專利名稱：：苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物及其作為阻胺3受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物及其作為阻胺3受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及新型的苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖病和其它病癥。具體地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中x是s或0;a選自0，cf2，s(0)2，n-R5，其中r5是低級(jí)烷基，nc0-R6，其中尺6是低級(jí)烷基，和ncoo-r7，其中r7是低級(jí)烷基；r1和r1'彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R2選自氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，苯基，所述苯基是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，卣素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)卣代烷基，低級(jí)卣代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺酰基和低級(jí)烷基磺?；被?，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯環(huán)可以是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)卣代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷基磺?；被碗s芳基，所述的雜芳基是未取代的或被1或2個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氰基，嗎啉基和鹵素；R3或W中的一個(gè)選自氫，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基；并且R3或W中的另一個(gè)是基團(tuán)g，所述的基團(tuán)g選自GaGb其中m是O或l;R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；R9選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；及其藥用鹽。式I的化合物是組胺3受體(H3受體)的拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑。組胺(2-(4_咪唑基)乙胺)是胺能神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其廣泛分布在整個(gè)身體內(nèi)，例如胃腸道(Burks1994，JohnsonLR.編輯，PhysiologyoftheGastrointestinalTract,RavenPress,NY，第211-242頁)。組胺調(diào)節(jié)各種各樣的消化病理生理事件，如胃酸分泌，腸運(yùn)動(dòng)性(Leurs等，BrJ.Pharmacol.1991，102，第179-185頁)，血管舒縮反應(yīng)，腸炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(Raithel等，Int.Arch.AllergyImmunol.1995，108，127-133)。在哺乳動(dòng)物的腦中，組胺是在被組胺激活的細(xì)胞體中合成的，所述被組胺激活的細(xì)胞體是在后底下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭狀核的中央發(fā)現(xiàn)的。從那，被組胺激活的細(xì)胞體投射到不同腦區(qū)域(Pa皿la等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1984，81，2572-2576;Inagaki等，J.Comp.Neurol1988，273，283-300)。根據(jù)當(dāng)前知識(shí)，組胺分別通過四種不同的組胺受體(組胺Hl、H2、H3和H4受體)介導(dǎo)它在CNS和外周中的所有作用。H3受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。作為自身受體，H3受體組成型地抑制組胺從被組胺激活的神經(jīng)元的合成和分泌(Arrang等，Naturel983，302，832-837;Arrang等，Neuroscience1987，23，149-157)。作為異源受體(heterorec印tor)，H3受體還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官如肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982,107，919-923;Blandina等，TheHistamineH3Rec印tor(LeursRL禾口Ti騰rma皿H編輯，1998，第27-40頁，Elsevier,Amsterdam,TheNetherlands)。H3受體是組成型活性的，意思是甚至在沒有外源組胺的情況下受體也被增強(qiáng)性(tonically)激活。在抑制性受體如H3受體的情形中，這種內(nèi)在活性導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強(qiáng)抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗劑也將具有反向激動(dòng)劑活性而阻斷外源組胺作用和將受體從其組成型活性(抑制性)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橹行誀顟B(tài)。H3受體在哺乳動(dòng)物CNS中的廣泛分布指示該受體的生理作用。因此，已經(jīng)提出作為各種適應(yīng)癥的新藥開發(fā)目標(biāo)的治療潛力。1131配體-作為拮抗劑、反向激動(dòng)劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑-的施用可能影響腦和外周中的組胺水平或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，并因此可以用于治療數(shù)種病癥。這些病癥包括月巴胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144,2741-2748;Hancock等，EuropeanJ.ofPharmacol.2004,487，183-197)，心血管病癥如急性心肌梗死、癡呆和認(rèn)知障礙如注意缺陷7多動(dòng)障礙(ADHD)和早老性癡呆，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、抑郁、癲癇、帕金森病和癲癇發(fā)作或驚厥、睡眠障礙、嗜眠病、疼痛，胃腸病癥，前庭功能障礙如美尼爾氏癥，藥物濫用和暈動(dòng)癥(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供選擇性的、直接作用的H3受體拮抗劑或者反向激動(dòng)劑。這些拮抗劑/反向激動(dòng)劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。在本說明書中，術(shù)語"烷基"，單獨(dú)或者與其它基團(tuán)組合，表示l-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。術(shù)語"低級(jí)烷基"或"C「C廠烷基"，單獨(dú)或組合，表示1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選l-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選l-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C「C廠烷基的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構(gòu)的戊基、同分異構(gòu)的己基和同分異構(gòu)的庚基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。術(shù)語"環(huán)烷基"或"(:3-(:7-環(huán)烷基"表示含有3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。特別優(yōu)選的是環(huán)丁基和環(huán)戊基。術(shù)語"低級(jí)環(huán)烷基烷基"或"CfC廠環(huán)烷基-C廣C廠烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的氫原子中的至少一個(gè)被環(huán)烷基取代。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例為環(huán)丙基甲基。術(shù)語"低級(jí)烷氧基"或"C「C「烷氧基"是指基團(tuán)R'-O-，其中R'是低級(jí)烷基，并且術(shù)語〃低級(jí)烷基〃具有上面給出的含義。低級(jí)烷氧基的實(shí)例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選乙氧基。術(shù)語"低級(jí)羥基烷基"或"羥基-Q-C廠烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的氫原子中的至少一個(gè)被羥基取代。低級(jí)羥基烷基的實(shí)例為羥基甲基或羥基乙基。術(shù)語"低級(jí)烷氧基烷基"或"C「C廠烷氧基-C廣C廠烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被烷氧基取代，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。它們中，優(yōu)選的低級(jí)烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。術(shù)語"低級(jí)鹵代烷基"或"鹵代-Q-C廠烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子取代，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。其中，優(yōu)選的卣代低級(jí)烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基或2，2-二氟乙基。術(shù)語"低級(jí)鹵代烷氧基"或"鹵素-Q-C廠烷氧基"是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中所述低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子取代，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。其中，優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特別優(yōu)選三氟甲氧基。術(shù)語"烷基磺?；?或"低級(jí)烷基磺?；?是指基團(tuán)R'-S(O)廠，其中R'是低級(jí)烷基并且術(shù)語〃低級(jí)烷基〃具有上面給出的含義。烷基磺?；膶?shí)例是例如甲磺?；蛞一酋；Ｐg(shù)語"烷基磺?；被?或"低級(jí)烷基磺酰基氨基"是指基團(tuán)R'-S(0)2_NH-，其中R'是低級(jí)烷基，并且術(shù)語"低級(jí)烷基"具有上面給出的含義。烷基磺?；被膶?shí)例是例如8甲基磺酰基氨基或乙基磺?；被?。術(shù)語"低級(jí)烷氧基羰基"或"C「C7-烷氧基羰基"是指基團(tuán)-CO-OR'，其中R'是低級(jí)烷基，并且術(shù)語"低級(jí)烷基"具有上面給出的含義。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。術(shù)語"低級(jí)苯基烷基"或"苯基-Q-C廠烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被苯基取代。苯基可以被進(jìn)一步取代。優(yōu)選的低級(jí)苯基烷基是節(jié)基或苯乙基。術(shù)語"雜芳基"通常是指可以包含選自氮、氧和/或硫中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)原子的芳族5或6元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術(shù)語"雜芳基"還指包含兩個(gè)5或6元環(huán)的雙環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以含有選自氮、氧或硫中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)原子，例如吲哚或喹啉。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基。術(shù)語"藥用鹽"是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，從生物學(xué)或其它觀點(diǎn)看來它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylicacid)，馬來酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對(duì)甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機(jī)堿或有機(jī)堿加入游離酸來制備。來源于無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下各項(xiàng)的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。式I的化合物也可以是溶劑化的，例如水合的?？梢栽谥苽溥^程中進(jìn)行溶劑化，或例如可以因最初無水的式I或II化合物的吸濕特性而進(jìn)行(水合)。術(shù)語"藥用鹽"還包括生理上可接受的溶劑化物。"異構(gòu)體"是具有相同分子式但是它們?cè)拥逆I合的性質(zhì)或順序不同或它們?cè)拥目臻g排列不同的化合物。其原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為"立體異構(gòu)體"。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"非對(duì)映異構(gòu)體"，而不可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為"對(duì)映體"，或者有時(shí)稱為光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明涉及通式I的化合物R2其中9X是S或0;A選自0，CF2，S(0)2，n-R5，其中R5是低級(jí)烷基，NC0-R6，其中16是低級(jí)烷基，和ncoo-r7，其中r7是低級(jí)烷基；R1和R1'彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R2選自氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，苯基，所述苯基是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，卣素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)卣代烷基，低級(jí)卣代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷基磺?；被?，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯環(huán)可以是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)卣代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷基磺?；被?，和雜芳基，所述的雜芳基是未取代的或被1或2個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氰基，嗎啉基和鹵素；R3或W中的一個(gè)選自氫，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基；并且R3或W中的另一個(gè)是基團(tuán)g，所述的基團(tuán)g選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中m是0或1;R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；R9選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；及其藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選組的式I化合物是其中X是0的那些化合物。還優(yōu)選其中X是S的式I化合物。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A是S(0h，是指具有式Ia的式I化合物la其中X，R1，R1',R2，R3和R4如上面所定義，及其藥用鹽。此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A選自N-R5，其中R5是低級(jí)烷基，nco-r6，其中r6是低級(jí)烷基，和NC00-R7，其中r7是低級(jí)烷基。優(yōu)選RS是異丙基。優(yōu)選的RS是甲基。更優(yōu)選的是式I化合物，其中A是NCOO-R7，其中R7是低級(jí)烷基，是指具有式Ib的式I化合物lb其中X，R1，R1',R2，R3和R4如上面所定義，及其藥用鹽。更優(yōu)選R7是甲基或叔丁基。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A是C&，是指具有式Ic的式I化合物Ic其中X，R1，R1',R2，R3和R4如上面所定義，及其藥用鹽。此外，優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式Ic化合物，其中R1和R1'獨(dú)立地選自氫或甲基c更優(yōu)選的是其中R1和R1'是氫的那些式Ic化合物。此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A是O，是指具有式Id的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中X，R1，R1',R2，R3和R4如上面所定義，及其藥用鹽。特別優(yōu)選的是其中R1和R1'是甲基的式Id化合物。此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R2選自氫，低級(jí)烷基，和苯基，所述苯基是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)卣代烷基，低級(jí)卣代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷基磺?；被?，其中更優(yōu)選那些化合物，其中R2是未取代的苯基或被1至3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基，最優(yōu)選R2是苯基或4-氟苯基。還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中RS或W中的一個(gè)選自氫，鹵素和低級(jí)烷基；并且R3和W中的另一個(gè)是基團(tuán)G，所述的基團(tuán)G選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中m是0或1;R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；R9選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基。特別優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R3或W中的一個(gè)選自氫，鹵素和低級(jí)烷基；并且R3和R4中的另一個(gè)是基團(tuán)Ga其中m是O或1;和R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基。更優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R3或R4中的一個(gè)氫，并且R3和R4中的另一個(gè)是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中m是O或1;和R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基。優(yōu)選的是其中R8是低級(jí)烷基或環(huán)烷基的式I化合物，特別優(yōu)選的是其中R8是異丙基或環(huán)丁基的那些化合物。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中m是1。本發(fā)明的優(yōu)選式I化合物是下列化合物(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮，(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮，(4-異丙基-哌嗪-1-基)_[5-(l-異丙基_哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)_[5-(1-異丙基_哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮，4-[5-(1_異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-1-羧酸叔丁酯，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮，4-[5-(1_異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]_哌嗪-1-羧酸叔丁酯，(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮，(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃_2-基]-甲酮，1-{4-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6_甲基-苯并呋喃_2-羰基]-哌嗪-l-基卜乙酮，4-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-1-羧酸甲酯，(4，4_二氟_哌啶-1-基)-[6-(l-異丙基_哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2-基]-甲酮，4-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_甲酮，[6-(1-環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟_哌啶-l-基)-甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6_甲基-苯并呋喃-2-基]-(l，l-二氧代-1^6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，4-[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪_1_羧酸甲酯，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，[6-氯-5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1$1%6&-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，[5-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_甲酮，4-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并[b]噻吩-2-羰基]_哌嗪-1-羧酸甲酯，4-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪_1_羧酸甲酯，((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]_甲酮，[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_5_甲基-3_苯基-苯并呋喃-2-基]_甲酮，4-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]_甲酮，(4，4_二氟-哌啶-1-基)-[6-(1_異丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]_甲酮，[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[5-(1_環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟_哌啶-l-基)-甲酮，[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，4-[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸甲酯，4-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(l-異丙基-哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮，(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4_基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_5_甲基-苯并呋喃-2-基]_甲酮，((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-5_甲基-苯并呋喃_2-基]-甲酮，(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[3-異丙基-6-(1_異丙基-哌啶-4-基氧基)-5_甲基-苯并呋喃_2-基]-甲酮，[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮，4-[3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，4-[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(1，1_二氧代-1^6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)_甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]-(l，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，4-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-5-甲基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，4-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪_1_羧酸甲酯，4-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，[6-(1-環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，4-[6-氯-5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，[6-氯-5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(l，l-二氧代-1^6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，4-[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二16氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，4-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基_苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，4-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-3-(4_氟_苯基)-6-(1-異丙基_哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，4-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-6-(1_環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)-3-(4_氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-((順式)_2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，4-[5-氯-6-(1-異丙基_哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮，4-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，及其藥用鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物是下列化合物[5_(1-環(huán)丁基_哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]_(4，4-二氟_哌啶-l-基)-甲酮，4-[3-(4-氟_苯基)-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，4-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪_1_羧酸甲酯，4-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4_氟-苯基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，[6-(1-環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)_3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1_二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，4-[5-氯-6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，4-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4_氟-苯基)-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，及其藥用鹽。另外，式I化合物的藥用鹽構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。式I化合物可以與酸如常規(guī)藥用酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，丙酮酸鹽，擰檬酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，酒石酸鹽，和甲磺酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。式I化合物的溶劑化物以及水合物和它們的鹽也形成本發(fā)明的一部分。式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且可以以光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明中的通式I的化合物可以在官能團(tuán)上衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理學(xué)上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物存在下，將式II化合物其中X，A，R1，R1'和R2如上面所定義，R3或R4中一個(gè)選自氫，鹵素和低級(jí)烷基，并且RS或W中的另一個(gè)是羥基，與式III的醇反應(yīng)，G-HIII其中G是如上面所定義的基團(tuán)Ga或Gb，得到式I化合物，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。偶氮化合物是例如偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(任選聚合物結(jié)合的)，偶氮二羧酸二叔丁酯或N，N，N'，N'-四甲基偶氮-二甲酰胺。更具體地，式I化合物可以通過以下給出的方法、在實(shí)施例中給出的方法或通過類似方法制備。各個(gè)反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者可商購，或者可以通過類似于以下給出的方法的方法、通過本文引用的參考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ā⒒蛲ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。具有通用結(jié)構(gòu)I的化合物的合成描述于方案1至9中。方案119在惰性溶劑如THF中，在-78°C和RT之間的溫度，水楊醛1(方案1)與兩當(dāng)量的金屬有機(jī)試劑如格利雅試劑R2Mg_X或Li衍生物R2-Li反應(yīng)，得到醇2(方案l，步驟a)，然后在堿如Cs2C03或K2C03存在下，在適宜的溶劑如乙腈或丙酮中，醇2在酚式OH處被溴乙酸烷基酯選擇性烷基化，制備中間體3(方案1，步驟b)。然后，在溶劑如(^(:12中，優(yōu)選在分子篩存在下，將后者用例如在(^2(:12中的Mn(^或過鐐酸四丙銨(tetr即ropylammoniumperrhutenate)禾口N_甲基嗎琳N_氧化物作為化學(xué)計(jì)量氧化劑氧化(St.Ley等，Synthesis(1994)，(7)，639-66)，以得到酮4(方案1，步驟c)。然后，在溶劑如1，2-二甲氧基乙烷中，在-30°C和+30°C之間的溫度范圍中，通過用強(qiáng)堿如KOtBu處理引發(fā)隨后發(fā)生的環(huán)化縮合(方案l，步驟d)。取決于準(zhǔn)確的反應(yīng)條件，也得到或有時(shí)幾乎排它性地得到相應(yīng)的羥醛產(chǎn)物，然后所述的羥醛通過用強(qiáng)酸如濃硫酸的短暫處理而可以轉(zhuǎn)變成5。備選地，還可以將此脫水延后至后一步驟，即芳族甲基醚用典型地用于這樣的轉(zhuǎn)變的試劑如BBr3在溶劑如CH2Cl2中的裂開(方案l，步驟e)。采用更大量的試劑導(dǎo)致同時(shí)發(fā)生的醚裂開和脫水性芳香化。然后，在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)存在下，在惰性溶劑如THFO—R、0O—H820中，酚6通過用醇G'-OH處理而進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體7(方案1，步驟f)。在含有水THF，EtOH或MeOH的溶劑或溶劑混合物中，在Ot:和RT之間的溫度范圍中，用強(qiáng)無機(jī)堿如NaOH或LiOH的水解產(chǎn)生酸8(方案1，步驟g)，酸8最后在標(biāo)準(zhǔn)條件下與適宜的胺如BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)_轔六氟磷酸鹽)和N-二異丙基乙胺偶合，最后得到化合物1-1(方案l，步驟g)。在Ga內(nèi)的R8是烷氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基的情況下，可以通過酸如HC1或三氟乙酸處理而除去7b的此保護(hù)基(方案2，步驟i)(參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Greene,Wiley-Interscience，1999)，得到游離胺7c。采用適宜的還原劑如py-朋3配合物，Na朋(0Ac)3，NaCN朋3，在酸性(例如，乙酸或Ti(iPrO)4或ZnCl2作為添加劑)下，在溶劑如CH^l2，二氯乙烷(DCE)，乙醇，異丙醇或它們的混合物中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下的還原性胺化得到中間體7d，然后，將中間體7d如上所述進(jìn)一步處理。在此并且在全部下列反應(yīng)方案中，也可以顛倒步驟的順序可以首先將酯5水解為游離酸，然后與適宜的胺偶合，以形成相應(yīng)的酰胺，之后將酚式OH基團(tuán)釋放出，并且進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>必需的原料醛是可商購的，從文獻(xiàn)中已知的，或可以根據(jù)方案3制備的。由此，在有或沒有溶劑如DMF的情況下，用例如P0C13和N-甲基甲酰苯胺，將富電子的芳族化合物1進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)(A.Vilsmeier和A.Haack，Ber.60，119(1937))，得到醛2。然后在乙腈中，通過用AlCl3和Nal處理，實(shí)現(xiàn)鄰-甲氧基的區(qū)域選擇性裂開，以提供需要的水楊酸3(Lanfranchi，DonAntoine;Hanquet，Gilles，JournalofOrganicChemistry(2006)，71(13)，4854-4861)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>可以以全然類似的方式制備其中W是G的區(qū)域異構(gòu)體的苯并呋喃，這不需要進(jìn)一步的評(píng)論。為了完整起見，仍然將其總結(jié)于方案4中。方案4備選地，可以根據(jù)方案5實(shí)現(xiàn)其中W是G的通式I的化合物。由此，典型地在沒有溶劑的情況下，在90-14(TC，將間苯二酚1與酸R^OOH和強(qiáng)路易斯酸如BF3醚合物進(jìn)行弗瑞德_克萊福特類型反應(yīng)，以形成酮2(W02004/072051，方案5，步驟a)。然后在適宜的溶劑如乙腈或丙酮中，通過用甲基碘和堿，典型地為Cs2C03或K2C03處理，可以選擇性烷基化更活性的0H基團(tuán)，得到單甲基醚3(T.Reichstein等，Helv.ChimicaActa(1935)，18，816-30，方案5，步驟b)。然后以全然類似于方案1和4中描述的那些的方式進(jìn)行之后的步驟c-h，得到通式I的化合物。方案5還可以根據(jù)方案6，以類似的方式，但是由對(duì)苯二酚1開始，制備式I化合物；但是，第一步驟需要稍微更苛刻的反應(yīng)條件。方案6備選地，還可以根據(jù)方案7，由間苯二酚二甲基醚1開始，制備式I化合物。在路易斯酸如AlCl3存在下，在惰性溶劑如CH^^中，在-3(TC和+301:之間的溫度范圍中，采用?；uRtOCl的經(jīng)典弗瑞德-克萊福特?；?，得到中間體2。通過在乙腈中用AlC^和Nal的處理區(qū)域選擇性裂開鄰甲氧基與酮平等良好地工作(Lanfranchi，DonAntoine;Hanquet，Gilles，JournalofOrganicChemistry(2006)，71(13)，4854-4861)并且得到酚3。然后如上所述地進(jìn)行余下的步驟c-h。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>可以根據(jù)方案8，由2-氟-4-甲氧基_苯甲醛開始制備式I化合物(X=S，R2=H)。在堿如NaH或K2C03或三乙胺存在下，在極性溶劑如THF或匿S0中，在20-100°C的溫度范圍中，與巰基乙酸烷基酯的反應(yīng)得到需要的苯并噻吩2(方案8，步驟a，比較A.J.Bridges等，TetrahedronLetters1992，33(49)，7499-502;T.Gallagher等，TetrahedronLetters2000，41(28)，5415-5418;A.J.Bridges等，Bioorganic&MedicinalChemistry1993，1(6)，403-10)。在溶劑如CH2C12中，用典型地用于這樣的轉(zhuǎn)變的試劑如BBiv進(jìn)行芳族甲基醚的隨后發(fā)生的裂開(方案8，步驟b)。然后，在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)存在下，在惰性溶劑如THF中，酚3通過用醇G'-OH處理而進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體4(方案8，步驟c)。在含有水，THF，EtOH或Me0H的溶劑或溶劑混合物中，在(TC和RT之間的溫度范圍中，用強(qiáng)無機(jī)堿如Na0H或Li0H的水解產(chǎn)生酸5(方案8，步驟d)，酸5最后在標(biāo)準(zhǔn)條件下與適宜的胺如BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)_轔六氟磷酸鹽)和N-二異丙基乙胺偶合，最后得到化合物1-3(方案8，步驟e)。方案8式I化合物可以具有幾個(gè)不對(duì)稱中心并且可以以光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物，可以獲得旋光活性形式。如上所述，本發(fā)明的式I化合物可作為藥物，所述的藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。在上下文中，表述"與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病"是指通過H3受體的調(diào)節(jié)可以治療和/或預(yù)防的疾病。這類疾病包括但不限于肥胖病，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，與年齡相關(guān)的記憶功能障礙、輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動(dòng)障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，卒中，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動(dòng)癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。在一個(gè)優(yōu)選的方面，表述"與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病"是指肥胖病，代謝綜合征26dO一H7—…01-3R154可以以全然類似的方式制備其中R3是G的區(qū)域異構(gòu)體的苯并噻吩I一步的評(píng)論。為了完整起見，仍然將其總結(jié)于方案9中。方案9CH。QR—4^-V《HS0bO-R23blRs進(jìn)這o<o-R(綜合征X)和其它攝食障礙，其中特別優(yōu)選肥胖病。在另一個(gè)優(yōu)選的方面，表述'與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病'是指CNS疾病如睡眠障礙(失眠癥)。本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物。優(yōu)選治療和/或預(yù)防肥胖病的方法。本發(fā)明另外涉及如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。如上定義的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖病的藥物中的應(yīng)用是優(yōu)選的。另外，本發(fā)明涉及式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用脂酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防肥胖病和肥胖病相關(guān)病癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的用于治療肥胖病或攝食障礙的其它藥物組合或聯(lián)合施用，使得它們一起產(chǎn)生有效的減輕。適宜的其它藥物包括但不限于，食欲抑制劑，脂酶抑制劑，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)和剌激身體脂肪代謝的藥劑。上面藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開的、順序的或同時(shí)的施用。術(shù)語"脂酶抑制劑"是指能夠抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美國專利4，598，089中描述的奧利司他和里卜斯他丁為脂酶的有效抑制劑。里卜斯他丁是微生物源的天然產(chǎn)物，而奧利司他為里卜斯他丁的氫化產(chǎn)物。其它的脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語"脂酶抑制劑"也指例如在國際專利申請(qǐng)W099/34786(GeltexPharmaceuticalsInc.)中所述的，結(jié)合脂酶抑制劑的聚合物。這些聚合物的特征在于，它們已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)抑制脂酶的基團(tuán)所取代。術(shù)語"脂酶抑制劑"也包括這些化合物的藥用鹽。術(shù)語"脂酶抑制劑"優(yōu)選是指四氫里卜斯他丁。特別優(yōu)選將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的四氫里卜斯他丁組合或聯(lián)合施用。四氫里卜斯他丁(奧利司他)為可以用于控制或預(yù)防肥胖病和高脂血癥的已知化合物。參見，于1986年7月1日授權(quán)的美國專利4，598，089，該專利還公開了制備奧利司他的方法，并且參見美國專利6，004，996，該專利公開了適宜的藥物組合物。另外的適宜的藥物組合物例如描述于國際專利申請(qǐng)WO00/09122和W000/09123中。制備奧利司他的其它方法公開于歐洲專利申請(qǐng)公布0185359、0189577、0443449和0524495中。與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜食欲抑制劑包括但不限于APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，芐非他明，安非他酮，對(duì)氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，環(huán)己異丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，美曲普汀，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其藥用鹽。最優(yōu)選的食欲抑制劑為西布曲明，利莫那班和芬特明。與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和其藥用鹽。適宜的剌激身體脂肪代謝的藥劑包括但不限于生長激素激動(dòng)劑(如A0D-9604)。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用選自脂酶抑制劑、食欲抑制劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和剌激身體脂肪代謝的藥劑中的化合物的治療。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用脂酶抑制劑，優(yōu)選四氫里卜斯他丁的治療。再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的脂酶抑制劑組合或聯(lián)合施用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑為四氫里卜斯他丁。同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與脂酶抑制劑，特別是四氫里卜斯他丁同時(shí)、分開或順序施用。再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥組合或聯(lián)合施用。術(shù)語"抗糖尿病藥"是指選自以下的化合物1)PPARY激動(dòng)劑如吡格列酮(actos)或羅格列酮(文迪雅)，等；2)雙胍例如二甲雙胍(格華止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亞莫利阿瑪爾)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(達(dá)亞貝他)，等；4)非磺酰脲類例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(r印aglimide)(prandin)，等；5)PPARa/Y激動(dòng)齊U，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制劑如LAF-237(維格列汀(vildagliptin))，MK-0431,BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活劑如在例如W000/58293A1中所公開的化合物等；8)a-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(阿卡波糖片劑)或米格列醇(glyset)，等。本發(fā)明的又一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥同時(shí)、分開或順序施用。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗糖尿病藥的治療。再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人異常脂肪血癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑組合或聯(lián)合施用。術(shù)語"降脂劑"是指選自以下的化合物l)膽汁酸螯合劑如考來烯胺(消膽胺)，考來替泊(降膽葡胺)，等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(來適可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝，等；4)CETP抑制劑如torcetrapib，JTT705，等；5)PPARa-激動(dòng)劑如芐氯貝特(beclofibrate)，吉非貝齊(諾蘅)，非諾貝特(lipidil)，苯扎貝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制劑如煙酸等；以及7)煙酸受體激動(dòng)劑例如煙酸等。本發(fā)明的又一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑同時(shí)、分開或順序施用。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者異常脂肪血癥的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用降脂劑的治療。再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人高血壓的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥組合或聯(lián)合施用。術(shù)語"抗高血壓藥"或"血壓降低藥"是指選自以下的化合物1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，包括貝那普利(洛汀新)，卡托普利(開博通)，依那普利(Vasotec)，福辛普利(蒙諾)，賴諾普利(賴諾普利片劑，捷賜瑞)，莫昔普利(鹽酸莫昔普利片劑)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管緊張素II受體拮抗藥，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普羅沙坦(teveten)，厄貝沙坦(av即ro)，氯沙坦(科素亞)，替米沙坦(micadisc)，纈沙坦(代文)，等；3)腎上腺素阻斷劑(外周或中樞的)如P-腎上腺素阻斷劑，包括醋丁洛爾(sectrol)，阿替洛爾(天諾敏)，倍他洛爾(卡爾侖)，比索洛爾(富馬酸比索洛爾)，卡替洛爾(cartrol)，美托洛爾(諾普色；琥珀酸美托洛爾控釋片劑)，納多洛爾(納多洛爾片劑)，噴布洛爾(噴布洛爾片劑)，吲哚洛爾(心得靜片劑)，普奈洛爾(鹽酸普奈洛爾)，噻嗎洛爾(blockadren)等；a/13腎上腺素阻斷劑，包括卡維地洛(coreg)，拉貝洛爾(鹽酸拉貝洛爾)，等；a-1腎上腺素阻斷劑，包括哌唑嗪(鹽酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特靈)，酚芐明(鹽酸酚芐明)，等；外周腎上腺素-神經(jīng)元阻斷劑，包括胍那決爾(海羅雷爾)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；a-2腎上腺素阻斷劑，包括a-甲基多巴(愛多美)，可樂定(鹽酸可樂定片劑)，胍那芐(醋酸胍那芐)，胍法辛(鹽酸胍法辛片劑)，等；4)血管擴(kuò)張劑(血管擴(kuò)張藥)，包括肼屈嗪(鹽酸肼屈嗪)，米諾地爾(lonitren)，可樂定(鹽酸可樂定片劑)，等；5)鈣通道阻斷劑，包括氨氯地平(活絡(luò)喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardinesr)，硝苯地平(海蔥次苷甲，艾達(dá)立特)，尼索地平(尼索地平緩釋片劑)，地爾硫萆(鹽酸地爾硫萆)，維拉帕米(isoptil)，等；6)利尿藥例如噻嗪和噻嗪類藥，包括氫氯噻嗪(雙氫克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代優(yōu)利爾)，氯噻酮(海靈東)，哚達(dá)帕胺(樂諾言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿藥，如布美他尼(普麥西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制劑)，等；留鉀利尿劑，包括阿米洛利(阿米洛利片劑)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺內(nèi)酯(螺內(nèi)酯制劑)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羥化酶抑制藥，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸膠囊)，等；8)中性肽鏈內(nèi)切酶抑制藥，包括BMS-186716(奧馬曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲爾(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)內(nèi)皮素拮抗劑，包括替唑生坦(R00610612)，A308165等。本發(fā)明的又一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥同時(shí)、分開或順序施用。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者高血壓的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗高血壓藥的治療。如上所述，式I化合物和它們的藥用鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是良好的組胺3受體(H3R)拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑。進(jìn)行下列試驗(yàn)以測(cè)定式I化合物的活性。與3H_(R)a-甲基組胺的結(jié)合測(cè)定使用HR3-CH0膜進(jìn)行飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther即eutics307,213-218所述制備所述HR3-CH0膜。將適當(dāng)量的膜(60至80i!g蛋白/孔)用遞增濃度的^(R)a-甲基組胺二鹽酸鹽(0.10至10nM)溫育。使用200倍過量的冷(R)a-甲基組胺二氫溴酸鹽(500nM終濃度)來測(cè)定非特異性結(jié)合。在室溫下進(jìn)行溫育(在深-孔平板中振蕩3小時(shí))。每孔中的終體積為250iil。溫育后接著在GF/B濾器(用100iil的在Tris50mM中的0.5%PEI預(yù)先浸透，在200rpm振蕩2小時(shí))上快速過濾。使用細(xì)胞收獲器進(jìn)行過濾，然后將濾板用冰冷的含有0.5MNaCl的洗滌緩沖液洗滌5次。在收獲后，將該板在55。C干燥60分鐘，然后加入閃爍液(Microscint40，每孔40yl)，在室溫下在200rpm振蕩平板2小時(shí)后，在Packardtop-counter中測(cè)定濾器上的放射量。結(jié)合緩沖液50mMTris-HClpH7.4禾P5mMMgCl2X6H20pH7.4。洗滌緩沖液50mMTris-HClpH7.4和5mMMgCl2X6H20和0.5MNaClpH7.4。H3R反向激動(dòng)劑的親和力的間接測(cè)量12個(gè)遞增濃度(范圍從lOyM至O.3nM)的所選化合物始終在使用人HR3-CH0細(xì)胞系的膜的競(jìng)爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)中測(cè)試。適量的蛋白，例如約500cpm在Kd結(jié)合的RAMH，以250yl的終體積在96-孔板中在3H(R)a-甲基組胺的存在下室溫溫育1小時(shí)(lnM終濃度=Kd)。使用200倍過量的冷(R)a-甲基組胺二氫溴酸鹽來測(cè)定非特異性結(jié)合。所有化合物在單一濃度下一式兩份進(jìn)行測(cè)試。顯示[力]-RAMH的抑制超過50X的化合物再次進(jìn)行試驗(yàn)以在系列稀釋實(shí)驗(yàn)中測(cè)定ICs。，即濃度跨越從4.6X10—6M開始至I.0X10—、的10個(gè)點(diǎn)。對(duì)于整個(gè)系列試驗(yàn)，稀釋因子為1/2.15。獲得放射性配體^(R)-甲基組胺的50%抑制的濃度(IC5。)由濃度的對(duì)數(shù)相對(duì)在不同濃度測(cè)量的抑制百分比的圖的線性回歸確定。&由基于Cheng-Prusoff方程式的ICs。計(jì)算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol22,3099-3108)=IC5。/[l+D/Kd]，其中D是放射性配體的濃度，并且Kd是在競(jìng)爭實(shí)驗(yàn)中所用的條件下結(jié)合到受體上的放射性配體的結(jié)合常數(shù)。本發(fā)明的化合物顯示的Ki值的范圍為約lnM至約1000nM，優(yōu)選約lnM至約100nM，更優(yōu)選約lnM至約30nM，最優(yōu)選約lnM至約20nM。下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>可以通過本領(lǐng)域中周知的體外、活體外和體內(nèi)測(cè)定，完成本發(fā)明化合物的其它生物活性的證實(shí)。例如，為了證實(shí)藥劑對(duì)于治療肥胖相關(guān)病癥如糖尿病、綜合征X或動(dòng)脈粥樣硬化病及相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測(cè)定。測(cè)量血糖濃度的方法將db/db小鼠(獲自JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)放血(通過目艮睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血糖濃度進(jìn)行分組。將它們用試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過管飼)7至14天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過眼睛或尾靜脈放血，并且測(cè)定血糖濃度。測(cè)量甘油三酯濃度的方法將hApoAl小鼠(獲自JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)放血(通過眼睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血清甘油三酯濃度進(jìn)行分組。將它們用試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過管飼)7至14天。然后，將動(dòng)物再次通過眼睛或尾靜脈放血，并且測(cè)定血清甘油三酯濃度。[(X308]測(cè)量HDL-膽固醇濃度的方法為了測(cè)定血漿HDL-膽固醇濃度，將hApoAl小鼠放血，并且根據(jù)相等的平均血漿HDL-膽固醇濃度分組。將小鼠用賦形劑或試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥7至14天，然后在下一天放血。分析血漿的HDL-膽固醇。式I的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式I化合物及它們的藥用鹽及合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可以不需要載體)。制備溶液和糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物?？煽紤]使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的日劑量為約lmg到約1000mg，特別是約lmg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量以數(shù)個(gè)劑量單位施用是方便的。藥物制劑方便地包含約0.l-500mg、優(yōu)選0.5_100mg的式I化合物。如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例l(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[5-(1-異丙基_哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮步驟1:(2-甲酰基-4-甲氧基_苯氧基)_乙酸乙酯向2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(21.75g，143mmo1)在240mL乙腈中的溶液中，相繼加入Cs2C03(55.9g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(16.6mL，1.05eq.)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌2h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下34.36g的標(biāo)題產(chǎn)物，其對(duì)于用于下一步驟足夠純。步驟2:5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯將上面制備的(2-甲?；?4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(34.36g，144mmo1)溶解于340mL的二甲氧基乙烷中，并且于-15。C用K0tBu(6.47g，0.4eq.)處理。15Min.之后，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥?？焖偕V(Si02，己烷/AcOEt=9/1)最后得到8.10g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP):221.l[M+H]+。步驟3:5-羥基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯將上面制備的5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(8.10g，36.8mmo1)溶解于250mL的CH2C12中，冷卻至0°C，并且用BBr3(73.6mL的1M在CH2C12中的溶液，2eq.)處理。2h之后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到碎冰上，用CH2C12萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥。隨后進(jìn)行的快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=8/2)于是得到5.63g的標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP):205.4[M-H]—。步驟4:5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2-羧酸乙酯將上面制備的5-羥基-苯并呋喃_2-羧酸乙酯(1.50g，7.27mmol)溶解于36mL的THF中，并且于l(TC相繼用l-異丙基-哌啶-4-醇(1.46g，1.4eq.)，三苯膦(2.67g，1.4eq.)和DIAD(2.OOmL，1.4eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持另外3h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=2/98)，最后得到1.36g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。MS(ISP):332.3[M+H]+。步驟5:5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸將上面制備的5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.30g，3.92mmol)溶解于6.8mL的THF/乙醇=1/1中，并且用1.70mL的NaOH水溶液(3M，1.3eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌2h，然后通過加入2.55mL的2MHC1(1.3eq.)而中和。小心蒸發(fā)所有溶劑并且干燥，于是提供1.625g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體，其被無毒的無機(jī)鹽污染。MS(ISP):302.3[M_H]—。步驟6:(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[5-(l-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮在燒瓶中，將上面制備的5_(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(1.25g，3.92mmol，計(jì)算為73%)，硫代嗎啉1，1_二氧化物(0.636g，1.2eq.)，(苯并三唑_1_基氧基)_三_(二甲基氨基)_轔六氟磷酸鹽(2.081g，1.2eq.)和2.4eq.的N_乙基二異丙胺(1.60mL)在24mL的無水THF中混合在一起，并且使其于環(huán)境溫度反應(yīng)一個(gè)夜晚的時(shí)間。傾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=2/98)，并且在己烷/AcOEt=7/3中研磨，得到1.192g的標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP):421.l[M+H]+。實(shí)施例2(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮步驟1:5-甲氧基_苯并呋喃_2-羧酸將上面制備的5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.500g，2.27mmo1)溶解于4.6mL的THF/乙醇=1/1中，并且用2.27mL的NaOH水溶液(3M，3eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌2h，然后傾倒到碎冰/AcOEt/HCl稀溶液上；將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，留下0.428g的標(biāo)題酸，為灰白色固體。步驟2:((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-(5-甲氧基_苯并呋喃_2_基)-甲酮在燒瓶中，將上面制備的5-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸(0.428g，2.23mmol)，順式-2，6-二甲基嗎啉(0.308g，1.2eq.)，(苯并三唑_1_基氧基)_三_(二甲基氨基)_轔六氟磷酸鹽(1.18g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二異丙胺(0.915mL)在9mL的無水THF中混合在一起，并且使其于環(huán)境溫度反應(yīng)一個(gè)夜晚的時(shí)間。傾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=7/3)產(chǎn)生0.614g的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS(ISP):290.0[M+H]+。步驟3:((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-(5-羥基-苯并呋喃-2-基)-甲酮將上面制備的((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-(5_甲氧基-苯并呋喃-2-基)_甲酮(0.614g，2.12mmol)溶解于14mL的CH2C12中，冷卻至(TC，并且用BBr3(4.24mL的1M在CH2C12中的溶液，2eq.)處理。于RT另外lh之后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。隨后進(jìn)行的快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=1/1)得到0.556g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ISP):274.4[M+H]+。步驟4:((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_[5-(l-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮將上面制備的((順式)_2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-(5-羥基_苯并呋喃-2-基)-甲酮(0.150g，0.545,1)溶解于2.7mL的THF中，并且于l(TC相繼用1_異丙基-哌啶_4-醇(0.156g，2eq.)，三苯膦(0.285g，2eq.)和DIAD(0.212mL，2eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持另外3h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著兩個(gè)快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=4/96和CH2Cl2/MeOH=9/1)，最后得到0.140g的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS(ISP):401.3[M+H]+。實(shí)施例3(4-異丙基_哌嗪-1-基)_[5-(l-異丙基_哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮在燒瓶中，將上面制備的5_(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2-羧酸(0.220g，0.549mmol，對(duì)純度校正)，l-異丙基哌嗪(0.084g，1.2eq.)，(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-轔六氟磷酸鹽(0.291g，1.2eq.)和2.4eq.的N_乙基二異丙基-胺(0.225mL)在2.2mL的無水THF中混合在一起，并且使其于環(huán)境溫度反應(yīng)一個(gè)夜晚的時(shí)間。傾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=4/96)產(chǎn)生0.127g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。MS(ISP):414.3[M+H]+。實(shí)施例4(4，4_二氟_哌啶-1-基)_[5-(l-異丙基_哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例1制備，但是在步驟6中使用4，4-二氟哌啶代替硫代嗎啉1，1-二氧化物，為淡黃色固體。MS(ISP):407.2[M+H]+。實(shí)施例54-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪_1_羧酸叔丁酯此化合物類似于實(shí)施例1制備，但是在步驟6中使用1-叔丁氧基羰基_哌嗪代替硫代嗎啉1，1-二氧化物，為白色固體。MS(ISP):472.l[M+H]+。實(shí)施例6(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩_2-基]_甲酮步驟1:a]5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯向2-氟-5_甲氧基苯甲醛(21.70g，141,1)在280mL的DMS0中的溶液中，相繼加入K2C03(21.4g，1.leq.)和巰基乙酸乙酯(17.07mL，1.leq.)，并且將混合物于5(TC強(qiáng)力攪拌5h。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰/HC1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=85/15)得到在更不極性餾分中的6.40g的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體；和在更極性餾分中的19.27g的[(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-羥基-甲硫基]-乙酸乙酯，其可以通過于70°C，在匿SO中，在K2C03存在下攪拌過夜而再循環(huán)。步驟1:b]5_甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯向巰基乙酸甲酯(0.647mL，7.14,1，1.leq.)在14mL的DMSO中的溶液中，加入NaH50%(0.405g，10.1,1，1.56eq.)，并且將混合物攪拌5Min.，之后將2_氟_5_甲氧基苯甲醛(1.00g，6.49mmol)加入(強(qiáng)烈放熱)。當(dāng)內(nèi)部溫度再次達(dá)到25。C時(shí)，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰上，并且將沉淀物過濾出且干燥，得到0.199g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ISP):223.l[M+H]+。步驟2:5-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯將上面制備的5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.199g，0.895mmol)溶解于6mL的CH2C12中，冷卻至0°C，并且用BBr3(1.79mL的1M在CH2C12中的溶液，2eq.)處理。于Ot:另外2h后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥?？焖偕V(Si02，己烷/AcOEt=7/3)得到0.145g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。步驟3:5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯將上面制備的5-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.143g，0.687mmo1)溶解于3.4mL的THF中，并且于l(TC相繼用1-異丙基_哌啶_4_醇(0.197g，2eq.)，三苯膦(0.360g，2eq.)和DIAD(O.267mL，2eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持另外2h。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=5/95)，得到0.222g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。MS(ISP):334.l[M+H]+。步驟4:5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸將上面制備的5_(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.222g，0.666,1)溶解于1.3mL的THF/乙醇=1/1中，并且用0.333mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌2h，然后通過加入0.50mL的2MHC1(1.5eq.)而中和。小心蒸發(fā)所有溶劑，在二乙醚中研磨，并且干燥，于是提供0.256g的標(biāo)題化合物，為白色固體，其被無毒的無機(jī)鹽污染。MS(ISP):318.4[M_H]—。步驟5:(4，4-二氟-哌啶-l-基)-[5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]_甲酮在燒瓶中，將上面制備的5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(0.128g，0.333mmol，對(duì)純度校正)，4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(0.063g，1.2eq.)，(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-轔六氟磷酸鹽(0.181g，1.23eq.)和2.4eq.的N_乙基二異丙胺(0.225mL)在1.3mL的無水THF中混合在一起，并且使其于環(huán)境溫度反應(yīng)一個(gè)夜晚的時(shí)間。傾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=4/96)產(chǎn)生O.091g的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(ISP):423.2[M+H]+。實(shí)施例7(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]_甲酮步驟l:a]6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯向巰基乙酸甲酯(1.29mL，14,1，1.leq.)在22mL的DMSO中的溶液中，加入NaH50%(0.972g，20,1，1.56eq.)，并且將混合物攪拌5Min.，之后加入2_氟+甲氧基苯甲醛(2.00g，13mmol)(強(qiáng)烈放熱)。當(dāng)內(nèi)部溫度再次達(dá)到25°C時(shí)，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰上，并且將沉淀物過濾出，用水洗滌，并且干燥，得到1.896g的標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。步驟2:6-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯將上面制備的6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.200g，0.900mmo1)溶解于5.5mL的CH2C12中，冷卻至(TC，并且用BBr3(l.90mL的1M在CH2C12中的溶液，2eq.)處理。于環(huán)境溫度另外3h后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥?？焖偕V(Si(^，己烷/AcOEt=8/2)得到0.061g的標(biāo)題化合物，為淡褐色固體。步驟3:6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯向溶解于13.5mL的THF中的6_羥基-苯并[b]噻吩_2_羧酸乙酯(0.300g，1.35mmol，如上所述制備，但是使用巰基乙酸乙酯代替巰基乙酸甲酯)中，于l(TC相繼加入1-異丙基_哌啶_4-醇(0.387g，2eq.)，三苯膦(0.708g，2eq.)和DIAD(0.530mL，2eq.)，然后將混合物于此溫度保持另外2h。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)所有溶劑，接著快速色譜(Si02，MeOH/AcOEt=1/9)，得到0.360g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ISP):348.3[M+H]+。步驟4:6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸將上面制備的6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(0.359g，1.033mmol)溶解于2mL的THF/乙醇=1/1中，并且用0.517mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌lh，然后通過加入0.77mL的2MHC1(1.5eq.)而中和。小心蒸發(fā)所有溶劑并且干燥，于是提供0.475g的標(biāo)題化合物，為白色固體，其被無毒的無機(jī)鹽污染。MS(ISP):318.3[M-H]—。步驟5:(4，4-二氟-哌啶-l-基)-[6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]_甲酮在燒瓶中，將上面制備的6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧36320mmol，對(duì)純度校正)，4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(0.060g，1.2eq.)，(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-轔六氟磷酸鹽(0.170g，1.2eq.)和2.5eq.的N_乙基二異丙胺(0.760mL)在2mL的無水THF中混合在一起，并且使其于環(huán)境溫度反應(yīng)一個(gè)夜晚的時(shí)間。傾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，CH2Cl2/MeOH=9/1)產(chǎn)生0.103g的標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS(ISP):423.4[M+H]+。實(shí)施例8(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮步驟l:1-(2，4-二羥基-苯基)-2-甲基-丙-l-酮將間苯二酚(10.0g，91mmo1)和異丁酸(8.OOg，leq.)用BF3_乙醚合物(68mL，6eq.)處理，并且加熱1.5h至90°C。在冷卻后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到500mL的10%NaOAc水溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，留下18.5g的標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物。MS(ISP):180.9[M+H]+。步驟2:1-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基_丙_1_酮將上面制備的1-(2，4-二羥基-苯基)-2_甲基-丙-l-酮(1.13g，5.55mmol，對(duì)純度校正)溶解于22mL的乙腈中，并且于0t:相繼用碘甲烷(0.36mL，1.05eq.)和Cs2C03(l.998g，1.leq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度攪拌過夜。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=95/5)，得到0.740g的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS(ISP):195.l[M+H]+。步驟3:(2-異丁酰基_5-甲氧基_苯氧基)_乙酸乙酯向上面制備的1_(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-2_甲基-丙-l-酮(5.43g，28mmol)在56mL乙腈中的溶液中，相繼加入Cs2C03(10.9g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(3.25mL，1.05eq.)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌2.5h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下8.Olg的標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色油狀物，其對(duì)于用于下一步驟足夠純。步驟4:3-異丙基-6-甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯將上面制備的(2-異丁?；?5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(8.01g，28mmo1)溶解于70mL的二甲氧基乙烷中，并且于0。C用K0tBu(1.25g，0.4eq.)處理。150Min.之后，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰/HCl上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，留下7.19g的粗制產(chǎn)物，將其如下處理于Ot:加入8mL的濃硫酸，然后將混合物于環(huán)境溫度保持30Min.。加入lOOmL的CH2C12，并且用過量的NaHC03中和酸。過濾，用CH2C12大量漂洗，蒸發(fā)溶劑，并且隨后進(jìn)行的快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=95/5)最后得到2.52g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。步驟5:6-羥基-3-異丙基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯將上面制備的3-異丙基-6_甲氧基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.52g，lOmmol)37溶解于65mL的CH2C12中，冷卻至0°C，并且用BBr3(19.2mL的1M在CH2C12中的溶液，2eq.)處理。于0°Clh并且于環(huán)境溫度另外1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥?？焖偕V(Si(^，己烷/AcOEt=8/2)提供0.930g的標(biāo)題化合物，為紫色晶體。MS(ISP):247.1[M_H]—。步驟6:3-異丙基-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2_羧酸乙酯將上面制備的6-羥基-3-異丙基-苯并呋喃_2-羧酸乙酯(0.400g，1.61mmol)溶解于8mL的THF中，并且于(TC相繼用1_異丙基_哌啶_4_醇(0.461g，2eq.)，三苯膦(0.845g，2eq.)和DIAD(0.630mL，2eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持另外lh。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=5/95)，得到0.720g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物，其被微量的減少的DIAD污染。MS(ISP):374.4[M+H]+。步驟7:3-異丙基-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2-羧酸將上面制備的3-異丙基-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2-羧酸乙酯(0.720g，1.54mmol，對(duì)純度校正)溶解于4mL的THF/乙醇=1/1中，并且用0.771mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌3h，然后通過加入1.16mL的2MHC1(1.5eq.)而中和。小心蒸發(fā)所有溶劑并且干燥，于是提供0.800g的標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫，其被無毒的無機(jī)鹽污染。MS(ISP):344.4[M_H]—。步驟8:(4，4_二氟-哌啶-1-基)_[3-異丙基-6-(l-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮在燒瓶中，將上面制備的3-異丙基-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-羧酸(0.200g，0.386mmol，對(duì)純度校正)，4，4_二氟哌啶鹽酸鹽(0.056g，1.2eq.)，(苯并三唑-1-基氧基)_三_(二甲基氨基)_轔六氟磷酸鹽(0.153g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二異丙胺(0.157mL)在3mL的無水THF中混合在一起，并且使其于環(huán)境溫度反應(yīng)一個(gè)夜晚的時(shí)間。傾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，CH2Cl2/MeOH=93/7)產(chǎn)生0.063g的標(biāo)題化合物，為無色膠。MS(ISP):449.3[M+H]+。實(shí)施例94-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例6制備，但是在步驟5中使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4，4-二氟哌啶，為淡黃色固體。MS(ISP):488.2[M+H]+。實(shí)施例10(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[5-(1-異丙基_哌啶-4-基氧基)_苯并[b]噻吩-2-基]-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例6制備，但是在步驟5中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為淡黃色固體。MS(ISP):437.l[M+H]+。實(shí)施例11(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_6_甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮步驟1:2，5-二甲氧基-4_甲基-苯甲醛向2，5-二甲氧基甲苯(4.66g，30.6mmo1)在60mL的N_甲基-N-苯基-甲酰胺中的溶液中，于(TC加入P0C13(8.41mL，3eq.)，并且將混合物加熱60Min.至80°C。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=9/1)提供4.153g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ISP):181.3[M+H]+。步驟2:2-羥基-5-甲氧基-4-甲基-苯甲醛將上面制備的2，5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(4.153g，23mmo1)溶解于115mL的乙腈中，并且相繼用碘化鈉(5.18g，1.5eq.)和A1C13(3.07g，1.Oeq.)處理，將混合物于8(TC保持lh。冷卻，傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=9/1)，得到3.80g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ISP):165.4[M-H]—。如實(shí)施例1，步驟1-6中所述進(jìn)行余下的步驟，得到(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_6_甲基-苯并呋喃-2-基]-甲酮為白色固體。MS(ISP):435.4[M+H]+。實(shí)施例12((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)_6_甲基-苯并呋喃-2-基]_甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例ll制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替硫代嗎啉l，l-二氧化物，為黃色油狀物。MS(ISP):415.5[M+H]+。實(shí)施例13(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_6_甲基-苯并呋喃_2-基]-甲酮此化合物類似于實(shí)施例11制備，但是在最后步驟中使用4，4_二氟哌啶代替硫代嗎啉1，1-二氧化物，為黃色油狀物。MS(ISP):421.2[M+H]+。實(shí)施例141-{4-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6_甲基-苯并呋喃_2-羰基]-哌嗪-l-基卜乙酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例11制備，但是在最后步驟中使用1-哌嗪-1-基_乙酮代替硫代嗎啉l，l-二氧化物，為灰白色固體。MS(ISP):428.3[M+H]+。實(shí)施例154-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪_1_羧酸甲酯此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例11制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替硫代嗎啉1，1-二氧化物，為白色固體。MS(ISP):444.2[M+H]+。實(shí)施例16(4，4_二氟_哌啶-1-基)-[6-(l-異丙基_哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例4制備，但是整個(gè)反應(yīng)次序用2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛代替2-羥基-5-甲氧基苯甲醛開始，為白色晶體。MS(ISP):407.3[M+H]+。實(shí)施例17(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_苯基-苯并呋喃_2-基]-甲酮步驟1:(2，4-二羥基-苯基)-苯基-甲酮將間苯二酚(1.lOg，lO.O,l)和苯甲酸(1.22g，1.01eq.)用BF3_乙醚合物(7.55mL，6eq.)處理，并且加熱2h至95°C。在冷卻后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到500mL的10%NaOAc水溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥。快速色譜(Si02，庚烷/AcOEt=8/2)，接著在減少體積之后直接結(jié)晶，提供0.994g的標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP):212.9[M_H]—。步驟2:(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮將上面制備的(2，4-二羥基-苯基)-苯基-甲酮(0.775g，3.62mmo1)溶解于15mL的乙腈中，并且于(TC相繼用Cs2C03(1.297g，l.leq.)和碘甲烷(0.242mL，1.08eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度攪拌過夜。傾倒到碎冰/N4C1，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(SiOy庚烷/AcOEt=9/1)，得到0.681g的標(biāo)題化合物，為灰白色油狀物。MS(ISP):226.9[M_H]—。如實(shí)施例8，步驟3-8中所述進(jìn)行余下的步驟，得到(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_苯基-苯并呋喃_2-基]-甲酮為灰白色泡沫。MS(ISP):483.3[M+H]+。實(shí)施例184-[6_(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2-羰基]_哌嗪_1_羧酸甲酯此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例16制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為無色膠。40MS(ISP):430.4[M+H]+。實(shí)施例19[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮步驟l:4-(2-乙氧基羰基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯將上面制備的6-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(0.206g，0.927mmol，參見實(shí)施例7，步驟1和2)溶解于5mL的THF中，并且于-l(TC相繼用4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.261g，1.4eq.)，三苯膦(0.340g，1.4eq.)和DIAD(0.255mL，2eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持過夜。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=85/15)，得到0.355g的標(biāo)題化合物，為無色膠。MS(ISP):406.5[M+H]+。步驟2:6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯將上面制備的4-(2-乙氧基羰基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.330g，0.814mmol)溶解于2mL的二噁烷中，并且用HCl(4.ImL的4N[二噁烷]，20eq.)處理，且將混合物于環(huán)境溫度保持2h。減少體積，加入庚烷，并且直接結(jié)晶產(chǎn)生0.261g的6-(哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，為鹽酸鹽，白色晶體，將其進(jìn)一步如下處理將其溶解于2.4mL的CH2C12中，并且相繼用環(huán)丁酮(0.056g，2eq.)，乙酸(0.046mL，2eq.)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.170g，2eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持2h。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著在AcOEt/己烷中研磨，得到0.139g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP):360.2[M+H]+。如實(shí)施例7，步驟4和5中所述進(jìn)行余下的步驟，得到[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮為灰白色晶體。MS(ISP):435.2[M+H]+。實(shí)施例20[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例19制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):429.3[M+H]+。實(shí)施例21[6-(1-環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟_哌啶-l-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例19制備，但是在第一步驟中使用6-羥基_苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，為淡褐色固體。MS(ISP):419.l[M+H]+。實(shí)施例22[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例21制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為淡褐色膠。MS(ISP):413.3[M+H]+。實(shí)施例23[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃_2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例21制備，但是在第一步驟中使用5-羥基-6_甲基-苯并呋喃_2-羧酸乙酯(參見實(shí)施例11)代替6-羥基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，為淡褐色固體。MS(ISP):433.3[M+H]+。實(shí)施例24[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6_甲基-苯并呋喃-2-基]-(1，1_二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例23制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):447.0[M+H]+。實(shí)施例25[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃-2-基]-((順式)_2，6_二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例23制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基_嗎啉代替4，4_二氟哌啶，為灰白色固體。MS(ISP):427.3[M+H]+。實(shí)施例264-[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲基-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪_1_羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例23制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為白色固體。MS(ISP):456.3[M+H]+。實(shí)施例27[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例21制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為無色膠。MS(ISP):433.2[M+H]+。實(shí)施例28[6-氯_5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]_(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮步驟1:3-氯-4-甲氧基-苯酚將3-氯-4-甲氧基苯甲醛(2.50g，15.Ommol)溶解于30mL的CH2C12中，用3-氯-過苯甲酸(4.84g，70%，1.4eq.)處理，然后于環(huán)境溫度保持3.5h。傾倒到碎冰/焦亞硫酸鹽_溶液上，用AcOEt萃取兩次，用Na2C03-溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下2.89g的中間體甲酸鹽，其通過在25mL含有2.113g的K2C03的MeOH中攪拌20Min.而水解。標(biāo)準(zhǔn)萃取后處理于是得到2.60g的標(biāo)題化合物，其對(duì)于下一步驟足夠純。步驟2:4-氯-2-羥基-5-甲氧基-苯甲醛將上面制備的3-氯-4-甲氧基-苯酚(2.379g，13.5mmo1，對(duì)純度校正)溶解于21mL的三氟乙酸中，并且用六亞甲基四胺(2.313g，1.25eq.)處理，然后將混合物于85"攪拌過夜。冷卻，傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，庚烷/Ac0iPr=82/18)，接著從庚烷/AcOEt中結(jié)晶，最后產(chǎn)生1.030g的標(biāo)題化合物，為黃色晶體。MS(ISP):185.1[M+H]+。如實(shí)施例13中所述進(jìn)行余下的步驟，得到[6-氯-5-(1_異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮為白色泡沫。MS(ISP):4414[M+H]+。實(shí)施例29[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)_2，6_二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例28制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基_嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為淡黃色粘性油狀物。MS(ISP):435.2[M+H]+。實(shí)施例30[6-氯_5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-(l，1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例28制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色固體。MS(ISP):455.3[M+H]+。實(shí)施例31[5-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例19制備，但是在第一步驟中使用5-羥基_苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯代替6-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，為白色固體。MS(ISP):435.2[M+H]+。實(shí)施例3243[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉_4_基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例31制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為無色泡沫。MS(ISP):429.3[M+H]+。實(shí)施例334-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_苯并[b]噻吩-2-羰基]_哌嗪_1_羧酸甲酯該化合物類似于實(shí)施例9制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為白色固體。MS(ISP):446.3[M+H]+。實(shí)施例344-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪_1_羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例17制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4_二氟哌啶，為無色油狀物。MS(ISP):506.2[M+H]+。實(shí)施例35((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_苯基-苯并呋喃-2-基]_甲酮該化合物類似于實(shí)施例17制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為無色油狀物。MS(ISP):477.l[M+H]+。實(shí)施例36[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮步驟1:5-氯-2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛將2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(0.974g，6.40mmo1)溶解于10mL的乙腈中，并且用N-氯琥珀酰亞胺(0.983g，1.15eq.)和硝酸銨(0.102g，0.20eq.)處理，且將混合物溫?zé)嶂?(TC約5h。蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，庚烷/AcOEt=85/15)，并且直接從庚烷/AcOEt中結(jié)晶，于是產(chǎn)生0.259g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP):185.1[M_H]—。步驟2:4-氯-2-(1-羥基-2-甲基_丙基)_5_甲氧基-苯酚將上面制備的5-氯-2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(0.845g，4.53mmol)溶解于10mL的無水THF中，并且于-15。C用iPrMgCl(4.98mL的2M[THF]，2.2eq.)處理，且混合物于此溫度保持0.5h。小心傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下1.090g的標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，根據(jù)TLC和NMR，其幾乎完全純。MS(ISP):229.1[M_H]—。步驟3:[4-氯-2-(1-羥基-2-甲基-丙基)-5_甲氧基_苯氧基]_乙酸乙酯向上面制備的4-氯-2-(1-羥基-2_甲基-丙基)-5_甲氧基-苯酚(1.080g，4.68,1)在15mL乙腈中的溶液中，相繼加入Cs2C03(1.98g，1.3eq.)和溴乙酸乙酯(0.596mL，1.15eq.)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌過夜。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下1.57g的標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物，將其直接用于下一步驟。MS(ISP):299.3[M_H20+H]+。步驟4:(4-氯-2-異丁酰基-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯將上面制備的[4-氯-2-(1-羥基-2-甲基_丙基)-5-甲氧基_苯氧基]_乙酸乙酉旨(1.56g，4.92,1)溶解于50mL的CH2C12中，用Mn02(12.84g，30eq.)處理，并且將反應(yīng)混合物于35-4(TC強(qiáng)力攪拌過夜。冷卻，在硅藻土墊上過濾，充分漂洗，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si(^，庚烷/AcOEt=72/28)和直接結(jié)晶，提供0.887g的標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP):315.l[M+H]+。如實(shí)施例8，步驟4-8中所述進(jìn)行余下的步驟，得到[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮為灰白色油狀物。MS(ISP):483.3[M+H]+。實(shí)施例37((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)_5_甲基-3_苯基-苯并呋喃-2-基]_甲酮該化合物類似于實(shí)施例35制備，但是反應(yīng)次序用4-甲基-間苯二酚代替間苯二酚開始，為白色泡沫。MS(ISP):491.4[M+H]+。實(shí)施例384-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基_3_苯基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例37制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替(順式)-2，6-二甲基-嗎啉，為白色泡沫。MS(ISP):520.3[M+H]+。實(shí)施例39(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃_2-基]-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例37制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替(順式)-2，6-二甲基-嗎啉，為白色固體。MS(ISP):511.4[M+H]+。實(shí)施例40(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基]_甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例37制備，但是在最后步驟中使用4，4-二氟哌啶代替(順式)-2，6-二甲基-嗎啉，為白色泡沫。MS(ISP):497.2[M+H]+。實(shí)施例41[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例32制備，但是在第一步驟中使用5-羥基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替5-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，為淡黃色膠。MS(ISP):413.2[M+H]+。實(shí)施例42[5-(1_環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟_哌啶-l-基)-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例41制備，但是在最后步驟中使用4，4-二氟哌啶代替(順式)-2，6-二甲基-嗎啉，為灰白色晶體。MS(ISP):419.2[M+H]+。實(shí)施例43[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例41制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替(順式)-2，6-二甲基-嗎啉，為白色晶體。MS(ISP):433.2[M+H]+。實(shí)施例444-[5-(1_環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)_苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-1-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例41制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替(順式)-2，6-二甲基-嗎啉，為淡褐色晶體。MS(ISP):442.4[M+H]+。實(shí)施例454-[3-(4-氟_苯基)-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯步驟l:(2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮將l，3-二甲氧基苯(5.00g，36.2mmo1)和A1C13(5.79g，1.2eq.)溶解于360mL的CH2C12中，并且冷卻至0°C。經(jīng)由滴液漏斗慢慢地加入4-氟-苯甲酰氯(4.34mL，1.Oeq.)，并且使混合物于環(huán)境溫度反應(yīng)另外lh。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著短快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=8/2)，得到7.75g的標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ISP):261.0[M+H]+。步驟2:(4-氟-苯基)-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮將上面制備的(2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(7.75g，29.8mmo1)溶解于150mL的乙腈中，并且相繼用碘化鈉(6.70g，1.5eq.)和八1〇13(3.97g，1.Oeq.)處理，且將混合物于8(TC保持1.5h。冷卻，傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著短快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=9/1)，得到6.49g的標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(ISP):245.1[M-H]—。如實(shí)施例8，步驟3-8中所述進(jìn)行余下的步驟，得到4-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯為白色泡沫。MS(ISP):524.3[M+H]+。實(shí)施例46((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(l-異丙基-哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃_2-基]-甲酮此化合物類似于實(shí)施例45制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基-嗎啉代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為白色泡沫。MS(ISP):495.3[M+H]+。實(shí)施例47(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[3-(4-氟-苯基)-6-(1_異丙基-哌啶-4_基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮該化合物類似于實(shí)施例45制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為白色固體。MS(ISP):515.3[M+H]+。實(shí)施例48(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-基]-甲酮此化合物類似于實(shí)施例45制備，但是在最后步驟中使用4，4-二氟哌啶代替哌嗪-l-羧酸甲酯，為白色泡沫。MS(ISP):501.1[M+H]+。實(shí)施例49(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)_5_甲基-苯并呋喃-2-基]_甲酮步驟1:2，4-二甲氧基-5_甲基-苯甲醛向2，4-二甲氧基甲苯(5.50g，36.lmmol)在55mL的N-甲基-N-苯基-甲酰胺中的溶液中，于(TC加入P0C13(10.9mL，3eq.)，并且將混合物加熱60Min.至80°C。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰上，將沉淀物過濾并且用水/MeOH=8/2洗滌兩次，干燥后留下5.40g的標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色晶體。MS(ISP):181.0[M+H]+。步驟2:2-羥基-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛將上面制備的2，4-二甲氧基-5-甲基-苯甲醛(5.40g，30mmo1)溶解于150mL的乙腈中，并且相繼用碘化鈉(6.74g，1.5eq.)和A1C13(4.OOg，1.Oeq.)處理，將混合物于8(TC保持lh。冷卻，傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=9/1)，得到4.23g的標(biāo)題化合物，為淡褐色晶體。MS(ISP):165.1[M-H]—。步驟3:2-(1-羥基-2_甲基-丙基)-5_甲氧基_4_甲基_苯酚將上面制備的2-羥基-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(1.97g，11.86mmo1)溶解于30mL的無水THF中，并且于-15。C用iPrMgCl(14.8mL的2M[THF]，2.5eq.)處理，并且將混合物于此溫度保持0.5h。小心傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下2.45g的標(biāo)題化合物，為白色晶體，根據(jù)TLC和NMR，幾乎完全純。MS(ISP):209.2[M-H]—。步驟4:[2-(1_羥基-2-甲基-丙基)_5-甲氧基_4_甲基-苯氧基]_乙酸乙酯向上面制備的2-(1-羥基-2_甲基-丙基)-5_甲氧基_4-甲基-苯酚(2.45g，11.65mmo1)在22mL乙腈中的溶液中，相繼加入Cs2C03(4.56g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(1.35mL，1.05eq.)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌3h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=8/2)，得到3.34g的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS(ISP):279.0[M-H20+H]+。步驟5:(2-異丁酰基-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯向上面制備的[2-(1-羥基-2_甲基-丙基)-5_甲氧基_4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(1.20g，4.05mmo1)在40mL的CH2C12中的溶液中，相繼加入4-甲基-嗎啉N-氧化物一水合物(0.712g，1.5eq.)和8g的粉末分子篩(4A)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌10Min。然后將過釕酸四丙銨(0.071g，0.05eq.)以固體的形式加入，并且繼續(xù)攪拌30Min。在硅藻土墊上過濾，充分漂洗，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si(^，己烷/AcOEt=8/2)，得到1.15g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP):295.1[M+H]+。步驟6:3-羥基-3-異丙基-6-甲氧基_5_甲基-2，3_二氫-苯并呋喃_2_羧酸乙酯將上面制備的(2-異丁酰基-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(1.14g，3.87,1)溶解于7.5mL的二甲氧基乙烷中，并且于-15。C用K0tBu(0.174g，0.4eq.)處理。15Min.之后，TLC指示原料不存在。將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰/HC1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥，留下1.12g含有標(biāo)題化合物和已經(jīng)一些苯并呋喃的粗制產(chǎn)物，將其如下處理步驟7:3-異丙基-6-甲氧基-5-甲基-苯并呋喃_2_羧酸乙酯將步驟6的產(chǎn)物溶解于25mL的CH2C12，冷卻至0°C，并且用BBr3(18.OmL的1M在CH2C12中的溶液，3eq.)處理。于0°C2.5h之后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥?？焖偕V(Si(^，己烷/AcOEt=8/2)最后得到1.006g的標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。MS(ISP):263.0[M+H]+。48如實(shí)施例40中所述進(jìn)行余下的步驟，得到(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_5_甲基-苯并呋喃-2-基]_甲酮為灰白色晶體。MS(ISP):463.2[M+H]+。實(shí)施例50((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[3-異丙基_6_(1_異丙基-哌啶4_基氧基)-5_甲基-苯并呋喃_2-基]-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例49制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基_嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為白色固體。MS(ISP):457.3[M+H]+。實(shí)施例51(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[3-異丙基_6-(l-異丙基-哌啶_4_基氧基)-5_甲基-苯并呋喃_2-基]-甲酮該化合物類似于實(shí)施例49制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色晶體。MS(ISP):477.l[M+H]+。實(shí)施例52[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮步驟1:4-氯-2-(羥基-苯基-甲基)-5-甲氧基-苯酚將上面制備的5-氯-2-羥基-4_甲氧基-苯甲醛(實(shí)施例36，步驟l，1.050g，5.63,1)溶解于15mL的無水THF中，并且于-15。C用PhMgBr(15.5mL的1M[THF]，2.7eq.)處理，且將混合物于此溫度保持0.5h。小心傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si(^，己烷/AcOEt=7/3)得到1.39g的標(biāo)題化合物，為淡褐色油狀物。MS(ISP):263.0[M-H]—。步驟2:[4-氯-2-(羥基-苯基-甲基)-5_甲氧基_苯氧基]_乙酸乙酯向上面制備的4-氯-2-(羥基-苯基_甲基)_5-甲氧基-苯酚(1.39g，5.25mmol)在15mL乙腈中的溶液中，相繼加入Cs2C03(2.22g，1.3eq.)和溴乙酸乙酯(0.67mL，1.15eq.)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌過夜。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下1.91g的標(biāo)題化合物，為灰白色膠，將其直接用于下一步驟。MS(ISP):333.0[M-H20+H]+。步驟3:(2-苯甲?；?4-氯-5-甲氧基-苯氧基)_乙酸乙酯將上面制備的[4-氯_2-(羥基-苯基-甲基)-5-甲氧基-苯氧基]_乙酸乙酯(1.91g，3.81mmol，對(duì)純度校正)溶解于50mL的CH2C12中，用Mn02(8.28g，25eq.)處理，并且將反應(yīng)混合物強(qiáng)力攪拌過夜。在硅藻土墊上過濾，小心地漂洗，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，庚烷/AcOEt=7/3)并且從庚烷/AcOEt中結(jié)晶，得到0.530g的標(biāo)題化合物，為49白色晶體。MS(ISP):349.4[M+H]+。如實(shí)施例49，步驟6中所述并且按照其進(jìn)行余下的步驟，得到[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮為無色油狀物。MS(ISP):517.5[M+H]+。實(shí)施例534-[3-異丙基_6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_5_甲基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例49制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為淡黃色膠。MS(ISP):486.4[M+H]+。實(shí)施例544-[5-氯-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_苯基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例52制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為白色晶體。MS(ISP):540.4[M+H]+。實(shí)施例55[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例19制備，但是在第一步驟中使用6-羥基-3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，為白色泡沫。MS(ISP):495.3[M+H]+。實(shí)施例56[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-(1，1_二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例55制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色固體。MS(ISP):509.3[M+H]+。實(shí)施例57[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-基]-((順式)_2，6_二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例55制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):489.3[M+H]+。實(shí)施例58[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基]_(4，504-二氟-哌啶-l-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例19制備，但是在第一步驟中使用6-羥基-3-異丙基-5_甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，為白色固體。MS(ISP):475.2[M+H]+。實(shí)施例59[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-5-甲基-苯并呋喃_2_基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例58制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):496.4[M+H]+。實(shí)施例60[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-5-甲基-苯并呋喃_2_基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例58制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色晶體。MS(ISP):489.3[M+H]+。實(shí)施例614-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基_5_甲基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例58制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):498.3[M+H]+。實(shí)施例624-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪_1_羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例55制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):518.4[M+H]+。實(shí)施例634-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例62制備，但是在第一步驟中使用3-(4-氟-苯基)-6-羥基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羥基-3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，為白色泡沫。MS(ISP):536.3[M+H]+。實(shí)施例64[6-(1-環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮該化合物類似于實(shí)施例63制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基-嗎啉代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為灰白色泡沫。MS(ISP):507.3[M+H]+。實(shí)施例65[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮該化合物類似于實(shí)施例63制備，但是在最后步驟中使用4，4-二氟-哌啶代替哌嗪-l-羧酸甲酯，為白色泡沫。MS(ISP):513.3[M+H]+。實(shí)施例66(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)_[6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_苯基-苯并呋喃-2-基]-甲酮該化合物類似于實(shí)施例17制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色固體。MS(ISP):497.l[M+H]+。實(shí)施例67[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1_二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例63制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為白色固體。MS(ISP):527.l[M+H]+。實(shí)施例684-[6-氯-5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯步驟1:6-氯-5-甲氧基_苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯向4-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(0.821g，4.35mmol)在8.7mL的DMS0中的溶液中，相繼加入1(20)3(1.81g，3eq.)和巰基乙酸甲酯(0.474mL，1.2eq.)，并且將混合物于50°C強(qiáng)力攪拌2h。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰/HC1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)?？焖偕V(Si(^，己烷/AcOEt=85/15)，接著從庚烷/AcOEt中結(jié)晶，得到0.300g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(EI):256.l[M]+。如實(shí)施例9，步驟2并且按照其進(jìn)行余下的步驟，得到4-[6-氯-5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯為白色泡沫。MS(ISP):480.2[M+H]+。實(shí)施例69[6-氯-5-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-(l，l-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例68制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為白色固體。MS(ISP):471.0[M+H]+。實(shí)施例70[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基_哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例36制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟-哌啶，為無色膠。MS(ISP):477.3[M+H]+。實(shí)施例71[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1_二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例36制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟-哌啶，為白色晶體。MS(ISP):497.l[M+H]+。實(shí)施例724-[5-氯-3-異丙基-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例36制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟-哌啶，為白色晶體。MS(ISP):506.3[M+H]+。實(shí)施例73[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-苯并呋喃-2-基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例19制備，但是在第一步驟中使用5-氯-6-羥基-3-異丙基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替6-羥基-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，為淡褐色膠。MS(ISP):495.3[M+H]+。實(shí)施例74[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-苯并呋喃_2_基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例73制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟-哌啶，為淡褐色膠。MS(ISP):489.2[M+H]+。實(shí)施例75[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-異丙基-苯并呋喃_2_基]-(1，1_二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例73制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟-哌啶，為白色晶體。MS(ISP):509.4[M+H]+。實(shí)施例764-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)_3_異丙基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例73制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟_哌啶，為淡黃色膠。MS(ISP):518.3[M+H]+。實(shí)施例77[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2_基]-(1，1_二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例75制備，但是在第一步驟中使用5-氯-6-羥基_3_苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替5-氯-6-羥基-3-異丙基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，為白色晶體。MS(ISP):543.2[M+H]+。實(shí)施例784-[5-氯-6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例77制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替硫代嗎啉1，1-二氧化物，為白色固體。MS(ISP):552.l[M+H]+。實(shí)施例794-[5-氯-3-(4-氟_苯基)_6_(1_異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯步驟l:(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮將1-氯-2，4-二甲氧基_苯(5.00g，29.Ommol)禾PA1C13(4.63g，1.2eq.)溶解于290mL的CH2C12中，并且冷卻至0°C。經(jīng)由滴液漏斗慢慢地加入4-氟-苯甲酰氯(3.47mL，1.Oeq.)，并且使混合物于環(huán)境溫度反應(yīng)另外2h。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下8.41g的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。步驟2:(5-氯-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-(4_氟-苯基)-甲酮將上面制備的(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)_甲酮(8.41g，28.5,1)溶解于115mL的乙腈中，并且相繼用碘化鈉(6.51g，1.5eq.)和A1C13(3.86g，1.Oeq.)處理，且將混合物于8(TC保持0.75h。冷卻，傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著短快速色譜(Si(^，己烷/AcOEt=9/1)，提供6.94g的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(ISP):279.3[M_H]—。步驟3:[4-氯-2-(4-氟_苯甲?；?_5-甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯向?qū)⑸厦嬷苽涞?5-氯-2-羥基-4_甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)_甲酮(6.94g，24.7mmo1)在50mL乙腈中的溶液中，相繼加入Cs2C03(9.67g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(3.OlmL，1.leq.)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌lh。傾倒到碎冰/NH4C1，用AcOEt萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下8.97g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體，將其直接用于下一步驟。MS(ISP):367.0[M+H]+。如實(shí)施例49，步驟6中所述并且按照其進(jìn)行余下的步驟，但是在最后步驟中使用哌嗪-1-羧酸甲酯代替4，4-二氟-哌啶，得到544-[5-氯-3-(4-氟_苯基)_6_(1_異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯為白色泡沫。MS(ISP):558.2[M+H]+。實(shí)施例80[5-氯_3-(4-氟_苯基)-6-(l-異丙基_哌啶_4-基氧基)_苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例79制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為白色泡沫。MS(ISP):529.2[M+H]+。實(shí)施例81[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮該化合物類似于實(shí)施例79制備，但是在最后步驟中使用4，4-二氟哌啶代替哌嗪-l-羧酸甲酯，為白色泡沫。MS(ISP):535.3[M+H]+。實(shí)施例82[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例79制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為白色固體。MS(ISP):549.2[M+H]+。實(shí)施例834-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯該化合物如實(shí)施例78中所述制備，但是在第一步驟中使用5-氯_3-(4-氟-苯基)_6-羥基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯代替5-氯-6-羥基-3-苯基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，為白色泡沫。MS(ISP):570.4[M+H]+。實(shí)施例84[5-氯_6-(l-環(huán)丁基_哌啶-4-基氧基)-3_(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮該化合物類似于實(shí)施例83制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替哌嗪-I-羧酸甲酯，為灰白色泡沫。MS(ISP):541.2[M+H]+。實(shí)施例85[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮該化合物類似于實(shí)施例83制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替哌嗪-1-羧酸甲酯，為白色固體。MS(ISP):561.3[M+H]+。實(shí)施例86[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4_氟-苯基)-苯并呋喃_2_基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例83制備，但是在最后步驟中使用4，4-二氟哌啶代替哌嗪-l-羧酸甲酯，為白色泡沫。MS(ISP):547.2[M+H]+。實(shí)施例87[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮步驟1:1-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮將1-氯_2，4-二甲氧基苯(4.94g，28.6,1)和A1C13(4.58g，1.2eq.)溶解于280mL的CH2C12中，并且冷卻至0°C。經(jīng)由注射器慢慢地加入乙酰氯(2.03mL，1.Oeq.)，并且使混合物于環(huán)境溫度反應(yīng)另外3h。傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著短快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=95/5)，得到4.22g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP):199.1[M_H]—。步驟2:(2-乙酰基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)_乙酸乙酯向上面制備的1_(5-氯-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(4.22g，21.0mmo1)在50mL的乙腈中的溶液中，相繼加入Cs2C03(8.22g，1.2eq.)和溴乙酸乙酯(2.44mL，1.05eq.)，并且將混合物于環(huán)境溫度強(qiáng)力攪拌2h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，留下6.05g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體，將其直接用于下一步驟。MS(ISP):286.9[M+H]+。步驟3:5-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃_2_羧酸乙酯將上面制備的(2-乙?；鵢4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(6.05g，21.lmmol)溶解于45mL的二甲氧基乙烷中，并且于-15。C用K0tBu(0.947g，0.4eq.)處理。于-15t:保持45Min.并且于(TC保持5h之后，將反應(yīng)混合物傾倒到碎冰/HC1上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥，留下5.26g的粗制產(chǎn)物。后者快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=9/1)提供2.32g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP):269.0[M+H]+。步驟4:5-氯-6-羥基-3-甲基-苯并呋喃_2_羧酸乙酯將上面制備的5-氯-6_甲氧基_3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(2.32g，8.63,1)溶解于50mL的CH2C12中，冷卻至(TC，并且用BBr3(17.3mL的1M在CH2C12中的溶液，2eq.)處理。于(TC5h之后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒到碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥。由于已經(jīng)形成大量的游離酸，所述將粗制產(chǎn)物通過于48°C，用在EtOH中的無水HC1處理48h而再次酯化。標(biāo)準(zhǔn)后處理和隨后進(jìn)行的快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=8/2)，最后得到1.607g的標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。MS(ISP):255.0[M+H]+。步驟5:5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基_苯并呋喃_2_羧酸乙酯將上面制備的5-氯-6-羥基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.700g，2.75mmol)溶解于12mL的THF中，并且于-l(TC相繼用1_異丙基-哌啶_4_醇(0.551g，1.4eq.)，三苯膦(1.OOlg，1.4eq.)和DIAD(O.755mL，1.4eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持另外4h.傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=2/98)，產(chǎn)生0.990g的標(biāo)題化合物，為淡黃色膠。MS(ISP):380.3[M+H]+。步驟6:5-氯-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_甲基-苯并呋喃_2_羧酸將上面制備的5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃_2_羧酸乙酉旨(0.897g，2.36mmol)溶解于4.8mL的THF/乙醇=1/1中，并且用1.18mL的NaOH水溶液(3M，1.5eq.)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌3h，然后通過加入1.77mL的2MHCl(1.5eq.)而中和。小心蒸發(fā)所有溶劑并且干燥最后提供1.161g的標(biāo)題化合物，為灰白色固體，其被無毒的無機(jī)鹽污染。MS(ISP):350.3[M-H]—。步驟7:[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_甲基-苯并呋喃_2_基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮在燒瓶中，將上面制備的5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(0.200g，0.406mmo1，對(duì)純度校正)，4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(0.077g，1.2eq.)，(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-轔六氟磷酸鹽(0.216g，1.2eq.)和2.4eq.的N-乙基二異丙胺(0.166mL)在4mL的無水THF中混合在一起，并且于環(huán)境溫度攪拌過夜。傾倒到碎冰/AcOEt/NH4Cl-溶液上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=2/98)得到0.183g的標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ISP):455.4[M+H]+。實(shí)施例88[5-氯_6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃_2_基]-((順式)_2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例87制備，但是在最后步驟中使用(順式)_2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):449.2[M+H]+。實(shí)施例89[5-氯-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃_2_基]-(1，1_二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例87制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色晶體。MS(ISP):469.2[M+H]+。實(shí)施例904-[5-氯-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)_3_甲基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例87制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):478.5[M+H]+。實(shí)施例91[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃_2_基]-(4，4_二氟-哌啶-l-基)-甲酮此化合物類似于實(shí)施例87制備，為白色泡沫。MS(ISP):467.3[M+H]+。但是，代替步驟5，采用下列反應(yīng)次序A-C:步驟A:4-(5-氯-2-乙氧基羰基_3_甲基-苯并呋喃_6_基氧基)-哌啶_1_羧酸叔丁酯將上面制備的5-氯-6-羥基_3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.900g，3.53mmol)溶解于15mL的THF中，并且于-l(TC相繼用4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.996g，1.4eq.)，三苯月粦(1.298g，1.4eq.)和DIAD(0.971mL，1.4eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持另外3h。傾倒到碎冰/NH4C1上，用AcOEt萃取兩次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，己烷/AcOEt=85/15)，得到1.459g的標(biāo)題化合物，為無色膠。MS(ISP):438.3[M+H]+，382.5[M+H—tBu]+，338.3[M+H-BOC]+。步驟B:5-氯-3-甲基-6-(哌啶_4_基氧基)-苯并呋喃_2_羧酸乙酯將上面制備的4_(5-氯-2-乙氧基羰基-3-甲基-苯并呋喃_6_基氧基)_哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.457g，3.327mmol)溶解于8mL的二噁烷中，并且用HC1(16.5mL的4N[二噁烷]，20eq.)處理，且將混合物于環(huán)境溫度保持2h。小心蒸發(fā)所有溶劑并且干燥得到1.36的標(biāo)題產(chǎn)物，為鹽酸鹽，白色晶體，將其在沒有另外的純化下進(jìn)一步處理。MS(ISP):338.3[M+H]+步驟C:5-氯-6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)_3_甲基-苯并呋喃_2_羧酸乙酯將上面制備的5-氯-3-甲基_6-(哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(1.35g，3.32,1)溶解于45mL的CH^12中，并且相繼用環(huán)丁酮(0.506g，2eq.)，乙酸(0.413mL，2eq.)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.529g，2eq.)處理，然后將混合物于環(huán)境溫度保持5h。傾倒到碎冰/NaHC03上，用AcOEt萃取五次，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜(Si02，NEt3/AcOEt=2/98)，產(chǎn)生1.190g的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(ISP):392.l[M+H]+。實(shí)施例92[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃_2_基]-((順式)_2，6-二甲基-嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例91制備，但是在最后步驟中使用(順式)-2，6-二甲基-嗎啉代替4，4-二氟哌啶，為白色固體。MS(ISP):461.3[M+H]+。實(shí)施例93[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-苯并呋喃_2_基]-(1，1_二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基)_甲酮此化合物類似于實(shí)施例91制備，但是在最后步驟中使用硫代嗎啉1，1-二氧化物代替4，4-二氟哌啶，為白色晶體。MS(ISP):481.23[M+H]+。實(shí)施例944-[5-氯-6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)_3_甲基-苯并呋喃_2_羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯此化合物類似于實(shí)施例91制備，但是在最后步驟中使用哌嗪-l-羧酸甲酯代替4，4-二氟哌啶，為白色泡沫。MS(ISP):490.4[M+H]+實(shí)施例A可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)化合物10.Omg200.Omg微晶纖維素23.5mg43.5mg含水乳糖60.Omg70.Omg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.Omg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.Omg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重)120.Omg350.Omg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg7.Omg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(黃色)0.8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實(shí)施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊成分每膠囊式(I)化合物25.Omg乳糖150.Omg59玉米淀粉20.0mg滑石5.Omg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有下列組成式(I)化合物明膠苯酚碳酸鈉注射液用水實(shí)施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物3.Omg150.Omg4.7mg至獲得最終PH為7加至1.Oml式(I)化合物黃蠟氫化大豆油部分氫化植物油大豆油明膠甘油85%Karion二氧化鈦氧化鐵(黃)5.Omg8.Omg8.Omg34.Omg110.Omg165.Omg75.Omg32.Omg838.Omg(干物質(zhì))0.4mg1.lmg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠3按照常用方法處理填充的軟明膠膠囊。實(shí)施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊式(I)化合物50.Omg乳糖，細(xì)粉1015.Omg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.Omg羧甲基纖維素鈉14.Omg聚乙烯吡咯烷酮K3010.Omg硬脂酸鎂10.Omg調(diào)味添加劑1.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。60權(quán)利要求通式I的化合物其中X是S或O；A選自O(shè)，CF2，S(O)2，N-R5，其中R5是低級(jí)烷基，NCO-R6，其中R6是低級(jí)烷基，和NCOO-R7，其中R7是低級(jí)烷基；R1和R1’彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R2選自氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，苯基，所述苯基是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷基磺酰基氨基，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯環(huán)可以是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷基磺?；被碗s芳基，所述的雜芳基是未取代的或被1或2個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氰基，嗎啉基和鹵素；R3或R4中的一個(gè)選自氫，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基；并且R3和R4中的另一個(gè)是基團(tuán)G，所述的基團(tuán)G選自其中m是0或1；R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；R9選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；及其藥用鹽。F2008800254231C00011.tif,F2008800254231C00021.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是0。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是S。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中A是S(0)2。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中A選自N-R5，其中R5是低級(jí)烷基，nco-r6，其中r6是低級(jí)烷基，和ncoo-r7，其中r7是低級(jí)烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3或5中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中a是nc00-r7，其中r7是低級(jí)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中a是cf2。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中r1和r1'是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中a是0。10.根據(jù)權(quán)利要求9的式i化合物，其中r1和r1'是甲基。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中R2選自氫，低級(jí)烷基，和苯基，所述苯基是未取代的或被1至3個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，嗎啉基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)卣代烷基，低級(jí)卣代烷氧基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷基磺酰基氨基。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中r3或r4中的一個(gè)選自氫，鹵素和低級(jí)烷基；并且r3和r4中的另一個(gè)是基團(tuán)g，所述的基團(tuán)g選自GaGb射m是0或1;R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基；r9選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中r3或r4中的一個(gè)選自氫，鹵素和低級(jí)烷基；并且R3和^中的另一個(gè)是基團(tuán)GaN^|^t^m。]其中m是0或1;和R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基。14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式i化合物，其中W或r4中的一個(gè)氫，并且r:和W中的另一個(gè)是其中m是0或1;和R8選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)鹵代烷基和低級(jí)烷氧基羰基。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R8是低級(jí)烷基或環(huán)烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R8是異丙基或環(huán)丁基。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中m是1。18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，4-[3-(4-氟-苯基)-6-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃_2-羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，4-[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-1-羧酸甲酯，4-[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)_3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-l-羧酸甲酯，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃_2-基]-((順式)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[6-(l-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-甲酮，[6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1^6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，4-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-苯基-苯并呋喃-2-羰基]_哌嗪-1-羧酸甲酯，4-[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-3-(4-氟-苯基)-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，4-[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-羰基]-哌嗪-l-羧酸甲酯，[5-氯-6-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(1，1-二氧代-1A6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，及其藥用鹽。19.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括在三烷基膦或三苯膦存在下并且在偶氮化合物存在下，將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X，A，R1，R1'和R2如權(quán)利要求1中定義，R3或R4中一個(gè)選自氫，鹵素和低級(jí)烷基，并且R3和W中的另一個(gè)是羥基，與式III的醇反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中G是權(quán)利要求1中定義的基團(tuán)Ga或Gb，得到式I化合物，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。20.通過根據(jù)權(quán)利要求19的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物。21.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。23.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。25.—種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向需要它的人或動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物的步驟。26.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。27.根據(jù)權(quán)利要求26的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防肥胖病。28.基本上如上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中X，A和R1至R4如說明書和權(quán)利要求書中定義。所述化合物可用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。文檔編號(hào)C07D333/70GK101796043SQ200880025423公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年7月16日優(yōu)先權(quán)日2007年7月25日發(fā)明者奧里維耶·羅什,彼得·莫爾,斯文·泰勒,漢斯·里希特,讓-馬克·普朗謝,馬蒂亞斯·內(nèi)特科文,高橋忠勝申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司