黃色油。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.1(br s；NH)；1.3-1.7(m；10H)；1.9-2.1(m；2H)；2.4(s；3H)；2.6(tr；7.2Hz；2H)ppm. 實施例6 (4，4，5，5，5-五氟戊基)三苯基碘化鏻(20)的制備 將100g 4，4，5，5，5-五氟戊基甲苯-4-磺酸酯溶解于300ml乙腈中，并與86.8g三苯基膦和49.6g碘化鈉混合。將該懸浮液加熱至90℃持續(xù)8h。之后，將固體濾出，并用300ml乙腈洗滌殘渣。濾液重蒸餾至約600ml乙酸乙酯中，產(chǎn)物作為固體沉淀出來。將結(jié)晶濾出，并用200ml乙酸乙酯洗滌并在干燥箱中干燥。得到151g淡黃色結(jié)晶。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)1.70-1.80(m；2H)；2.35-2.55(m；2H)；3.65-3.75(m；2H)；7.70-7.95(m；15H)ppm. 實施例7 8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇(24)(E/Z混合物)的制備 將2.97g(4，4，5，5，5-五氟戊基)三苯基碘化鏻懸浮于2.4ml THF中，然后在冷卻條件下將溶解于2.4ml THF中的665mg KOtBu加入。30min后，將570mg四氫呋喃-2-醇在1.2ml THF中的溶液逐滴加入，并在冷卻條件下再攪拌該混合物30min，然后在3h中溫熱至室溫。通過加入5ml水使該反應終止，并加入10ml MTBE后除去有機相。然后，每次用5ml MTBE再萃取水相2次，并將有機相減壓濃縮。將粗物質(zhì)與10ml己烷混合，將固體抽濾出來，并用10ml己烷洗滌濾餅。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將該混合物濃縮，并在硅膠上對該產(chǎn)物進行色譜分離。得到830mg(理論的66％)8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇(E/Z混合物)無色油。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.35(br s；OH)；1.65(五重峰；7.0Hz；2H)；2.0-2.2(m；4H)；2.3-2.4(m；2H)；3.65(tr；7.0Hz；2H)；5.3-5.55(m；2H)ppm. 實施例8 1-溴-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(26)(E/Z混合物)的制備 將5g 1-氯-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E/Z混合物)與10.26g溴化鈉懸浮于25ml DMF中，然后加熱至130℃持續(xù)5h。加入30ml乙酸乙酯和50ml水后，進行相分離，然后每次用50ml水洗滌有機相4次，并經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑除去，并在硅膠上對該粗產(chǎn)物進行色譜分離。得到4.33g無色油。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.85-2.00(m；2H)；2.05-2.20(m；4H)；2.20-2.40(m；2H)；3.40(tr；7.0Hz；2H)；5.35-5.50(m；2H)ppm. 實施例9 1-碘-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(27)(E/Z混合物)的制備 將10g 1-氯-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E/Z混合物)與33.12g碘化鉀懸浮于50ml DMF中，并在130℃持續(xù)攪拌2h。對于該反應混合物的后處理，加入75ml己烷和50ml水，并進行相分離。再次用己烷萃取水相，并用50ml和25ml水洗滌合并的有機相2次。將溶劑除去，并在硅膠上對該粗產(chǎn)物進行色譜分離。得到8.47g無色油。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.80-1.95(m；2H)；2.00-2.25(m；4H)；2.30-2.45(m；2H)；3.20(tr，7.0Hz；2H)；5.35-5.50(m；2H)ppm. 實施例10 8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲磺酸酯(25)(E/Z混合物)的制備 將100mg 8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇溶解于2.8ml二氯甲烷中。然后，加入0.17ml三乙胺和107mg甲基磺酰氯，并將該反應混合物在室溫下持續(xù)攪拌18h。加入7.2ml二氯甲烷，并用5ml水和10ml鹽水溶液萃取該反應混合物。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，并將有機溶劑蒸發(fā)生成110mg淡黃色油。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.75-1.90(m；2H)；2.00-2.25(m；4H)；2.30-2.40(m；2H)；3.00(s；3H)；4.25(tr；6.4Hz；2H)；5.35-5.50(m；2H)ppm. 實施例11 8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲苯-4-磺酸酯(28)(E/Z混合物)的制備 將100mg 8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇溶解于2.8ml二氯甲烷中。然后，加入0.17ml三乙胺和107mg甲苯-4-磺酰氯，并將該反應混合物在室溫下持續(xù)攪拌18h。加入7.2ml二氯甲烷，并用5ml水和10ml鹽水溶液萃取該反應混合物。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，并將有機溶劑蒸發(fā)生成156mg淡黃色油。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.65-1.75(m；2H)；1.95-2.15(m；4H)；2.20-2.30(m；2H)；2.45(s；3H)；4.05(tr；7.0Hz；2H)；5.30-5.45(m；2H)；7.35(d；8.1Hz；2H)7.80(d；8.1Hz；2H)ppm.
文獻
i J.D.Park，F(xiàn).E.Rogers，J.R.Lacher，J.Org.Chem.1961，26，2089-2095.
ii W.H.Pearson，K-C.Lin，Tetrahedron Lett.1990，31，7571-7574.
iii I.Ojima，K.Kato，M.Okabe，T.Fuchikami，J.Amer.Chem.Soc.1987，109，7714-7720.
iv a)G.Pozzi，S.Quici，I.Shepperson，Tetrahedron Lett.2002，43，6141-6144.
b)C.RocaboY，W.Bauer，J.A.Gladysz Eur.J.Org.Chem.2000，65，2621-2628.
v Organic Syntheses Col.Vol.8，367.
vi L.Leveque，M.Le Blanc，R.Pastor，Tetrahedron Lett.1998，39，8857-8860.
vii a)K.Watanabe，Yuto Suzuki，K.Akoi，A.Sakakura，Kiyotake Suenaga，H.Kigoshi，J.Org.Chem.2004，69，7802-7808
b)B.Seddig，J.Alm，Journal f.prakt.Chemie 1987，329，711-716.
viii Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha，US6645951 B1(2003/11/11)，Appl.US2001-7-19608(2001/07/16)
權(quán)利要求
1.制備通式II的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烴的方法
H(R)N-(CH2)i-C2F5(II)
其中
R為具有1-3個碳原子的烷基，且
i為6-9的整數(shù)，
其特征在于通式V的Wittig試劑
Hal1-(CH2)p-P+(Ar)3(Hal2)-(V)
其中
Hal1和Hal2各自獨立地為鹵素原子，
Ar為芳族基團，特別是苯基、鄰、間或?qū)妆交鶊F，且
p為3-6的整數(shù)，
與式VI的4，4，5，5，5-五氟戊醛
H(O)C-(CH2)2-C2F5(VI)
在強堿的存在下在Wittig反應中發(fā)生反應以生成通式VII的烯烴
Hal1-(CH2)(p-1)-C＝C-(CH2)2-C2F5(VII)
其中
p如上所定義，
通式VII的鹵代烯烴與通式VIII的烷基胺偶聯(lián)
HN(R)(Rb)(VIII)
其中
R如通式II中所定義，且
Rb為氫原子或芐基，
以得到通式IX化合物
(Rb)(R)N-(CH2)(p-1)-C＝C-(CH2)2-C2F5(IX)
并且
然后使雙鍵氫化(當Rb為芐基時，將芐基消除)以得到通式II化合物。
H(R)N-(CH2)i-C2F5(II)
其中
R和i各自如上所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R在具體化合物中為甲基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中i在具體化合物中為7。
4.上述權(quán)利要求之一的方法，其中Hal1在具體化合物中為氯原子。
5.上述權(quán)利要求之一的方法，其中Hal1在具體化合物中為溴原子或碘原子。
6.上述權(quán)利要求之一的方法，其中Ar在具體化合物中為苯基基團。
7.上述權(quán)利要求之一的方法，其中所述強堿為叔丁醇鉀、正丁基鋰或三甲基甲硅烷基氨基鋰。
8.通式VII化合物
Hal1-(CH2)(p-1)-C＝C-(CH2)2-C2F5(VII)
其中
Hal1和p各自如權(quán)利要求1中所定義。
9.a)權(quán)利要求8的1-氯-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)
b)權(quán)利要求8的1-溴-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)
c)權(quán)利要求8的1-碘-8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)。
10.權(quán)利要求8或9的通式VII化合物，其作為中間體用于合成通式I的抗雌激素。
11.通式IX化合物
(Rb)(R)N-(CH2)(p-1)-C＝C-(CH2)2-C2F5(IX)
其中
R和Rb以及p各自如權(quán)利要求1中所定義。
12.權(quán)利要求11的芐基甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)。
13.權(quán)利要求11的甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-基)胺(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)。
14.權(quán)利要求11、12或13的通式IX化合物，其作為中間體用于合成通式I的抗雌激素。
15.通式II化合物
H(R)N-(CH2)i-C2F5(II)
其中
R為具有有1-3個碳原子的烷基，且
i為6-9的整數(shù)。
16.權(quán)利要求15的甲基(8，8，9，9，9-五氟壬-1-基)胺。
17.權(quán)利要求15或16的通式II化合物，其作為中間體用于合成通式I的抗雌激素。
18.(4，4，5，5，5-五氟戊基)三苯基碘化鏻。
19.權(quán)利要求18的(4，4，5，5，5-五氟戊基)三苯基碘化鏻，其作為中間體用于合成通式I的抗雌激素。
20.8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)。
21.權(quán)利要求20的8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯-1-醇(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)，其作為中間體用于合成通式I的抗雌激素。
22.a)8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲苯-4-磺酸酯(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)
b)8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲磺酸酯(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)。
23.權(quán)利要求22的a)8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲苯-4-磺酸酯(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)和b)8，8，9，9，9-五氟壬-4-烯基甲磺酸酯(E和Z異構(gòu)體以及E和Z異構(gòu)體的任意混合物)，它們作為中間體用于合成通式I的抗雌激素。
24.在工業(yè)規(guī)模上制備通式I化合物的方法
其中
R17α為可以部分或完全氟化的具有1-4個碳原子的烷基，或者是具有2-4個碳原子的炔基
R17β為氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或具有1-4個碳原子的烷?；?，
h為1-6的整數(shù)
R為具有1-3個碳原子的烷基，且
i為6-9的整數(shù)，
其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1-7之一制備的通式II化合物任選地不從反應混合物中分離而直接與通式III化合物以本身已知的方式反應以生成通式I化合物。
全文摘要
H(R)N-(CH2)i-C2F5(II)本發(fā)明涉及制備含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基側(cè)鏈的通式(I)的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇的新方法和通式(II)的α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烴、它們的制備方法以及此目的所需的中間體。
文檔編號C07J41/00GK101790509SQ200880104489
公開日2010年7月28日 申請日期2008年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月30日
發(fā)明者M·桑德爾, D·格羅斯巴赫, C·丁特爾, J·哈斯富爾德, D·福格特倫德 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司