專利名稱：芳基和雜芳基取代的四氫苯并-1,4-二氮雜及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療各種神經(jīng)疾病和心理障礙的化合物、 組合物、方法及所述化合物在聯(lián)合療法中的用途。具體地講，本發(fā)明 涉及這類化合物、組合物和方法，其中所述化合物是新的芳基和雜芳 基取代的四氫苯并-l,4-二氮雜草衍生物。
背景技術(shù)：
眾所周知的是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)、去曱腎上腺素(NE) 和5-羥色胺(5-HT)調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過程，并且DA、 NE和5-HT水平 的降低與多種神經(jīng)疾病及其生理現(xiàn)象有關(guān)。為了產(chǎn)生所需要的藥理作 用，已經(jīng)在設(shè)計用于調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)水平的方法上投入了大量精 力。阻止這些神經(jīng)遞質(zhì)以它們中的一種、兩種或所有三種的任zf可組合 的重攝取很可能有效地治療所述疾病。靶向多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)、 去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)已被證實是 提高相應(yīng)單胺水平的有效方法。哌曱酯(Methylphenidate)，目前是用來治療注意力缺陷-多 動癥，對抑制DAT具有選擇性是已知的。同樣，美國專利第5,444,070 號公開了多巴胺重攝取的選擇性抑制劑，用來治療帕金森病 (Parkinson's disease)、包4舌可卡因和苯丙胺類(amphetamines)在內(nèi)的藥 物成癮或濫用。
還有研究公開了選擇性去曱腎上腺素重攝取抑制劑 (NARI)。美國專利第6，352，986號披露了使用瑞波西汀(Reboxetine)治 療注意力缺陷-多動癥(ADHD)、成癮癥(addictive disorder)和精神活性 物質(zhì)寸吏用障石孚(psychoactive substance use disorder)的方法。同才羊,阿4乇 西汀(Atomoxetine) (STRATTERA ^^為ADHD的選擇性NET重攝取 抑制劑目前正在市場上銷售。研究表明使用選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)可有 效治療抑郁性障礙。曲舍林(Sertraline)、西酞普蘭(Citalopram)和帕羅 西汀(Paroxetine)是眾所周知的用于治療例如抑郁癥、強(qiáng)迫障礙和驚恐 發(fā)作等障礙的SSRI的實例。使用SSRI類治療藥存在若干已知難題， 包括起效慢、不良副作用以及存在相當(dāng)大的對SSRI療法無反應(yīng)的人 群。 DAT、 NET和SERT重攝取的選擇性抑制劑還可以彼此或 與其它藥物一起合用。美國專利第5,532,244號公開了 5-羥色胺重攝 取抑制劑與5-羥色胺1A拮抗劑聯(lián)合用于治療強(qiáng)迫障礙、抑郁癥和肥 胖癥。美國專利第6，121，261號公開了 5-羥色胺或去甲腎上腺素重攝 取抑制劑與神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑聯(lián)合用于治療ADHD。美國專利第 4,843,071號公開了去甲腎上腺素重攝取抑制劑與去曱腎上腺素前體 聯(lián)合用于治療肥胖癥、藥物濫用或發(fā)作性睡病。美國專利第6,596,741 號公開了 NE、 DA或5-HT抑制劑與神經(jīng)激肽-l受體拮抗劑或5-羥色 胺-lD拮抗劑中的任一種一起用于治療多種疾病。同時使用抑制一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)的化合物同樣是有利 的。歐洲專利第EP 273658號公開了 NET和SERT重4聶取雙重抑制劑 度洛西汀(duloxetine)的抗抑郁性質(zhì)。美國專利第4,535,186號公開了文 拉法辛(venlafaxine)作為NE和5-HT兩者的重攝取抑制劑用于治療抑 郁性障礙。美國專利第6,635,675號公開了使用NE和5-HT重攝取雙 重抑制劑米那普侖(milnacipran)用于治療慢性疲勞綜合征和纖維肌痛 綜合征(fibromyalgia syndrome)。另夕卜，美國專利第6,136,083號還公
18開了 NE和5-HT重攝取雙重抑制劑用于治療抑郁癥。還要了解的是， 這些文件中沒有明確記載抑制NE、 DA和5-HT以不同比例的重攝取 的化合物也將是有利的。通過聯(lián)合療法或通過"三重抑制劑(triple inhibitor)"抑制 所有三種單胺的重攝取來治療疾病同樣可具有臨床益處。在抗抑郁療 法中將多巴胺增強(qiáng)組分包括在內(nèi)的理由包括觀察到多巴胺能機(jī)能缺 失、用多巴胺激動劑和傳統(tǒng)抗抑郁藥的聯(lián)合療法獲得成功以及長期給 予抗抑郁藥引起多巴胺受體敏感性提高(Skolnick等，h/e 5We"c&s, 73:3175-3179 (2003))。研究表明用SSRI和去曱腎上腺素和多巴胺重 攝取抑制劑的聯(lián)合療法在難治性抑郁癥患者中更為有效(Lam等，《/. C"".尸^c/z/a^y, 65(3):337-340 (2004))。另一項研究報道了使用5-羥色 胺和去曱腎上腺素重攝取抑制劑與去曱腎上腺素和多巴胺重攝取抑 制劑的組合使難治性重度抑郁癥患者的抑郁癥狀明顯減輕，這些患者 之前對單獨(dú)任一種藥物都沒有反應(yīng)(Papkostas， G. I., Z)e; "肌'o" a"c/ 」"jc/e&， 23:178-181 (2006))。另夕卜，研究發(fā)現(xiàn)安非他酮-SR (bupropion-SR)或與SSRI或與去曱腎上腺素和多巴胺重攝取抑制劑的 組合要比單一療法誘發(fā)的性功能障礙少(Kennedy等，J C//w. i^yc/n'a^y, 63(3):181-186(2002))。因此，與對NET和SERT的選擇性 優(yōu)于對DAT的選擇性的其它混合抑制劑相比，除針對NE和5-HT重 攝取以外，還針對DA重攝取的抑制活性預(yù)期提供較快起效的抗抑郁 效果。PCT國際公布號WO 03/101453和WO 97/30997公開了對所有 3種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都具有活性的一類化合物。同樣，PCT國際專利申
請公布號WO 03/049736公開了一系列4-取代哌啶類化合物，其中每 一種都具有針對DA、 NE和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相似活性。研究披露了 二環(huán)[2.2.1]庚烷類化合物(Axford等，Afe<i, C7zew, 13:3277-3280 (2003))和氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷類化合物(Skolnick等，五w. y尸/2"w2., 461:99-104 (2003))為這3種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的三重抑制劑。
Lehman等，^rc/n'v P/zarwaz/e， 317(7):595-606 (1984)披露了下式(l)化合物為2-[氯乙?；?苯基)氨基]苯曱酸酯(鹽)的環(huán)化和 還原產(chǎn)物。在上述參考文獻(xiàn)中沒有報道這些化合物的生物學(xué)活性。 Misiti等，Jbwma/ o/ //故rocjc/z'c CAew&^y, 8:231-236 (1971)披露了式(2)化合物為1,2，3,4-四氫喹啉-4-酮進(jìn)行Schmidt反應(yīng)后 還原的產(chǎn)物。對該化合物進(jìn)行制備以確定結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。在上述參考文獻(xiàn) 中沒有報道此化合物的生物學(xué)活性。
(2)目前仍然存在對阻斷去曱腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的 重攝取及治療各種神經(jīng)疾病和心理障礙的化合物的巨大需求。
本發(fā)明旨在實現(xiàn)這個目的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及由具有下列結(jié)構(gòu)的式I(A-D)表示的化合物或 其氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽
<formula>formula see original document page 20</formula>
其中:X表示選自以下的5元或6元芳族或非芳族單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)苯 基、p比咬基、2-氧代-吡啶-1(2//)-基、嘧。定基、噠。秦基、吡噪基、三嗪 基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、p塞吩基、嚼唑基、異噁唑基、噻唑基、 異p塞哇基、p比哇基、咪唑基、嚼二唑基、噻二唑基、三哇基和四峻基， 被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元芳族 或非芳族單環(huán)碳環(huán)或含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的其它5元或 6元芳族或非芳族單環(huán)雜環(huán)，被下述119中定義的取代基任選取代1-4 次；或者
X為選自以下的[5，5]-、 [6,5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán) 茚基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、二氫苯 并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞。秦基、喹喔啉基、苯并[1,2，3]三。秦基、苯并[1,2,4] 三嗪基、2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基、4/7-色烯基(chromenyl)、 二氫苯并環(huán)庚烯基、四氫苯并環(huán)庚烯基、。引。秦基、會秦基、6a/Z-噻吩 并[2,3-《咪唑基、1//-吡咯并[2，3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吡 唑并[l，5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-6]呋喃基、 p塞吩并[2，3仲比咬基、p塞吩并[3,2仲比咬基、吹喃并[2,3仲比咬基、呔 喃并[3,2-6]吡啶基、p塞吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3，2-《嘧啶基、噻吩 并[2,3-6]吡嗓基、苯并[c][l，2，5]噁二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氫-2//-苯并問[1，4]嗨嗪基、咪唑并[l,2-a]吡，秦基、6,7-二氫-4//-吡唑 并[5，l-c][l,4]嗨。秦基、2-氧代-2，3-二氫苯并[J]噁唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并 [c][l，2，5]噁二唑基、苯并[c][l，2,5]噻二唑基、[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[1,2，4]三唑并[4,3-"]吡啶-2(3//)-基，被下述R9中定義的取 代基任選取代l-4次，或者其它[5,5]-、 [6,5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán) 碳環(huán)或含有1-5個選自氧、氮和硫雜原子的其它[5,5]-、 [6，5]-、 [6,6]-
21或[6,7]-稠合二環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次； R'和R2各自獨(dú)立選自H、 C廣C6烷基、CrC6烯基、C2-CV炔基、
(:3《6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基，所述各基團(tuán)被下述R1Q中定義的取
代基任選取代l-3次；或者 ^為偕二曱基；
R3、 R5和R6各自獨(dú)立選自H、卣素、畫OR11、 -NR12R13、 S(0)nR14、 -CN、 -C(O)R15、 Q-C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、(:3《6環(huán)烷基和 Q-C7環(huán)烷基烷基,其中C廣C6烷基、CrC6烯基、C2-C6炔基、CrC6 環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1Q中定義的取代基 任選取代1-3次；或者R3、 115和W各自獨(dú)立地為5元或6元單環(huán)碳 環(huán)或雜環(huán)，或者[5,5]-、 [6,5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被 下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、 氮和好u的雜原子；
R4為H、卣素、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -CN、 -C(O)R15、
C,-C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或CrC7環(huán)烷基烷 基，其中C,-C6烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7
環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1Q中定義的取代基任選取代1-3次；
或者
W為苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2//>基、嘧啶基、噠嗪基、 吡。秦基、三噢基、吡喃基、呋喃基、p比咯基、p塞吩基、吡唑基、咪唑 基、瞎唑基、異嚼唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻 二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、。引咪基、異吲哚基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并p塞哇基、苯并異嗯唑基、苯并異 噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異 喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氫-苯并[1,4] 二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1,2,3]三嗓基、苯并[1，2，4]三嗪基、4//-色烯基 (chromenyl)、。引。秦基、喹溱基、6"http://-噻吩并[2,3-《咪唑基、1//』比咯并[2,3-6]p比。定基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2，4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、 噻吩并[2,3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2，3-6]吡啶基、呋 喃并[3，2-6]吡啶基、p塞吩并[3,2-《嘧咬基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩 并[2,3-6]p比。秦基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪 基、6,7-二氫-4/Z-吡唑并[5,l-c][l，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并[《噁 唑基、3，3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6] 吡啶基、苯并[c][l，2,5]噁二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3，4-二氫-2//-苯并[6][1,4]嗯嗪基、5,6,7,8-四氫-[l，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1,2,4] 三唑并[4，3-a]吡。秦基、3-氧代-[l，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3/^)-基，被下 述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元單環(huán)碳環(huán) 或雜環(huán)，或者[5,5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被下 述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、 氮和硫的雜原子；
前提條件是對于式IA化合物，X為取代苯基，R"為取代的單環(huán) 或二環(huán)芳基或雜芳基；
前提條件是對于式IB化合物，X為取代的二環(huán)芳基或取代的二 環(huán)雜芳基，W為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；
前提條件是對于式IC化合物，X為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或者 單環(huán)或二環(huán)雜芳基，R4為H、 -OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -C(O)R15、 -CN、卣素或d-C6烷基，其中每個d-C6烷基被下述R'G中定義的取 代基任選取代1-3次；和
前提條件是對于式ID化合物，X為取代的單環(huán)雜芳基，114為取 代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；
R7和R8各自獨(dú)立選自H、 C,-Q烷基、C2-C6烯基、C2-CV炔基、 C3-Q環(huán)烷基和CVC7環(huán)烷基烷基，所述各基團(tuán)被下述R1G中定義的取 代基任選取代l-3次；或者
R2、 R7和Rs為偕二曱基，前提條件是117和R8中僅一個為偕二
23曱基；
W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基卣素、-N02、 -CN、 隱OR11、 _NR12R13、 _NR12C(0)2R13、 _NR12C(0)NR12R13 、 _S(0)nR14 、 -C(O)R15、 Q-Q烷基、CVC6烯基、C2-Q炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7
環(huán)烷基烷基，其中d-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Q環(huán)烷基
和Q-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1Q中定義的取代基任選取 代1-3次；
r"在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-cn、卣素、c,-C3 烷基、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述W中定義的取代基任選取代1-4次；
R"選自H、 C,-Q烷基、CrC6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基和 -C(O)R15，其中d-C6烷基、CrC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每 一個都被上述r1q中定義的取代基任選取代1-3次；或者
R"選自苯基、芐基、噠嗪基、嗜p定基、吡嗪基、其它5元或6 元芳族單環(huán)雜環(huán)，以及其它[5，5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán) 或雜環(huán)，被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有 l-5個選自氧、氮和硫的雜原子；
rU和r"各自獨(dú)立選自h、 -c(o)r15、 d-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基 和CrC7環(huán)烷基烷基，其中d-C6烷基、CrC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基 烷基中的每一個都被上述R10中定義的取代基任選取代1-3次；
R^和R"各自獨(dú)立選自苯基、千基和其它5元或6元單環(huán)雜環(huán)， 其中苯基、千基和5元或6元單環(huán)雜環(huán)中的每一個都被下述R9中定義 的取代基任選取代1-3次；
R。和R"各自獨(dú)立地為含有6-12個碳原子和任選含有一個或多 個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)，其中橋連二環(huán)被選自以下的取 代基任選取代l-3次d-C3烷基、-S(O)nR"和-C(O)R15，前提條件是 R"和R13中僅一個為橋連二環(huán)；
R12和R13與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)哌啶、吡咯烷、嗎啉、；e危代嗎啉、[1,2] 氧氮雜環(huán)己烷([l，2]oxazinane)、異嚼唑烷、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、 3-氧代嗎啉、3-氧代硫代嗎啉、5,6，7，8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪、5，6，7,8-四氫-[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪，以及含有l(wèi)-4個選自氧、氮和硫雜原 子的其它單環(huán)雜環(huán)或稠合二環(huán)雜環(huán)，且在其每次出現(xiàn)時都被獨(dú)立選自 以下的取代基任選取代1-3次閨素、氰基、-OR"、-NR"R"、-S(0)nR14、 -C(0)R"和C廣C4烷基，其中每個C廣Q烷基被上述R10中定義的取代 基任選取代1-3次；
R12和R13與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的雜環(huán)哌 嗓、厶氧代哌。秦基、t氧代-M-二氮雜環(huán)庚烷基P-oxo-l，ldiazepanyl)、
5- 氧代-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷，以及在環(huán)中含有一個 額外氮原子的其它雜環(huán)，其中該雜環(huán)在其每次出現(xiàn)時都在環(huán)碳上被獨(dú) 立選自以下的取代基任選取代l-3次卣素、氰基、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -C(O)R15和d-C4烷基，或者在其每次出現(xiàn)時都在額外氮 原子上被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代l-3次S(0)nR14、 -C(O)R15 和C,-Q烷基，其中每個d-C4烷基被上述R1Q中定義的取代基任選取 代1-3次；
R12和R13與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的雜環(huán)哌 嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-l，4-二氮雜環(huán)庚烷基、5-氧代-l，4-二氮雜環(huán) 庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷，以及在環(huán)中含有一個額外氮原子的其它 雜環(huán)，其中該雜環(huán)在其每次出現(xiàn)時都在額外氮原子上被獨(dú)立選自以下 的取代基任選取代苯基、千基和含有1-3個選自氧、氮和硫雜原子 的5元或6元芳族雜環(huán)，其中苯基、千基及5元和6元雜環(huán)中的每一 個都被下述R9中定義的取代基任選取代1-3次；或者
當(dāng)R4為-NR"R"或-C(0)NR。R"時，R12或R13兩者之一為含有
6- 12個碳原子和任選含有一個或多個選自氧、氮和^5克雜原子的橋連二 環(huán)，其中橋連二環(huán)被選自以下的取代基任選取代l-3次C,-C3烷基、 -C(0)R'5和-S(0)nR14，或者1112或R"兩者之一為被含有6-12個碳原子和任選含有一個或多個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)取代的
C廣C3烷基，其中橋連二環(huán)被選自以下的取代基任選取代1-3次C廣C3烷基、《(0)1115和-8(0)111114;
R'4選自H、 -NR12R13、 d-C4烷基、CrC6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C,-Q烷基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R1G中定義的取代基任選取代1-3次；或者
R"選自苯基、芐基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族單環(huán)雜環(huán)，以及[5,5]國、[6,5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；
R'5選自H、 -OR11、 -NR12R13、 C廣C4烷基、CrC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基，其中d-Q烷基、CrC6環(huán)烷基和CVC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R1Q中定義的取代基任選取代1-3次；或者
R"選自苯基、芐基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族單環(huán)雜環(huán)，以及[5，5]-、 [6，5]-、 [6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；
n為0、 1或2;
前提條件是(l)當(dāng)W為H或千基時，X不能為苯基；(2)當(dāng)W為正丙基時，X不能為苯基或3-(三氟曱基)苯基。度洛西汀、文拉法辛、阿托西汀等藥物和通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制機(jī)制起作用的其它藥物的最新臨床研究結(jié)果為功效和選擇性是導(dǎo)致藥物的藥效提高、治療指數(shù)改進(jìn)、用于治療新的臨床適應(yīng)癥等重要因素提供了證據(jù)。度洛西汀， 一種雙重作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制劑，是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取的選擇性抑制劑(Sorbera等，Dn^s o/V/zeFwft^e, 25(9):907-916 (2000)，該文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中)，已在市場上銷售，用于治療抑郁癥和糖尿病性外周神經(jīng)病性疼痛。在臨床研究中，研究人員把藥物對各種抑郁癥癥狀的作用歸于藥物對5-羥色胺和去曱腎上腺素兩者重攝取的雙重抑制，所述癥狀包括情緒癥狀和身體疼痛癥狀以及焦慮。文拉法辛，
同樣被報導(dǎo)為選擇性5-羥色胺和去曱腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI類)，據(jù)報導(dǎo)可較快起效。起效遲一直是第一代抗抑郁藥即單效5-羥色胺選擇性重攝取抑制劑(SSRI類)的缺點。舉例來說，PROZAC ,是這一類的原形藥物，對于完全抗抑郁活性作用的產(chǎn)生可能需要4周或更長時間。阿托西汀(STRATTERA )， 一種去曱腎上腺素選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制劑，已在市場上銷售，用于治療ADHD。與RITALIN (一種最常用的ADHD治療藥物)不同，阿托西汀對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白幾乎沒有活性或者無活性。因此，阿托西汀具有未被列為受控物質(zhì)(controlled substance)的優(yōu)勢，因為它成為物質(zhì)濫用的可能性最小。按照類似于較新的臨床藥物如阿托西汀、度洛西汀和文拉法辛的方式，本發(fā)明的化合物對較多抑郁癥癥狀的功效得到了改進(jìn)。本發(fā)明的化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(例如抑郁癥)時還可以更快速地起效。除了提供改進(jìn)的功效以外，本發(fā)明的化合物還可表現(xiàn)出不良副作用較少。最后，因為本發(fā)明的化合物具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制特征，所以預(yù)期它們可用于治療各種各樣的CNS疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由具有下列結(jié)構(gòu)的式I(A-D)表示的化合物或其氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽
<formula>formula see original document page 27</formula>I(A-D)
其中:X表示選自以下的5元或6元芳族或非芳族單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)苯基、p比口錄、2-氧代畫p比咬畫l(2外基、嗜p定基、口達(dá)漆基、p比溱基、三溱基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異p塞唑基、p比哇基、咪唑基、噁二唑基、p塞二唑基、三唑基和四唑基，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族單環(huán)碳環(huán)或含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的其它5元或6元芳族或非芳族單環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次；或者
X為選自以下的[5，5]-、 [6,5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)茚基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并嚼唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、p奎唑啉基、噌啉基、酞。秦基、會喔啉基、苯并[1,2,3]三。秦基、苯并[1,2,4]三嗪基、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4//-色烯基、二氫苯并環(huán)庚烯基、四氫苯并環(huán)庚烯基、卩引溱基、喹嗪基、6a/7-噻吩并[2,3-《咪唑基、1//-吡咯并[2，3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吡唑并[l，5-a]p比。定基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-6]呋喃基、噻吩并[2，3-6]吡啶基、p塞吩并[3，2-6]p比。定基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3，2-6]吡啶基、漆吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡嗪基、苯并[c][l,2,5]噁二唑基、苯并[c][l，2,5]噻二唑基、3,4-二氫-2//-苯并問[1,4]嗯喚基、咪唑并[l,2-a]吡"秦基、6,7-二氫4/Z-吡唑并[5,l-c][l,4]噁嗪基、2-氧代-2,3-二氫苯并[《嗨唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l,2,5]噁二哇基、苯并[c][l,2，5]噻二唑基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪基和3-氧代-[l,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3/Z)-基，被下述R9中定義的取代基任選取代l-4次，或者其它[5,5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或含有1-5個選自氧、氮和硫雜原子的其它[5，5]-、 [6,5]-、 [6，6]-
28或[6,7]-稠合二環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次；R^和R2各自獨(dú)立選自H、 C廣C6烷基、C2-C6烯基、CrCV炔基、
C3-Q環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基，所述各基團(tuán)被下述R1Q中定義的取
代基任選取代l-3次；或者W為偕二曱基；
R3、 115和116各自獨(dú)立選自H、卣素、-OR11、 -NR12R13、 S(0)nR14、
-CN、畫C(O)R15、 C廣C6烷基、C2-Q烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和
CrC7環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、。2-(:6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1Q中定義的取代基任選取代1-3次；或者R3、 115和116各自獨(dú)立地為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者[5,5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；
R4為H、卣素、畫OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -CN、 -C(O)R15、
C廣C6烷基、CVC6烯基、CVC6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、C2-Q烯基、CVC6炔基、CrC6環(huán)烷基和C4-C7
環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1。中定義的取代基任選取代1-3次；或者
114為苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2//)-基、嘧啶基、噠嗪基、p比p秦基、三。秦基、p比喃基、呋喃基、吡咯基、p塞吩基、p比哇基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、嗨二唑基、噻二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、p引咪基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并p塞唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，2,3]三嗪基、苯并[1,2,4]三嗪基、4//-色烯基、吲。秦基、喹，秦基、6G/Z-噻吩并[2,3-^]咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、
29咪唑并[1,2-"]吡啶基、吡唑并[1 ，5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2,3-6]p比咬基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3，2-6〗吡。定基、噻吩并[3,2-d嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡。秦基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、5,6，7,8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6，7-二氫-4/7-吡唑并[5,l-c][l,4]噁嗪基、2-氧代-2,3-二氫苯并W嗯唑基、3,3-二甲基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l，2，5]噁二唑基、苯并[c][l，2,5]噻二唑基、3,4-二氫-2/7-笨并問[1,4]噁嗪基、5，6，7，8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-"]吡嗪基、[1,2,4〗三唑并[4,3-"]吡唪基、3-氧代-[l，2,4]三唑并[4，3-"]吡啶-2(3用-基，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者其它[5,5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；
前提條件是對于式IA化合物，X為取代苯基，W為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；
前提條件是對于式IB化合物，X為取代的二環(huán)芳基或取代的二環(huán)雜芳基，W為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；
前提條件是對于式IC化合物，X為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，R4為H、 -OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -C(O)R15、-CN、囟素或C廣C6烷基，其中每個C廣C6烷基被下述R^中定義的取代基任選取代l-3次；和
前提條件是對于式ID化合物，X為取代的單環(huán)雜芳基，114為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；
R7和R8各自獨(dú)立選自H、 d-C6烷基、C2-C6烯基、C2-CV炔基、
CrC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基，所述各基團(tuán)被下述R1G中定義的取代基任選取代l-3次；或者
R2、 W和RS為偕二曱基，前提條件是117和R8中僅一個為偕二
30甲基；
W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基囟素、-N02、 -CN、-OR11、 _NR12RI3、 -NR12C(0)2R13 、 _NR12C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、-C(O)R15、 Q-C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、C2-Q烯基、C2-C6炔基、CrC6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1G中定義的取代基任選取代1-3次；
R"在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、卣素、CrC3烷基、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次；
R"選自H、 d-Q烷基、QrC6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基和-C(O)R15，其中C,-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R1Q中定義的取代基任選取代1-3次；或者
R"選自苯基、芐基、噠嗪基、嘧。定基、吡嗪基、其它5元或6元芳族單環(huán)雜環(huán)，以及其它[5,5]-、 [6,5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有l(wèi)-5個選自氧、氮和硫的雜原子；
1112和R'3各自獨(dú)立選自H、 -C(O)R15、 C廣Q烷基、CVC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基，其中CVC6烷基、(33-(:6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R1Q中定義的取代基任選取代1-3次；
R^和R。各自獨(dú)立選自苯基、千基和其它5元或6元單環(huán)雜環(huán)，其中苯基、節(jié)基和5元或6元單環(huán)雜環(huán)中的每一個都被下述R9中定義的取代基任選取代1-3次；
r"和1113各自獨(dú)立地為含有6-12個碳原子和任選含有一個或多
個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)，其中橋連二環(huán)被選自以下的取
代基任選取代l-3次d-C3烷基、-8(0) 1114和-(:(0)1115,前提條件是r12和r13中僅一個為橋連二環(huán)；
R12和R13與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的飽和或
31部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、[1,2]氧氮雜環(huán)己烷、異噁唑烷、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、3-氧代嗎啉、3-氧代硫代嗎啉、5,6,7,8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪、5,6,7，8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡溱，以及含有l(wèi)-4個選自氧、氮和碌b雜原子的其它單環(huán)雜環(huán)或稠合二環(huán)雜環(huán)，且在其每次出現(xiàn)時都被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代1-3次卣素、氰基、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -C(O)R15和d-C4烷基，其中每個d-C4烷基被上述RIQ中定義的取代基任選取代1-3次；
R。和R。與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的雜環(huán)哌溱、2-氧代哌溱基、2-氧代-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基、5-氧代-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷，以及在環(huán)中含有一個額外氮原子的其它雜環(huán)，其中該雜環(huán)在其每次出現(xiàn)時都在環(huán)碳上被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代1-3次卣素、氰基、畫OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -C(O)R15和C,-C4烷基，或者在其每次出現(xiàn)時都在額外氮原子上被獨(dú)立選自以
下的取代基任選取代i-3次:s(o)nr14、 -<:(0)1115和(:1-(:4烷基，其中
每個C,-C4烷基被上述R"中定義的取代基任選取代1-3次；
R。和R"與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的雜環(huán)哌
。秦、2-氧代哌。秦基、2-氧代-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基、5-氧代-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷，以及在環(huán)中含有一個額外氮原子的其它雜環(huán)，其中該雜環(huán)在其每次出現(xiàn)時都在額外氮原子上被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代苯基、芐基和含有1-3個選自氧、氮和硫雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)，其中苯基、千基及5元和6元雜環(huán)中的每一個都被下述R9中定義的取代基任選取代1-3次；或者
當(dāng)R4為-NR"R'3或-C(0)NR'2R"時，R12或R13兩者之一為含有6-12個碳原子和任選含有一個或多個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)，其中橋連二環(huán)被選自以下的取代基任選取代1-3次C廣C3烷基、-C(0)R"和-S(0)nR14，或者R"或1113兩者之一為被含有6-12個碳原子和任選含有一個或多個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)取代的C廣C3烷基，其中橋連二環(huán)被選自以下的取代基任選取代1-3次CrC3 烷基、-C(0)R"和-S(Oyi";
R'4選自H、 -NR12R13、 C,-C4烷基、CrC6環(huán)烷基和CpC7環(huán)烷基 烷基，其中C,-C6烷基、CVC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個 都被上述R1G中定義的取代基任選取代1-3次；或者
R"選自苯基、千基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族 單環(huán)雜環(huán)，以及[5,5]曙、[6，5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被 上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、 氮和硫的雜原子；
R"選自H、畫OR11、 -NR12R13、 C廣Q烷基、CrC6環(huán)烷基和C4-C7 環(huán)烷基烷基，其中d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基和CpC7環(huán)烷基烷基中的 每一個都被上述R1G中定義的取代基任選取代1-3次；或者
R"選自苯基、芐基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族 單環(huán)雜環(huán)，以及[5,5]畫、[6，5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被 上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、 氮和硫的雜原子；
n為0、 1或2;
前提條件是(l)當(dāng)W為H或芐基時，X不能為苯基；(2)當(dāng)R'為 正丙基時，X不能為苯基或3-(三氟曱基)苯基。上文所用的術(shù)語以及貫穿本發(fā)明內(nèi)容的下列術(shù)語除非另 有說明，否則應(yīng)當(dāng)理解為具有下列含義。術(shù)語"單環(huán)碳環(huán)"是指5個至約8個環(huán)碳原子、優(yōu)選5個 或6個環(huán)碳原子的單環(huán)環(huán)系。該環(huán)為非芳環(huán)，但可含有一個或多個碳 -碳雙鍵。代表性單環(huán)碳環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基 等。術(shù)語"單環(huán)雜環(huán)"是指由約5-8個環(huán)原子、優(yōu)選5或6個 環(huán)原子組成的單環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系中的一個或多個原子是碳以外的 元素，例如氮、氧或硫。雜環(huán)名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子被任 選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。該環(huán)為非芳環(huán)，但是可與芳環(huán)稠合。代表 性單環(huán)雜環(huán)包括吡咯烷、哌啶、哌嗪等。術(shù)語"芳族單環(huán)碳環(huán)"是指5個至約8個環(huán)碳原子、優(yōu)選 6個環(huán)碳原子的單環(huán)環(huán)系。該環(huán)為芳環(huán)。代表性單環(huán)碳環(huán)包括苯基等。術(shù)語"芳族單環(huán)雜環(huán)"是指由約5-8個環(huán)原子、優(yōu)選5或 6個環(huán)原子組成的單環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系中的一個或多個原子是碳以 外的元素，例如氮、氧或硫。雜環(huán)名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜 分別是指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子 被任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。該環(huán)為芳環(huán)。代表性芳族單環(huán)雜環(huán)包 括吡咯、吡咬、噁唑、p塞唑等。對于"芳族單環(huán)雜環(huán)，，的內(nèi)酰胺類似 物，例如吡。定-2(1//)-酮、噠。秦-3(2/^)-酮等，當(dāng)這些內(nèi)酰胺類似物在結(jié) 構(gòu)上通過鄰接內(nèi)酰胺羰基的氮原子連接時，芳族單環(huán)雜環(huán)的這些內(nèi)酰 胺類似物被視為本發(fā)明的"芳族單環(huán)雜環(huán)"。術(shù)語"稠合二環(huán)碳環(huán)"是指由約8-11個環(huán)碳原子、優(yōu)選9 或10個環(huán)碳原子組成的二環(huán)環(huán)系。其中的一個環(huán)為芳環(huán)，或者兩個 環(huán)均為芳環(huán)。代表性稠合二環(huán)碳環(huán)包括茚基、茚滿基、萘基、二氫萘 基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烯基、二氫苯并環(huán)庚烯基、四氫苯并環(huán)庚烯 基等。術(shù)語"稠合二環(huán)雜環(huán)"是指由約8-13個環(huán)原子、優(yōu)選9 或10個環(huán)原子組成的二環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系中的一個或多個原子是 碳以外的元素，例如氮、氧或硫。雜環(huán)名稱之前的前綴氮雜、氧雜或 硫雜分別是指至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮 原子被任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。其中的一個環(huán)為芳環(huán)，或者兩個 環(huán)均為芳環(huán)。代表性稠合二環(huán)雜環(huán)包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并異噻唑基、苯并異噁唑基、吲唑基、p引味基、異吲咮基、p引。秦基、 苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[l,2-a] p比咬基、p比唑并[l，5-a]p比咬基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]p比口定基、5,6,7,8-四氫-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡。秦基、[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、噻吩并 [2,3-6]吡啶基、，塞吩并[3,2-6]吡啶基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、色烯 基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹 啉基、4H-喹嗪基、9"http://-喹溱基、喹唑淋基、噌啉基、喹喔啉基、苯 并[1，2，3]三嗪基、苯并[1,2，4]三溱基等。對于"稠合二環(huán)雜環(huán)"的內(nèi)酰 胺類似物，例如[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2/7)-酮等，當(dāng)這些內(nèi)酰胺 類似物在結(jié)構(gòu)上通過與鄰接內(nèi)酰胺羰基的氮原子連接時，芳族單環(huán)雜 環(huán)的這些內(nèi)酰胺類似物被視為本發(fā)明的"稠合二環(huán)雜環(huán)"。術(shù)語"橋連二環(huán)"是指含有6-12個碳原子和任選含有一 個或多個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)。代表性橋連二環(huán)包括奎 寧環(huán)、9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、2，5-二氮雜二 環(huán)[2.2.2]辛烷等。術(shù)語"烷基，，是指可以是在鏈中具有約1個至約6個碳原 子的直鏈或支鏈的脂族烴基。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基例如曱 基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈連接。代表性烷基包括曱基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。術(shù)語"烯基"是指含有碳-碳雙鍵且可以是在鏈中具有2 個至約6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。優(yōu)選的烯基在鏈中具有 2個至約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基例如曱基、乙基 或丙基與直鏈烯基鏈連接。代表性烯基包括乙烯基、丙媒基、正丁烯 基和異丁烯基。術(shù)語"炔基"是指含有碳-碳三鍵且可以是在鏈中具有2 個至約6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有 2個至約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基例如曱基、乙基 或丙基與直鏈炔基鏈連接。代表性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔 基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指約3個至約7個碳原子、優(yōu)選約5個 至約7個碳原子的非芳族單環(huán)環(huán)系或多環(huán)環(huán)系。代表性單環(huán)環(huán)烷基包
35括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指環(huán)烷基-烷基-,其中環(huán)烷基和烷 基如本文定義。代表性環(huán)烷基烷基包括環(huán)丙基曱基和環(huán)戊基曱基。術(shù)語"芳基"是指6個至約14個碳原子、優(yōu)選6個至約 10個碳原子的芳族單環(huán)環(huán)系或多環(huán)環(huán)系。代表性芳基包括苯基和萘 基。術(shù)語"雜芳基"是指6個至約14個碳原子、優(yōu)選6個至 約10個碳原子的芳族單環(huán)環(huán)系或多環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)系中的一個或 多個原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性雜芳基包括吡啶 基、噠溱基和喹啉基。術(shù)語"烷氧基"是指烷基-O-,其中烷基如本文定義。代 表性烷氧基包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和 庚氧基。術(shù)語"卣代"或"卣素"是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語"卣代烷基"是指被一個或多個卣素取代的支鏈或直 鏈烷基，其中烷基如本文定義。術(shù)語"卣代烷氧基"是指被至少一個卣素原子取代的Cm 烷氧基，其中烷氧基如本文定義。術(shù)語原子被"取代(的)"或"取代"是指指定原子上的一 個或多個氫被選自規(guī)定的基團(tuán)置換，前提條件是不超過指定原子的正 ?；蟽r。"未取代的"原子帶有其化合價所限定的所有氫原子。如 果取代基為酮基(即=0)，則該原子上的2個氫原子被置換。只有取代 基和/或變量的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，這種組合方被允許；所謂"穩(wěn) 定的化合物，，或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"是指化合物足夠穩(wěn)定經(jīng)得住從反應(yīng)混 合物中分離成有用的純度并配制成有效的治療藥。術(shù)語"本發(fā)明的化合物"和等同表述是指包括本文前述通 式I(A-D)的化合物，所述表迷包括本文所允許的前藥、藥學(xué)上可接受 的鹽和溶劑化物，例如水合物。同樣，提及中間體時，不論中間體本
36身是否是被要求保護(hù)的，均指包括本文所允許的中間體的鹽和溶劑化 物。為了清楚起見，本文中有時給出了本文所允許的具體實例，但是 這些實例完全是示例性的，并無意排除本文所允許的其它實例。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指相對無毒的本發(fā)明化合物 的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽及無機(jī)和有積^威加成鹽。可以在化合物最終的 分離純化期間原位制備這些鹽。具體地講，可分別通過使純化合物的 游離堿形式與合適的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)并分離由此形成的鹽來制 備酸加成鹽。代表性酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸 鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱 苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、
萘酸鹽(naphthylate)、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、氨基磺酸鹽、 丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞曱基-雙-b-羥基萘?xí)跛猁}、龍膽酸 鹽、伊西酸鹽、二-對-曱苯酰酒石酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺 酸鹽、對曱苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸月桂基磺酸鹽等(參 見例如Berge等，■/尸/zarw 5W, 66:1-增刊19 (1977)和i ew/"gtow 尸/7am acew&'ca/ 5We"cas， 第 17版，第 1418頁，Mack Publishing Company, Easton， PA (1985),該文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中)。 還可分別通過使純化合物的酸形式與合適的有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)并 分離由此形成的鹽來制備堿加成鹽。堿加成鹽包括藥學(xué)上可接受的金 屬鹽和胺鹽。合適的金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂 鹽和鋁鹽。優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽。合適的無機(jī)堿力。成鹽用金屬堿制備， 它包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化 鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅。用具有足夠堿性的胺形成穩(wěn)定的鹽以制備 合適的胺堿加成鹽，優(yōu)選包括由于其毒性低和可被醫(yī)學(xué)用途接受而常 用于藥物化學(xué)的下列胺氨、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、賴氨酸、精氨 酸、鳥氨酸、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普 魯卡因、N-節(jié)基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥曱基)-氨基曱烷、氫氧化四曱銨、三乙胺、二千胺、二苯羥曱胺(ephenamine)、脫氫機(jī)胺、 N-乙基哌咬、千胺、四曱基銨、四乙基銨、曱胺、二曱胺、三曱胺、 乙胺、堿性氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)及二環(huán)己胺等。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前藥，'是指用于本發(fā)明化 合物的前藥以及本發(fā)明化合物的兩性離子形式(如存在的話)，所述前 藥在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動物組織接觸而無過 度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險比相對稱，并有效 用于其既定用途。術(shù)語"前藥"是指體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化(例如通過在血液中 水解)以產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。通過代謝裂解可快速轉(zhuǎn)化的 官能團(tuán)，在體內(nèi)形成與本發(fā)明化合物的羧基起反應(yīng)的一組基團(tuán)。它們 包括但不限于例如以下這組的基團(tuán)烷?；?例如乙?；⒈；⒍??；?、未取代和取代的芳?；?例如苯曱?；腿〈綍貂；?、烷 氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和 三乙基曱硅烷基)、與二羧酸(例如琥珀?；?形成的單酯等。由于用于 本發(fā)明的化合物的代謝可裂解基團(tuán)易于在體內(nèi)裂解，因此帶有這類基 團(tuán)的化合物起前藥的作用。由于存在代謝可裂解基團(tuán)而賦予母體化合 物增高的溶解度和/或吸收速率，因此帶有代謝可裂解基團(tuán)的化合物具 有生物利用度可得到改進(jìn)的優(yōu)勢。有關(guān)前藥的詳盡論述如下 Bundgaard主編，Dew'g" o/尸rac/n^s， Elsevier (1985); Widder等, M^/zo(is五"2y,/0gy， Academic Press, 42:309-396 (1985》 "D&s/g" awd ^4/ / /z'c加'ora o/尸/Wn/gs，，， Krogsgaard-Larsen主編,/4 7k^ooA: 0/
D&s/g" aw/Deve/o戸e"f, 第5章113-191(1991); Bundgaard， "/Uvwzced Z>wg De/zVe^v 7 eWevra，" 8:1-38 (1992); Bundgaard等, Towrwa/ 0//Vza/TwacewO'ca/ 5"c/ewcas, 77:285 (1988); Nakeya等，C7z謡 尸/zarm 5w〃， 32:692 (1984); Higuchi,"尸ra-^wg^ as A^ove/ De/h^j S;^e/ra，， Roche主編，A.C.S.專題研討會系列叢書，第14巻；以及 "5,orevera/6/e Cam,era Drag American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press (1987)，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物醇官能團(tuán)和胺官能團(tuán) 的乙酸、曱酸和苯曱酸衍生物。術(shù)語"治療有效量"是指有效提高突觸上的5-羥色胺、去 曱腎上腺素或多巴胺水平并由此產(chǎn)生所需治療效果的本發(fā)明化合物 的量。該有效量一般可隨普通技術(shù)人員所掌握的多種因素而變化，考 慮到本文所給出的描述加以確定并予以說明。這些包括但不限于具 體受治療者及其年齡、體重、身高、 一般身體狀況和病史、所用的具 體化合物、其中配制用的載體和用藥時所選擇的給藥途徑以及待治療 疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。術(shù)語"藥物組合物"是指包含式I(A-D)化合物和至少一種 選自以下成分的組合物藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、輔助劑、賦 形劑或溶々某，例如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮 劑、甜味劑、矯味劑、香味劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散 劑，這取決于給藥方式和劑型的性質(zhì)。懸浮劑的實例包括乙氧基化異 硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、微晶纖維 素、偏氬氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠 或這些物質(zhì)的混合物。通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯 曱酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。 還適宜包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收劑，例如 單硬脂酸鋁和明膠，還可引起注射藥物劑型的吸收延長。合適的載體、 稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇、其合適的混合物、 植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)。賦形劑的實例包 括乳糖(lactose/milk sugar)、檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鉤。崩解劑的 實例包括淀粉、海藻酸和某些絡(luò)合硅酸鹽。潤滑劑的實例包括硬脂酸 鎂、十二烷基^^酸鈉、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)， 適用于與人和低等動物細(xì)胞接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等， 并與合理的利益/風(fēng)險比相對稱。
術(shù)語"藥學(xué)上可接受的劑型"是指本發(fā)明化合物的劑型， 包括例如片劑、錠劑、散劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑，包括混懸劑、 噴霧劑、吸入劑、片劑、糖錠劑、乳劑、溶液劑、顆粒劑、膠嚢劑和 栓劑，以及注射用液體制劑，包括脂質(zhì)體制劑。有關(guān)技術(shù)和制劑一般 可參見7 ew/"g^ w /Vzormacewn.ca/ 5b/ewcas1， 第17片反,Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985)，該文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。本發(fā)明的一個實施方案涉及式(IA)化合物，其中X為取代 苯基，W為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基。本發(fā)明另一個實施方案涉及式(IB)化合物，其中X為取代 的二環(huán)芳基或取代的二環(huán)雜芳基，R4為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基。本發(fā)明另一個實施方案涉及式(IC)化合物，其中X為取代 的單環(huán)或二環(huán)芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，R"為H、 -OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -C(O)R15、 -CN、鹵素或C廣C6烷基，其中每個C廣C6烷基 被下述R1。中定義的取代基任選取代1-3次。本發(fā)明另一個實施方案涉及式(ID)化合物，其中X為取代 的單環(huán)雜芳基，W為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基。本發(fā)明另一個實施方案涉及式I(A-D)化合物，其中
X為苯基，被下述W中定義的取代基任選取代l-4次；
W為H、曱基、乙基或異丙基；
W為H、曱基或偕二曱基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
114為H、卣素、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、畫CN、 -C(O)R15、 C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CrC6環(huán)烷基或CpC7環(huán)烷基烷
基，其中C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Q環(huán)烷基和C4-C7
環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R'Q中定義的取代基任選取代1-3次； R"為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟曱氧基；
Re為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟
曱氧基；
W為H、偕二曱基或d-C4烷基，其中每個CVC4烷基被下述R" 中定義的取代基任選取代1-3次；
RS為H、偕二曱基或C,-C4烷基，其中每個C廣C4烷基被下述R'G 中定義的取代基任選取代1-3次；
W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基卣素、-N02、 -CN、 -OR11、 -NR12RI3、 -NR12C(0)2R13 、 -NR12C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、
-C(O)R15、 d-Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7 環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基
和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1Q中定義的取代基任選取 代1-3次；
R"在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、卣素、C廣C3 烷基、隱OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次。本發(fā)明另一個實施方案涉及式I(A-D)化合物，其中
X為苯基，被下述W中定義的取代基任選取代l-4次；
R'為H、曱基、乙基或異丙基；
W為H、曱基或偕二甲基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 甲氧基；
W為苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-l(2/7)-基、嘧啶基、噠嗪基、 吡噢基、三嗪基、p比喃基、呋喃基、p比咯基、p塞吩基、p比哇基、咪唑 基、嚼唑基、異嗨唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻 二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、卩引哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、
苯并噻吩基、二氫巧l哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異嚼唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異
喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1,2，3]三。秦基、苯并[1,2,4]三。秦基、4//-色烯基、 p引溱基、喹嗪基、6<3//-瘞吩并[2，3-《咪峻基、1//-吡咯并[2，3-6]吡啶基、 咪唑并[l,2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 基、[1，2，4]三唑并[l，5-"]吡啶基、噻吩并[2，3-6]呋喃基、噻吩并[2，3-6] 吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3，2-6] 吡啶基、噻吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6] p比。秦基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氫咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氫-4/7-吡唑并[5,l-c][l，4]噁嗪基、2-氧代-2,3-二氫苯并問嗯唑基、 3,3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶 基、苯并[c][l,2,5]嗯二唑基、苯并[c][l,2，5]噻二唑基、3,4-二氫-2//-苯 并問[1,4]嗯。秦基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4，3-"]吡嗪基、[1,2,4]三 峻并[4，3-a]p比。秦基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/^)-基，被下述 R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元單環(huán)碳環(huán)或 雜環(huán)，或者其它[5,5]-、 [6,5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被 下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、 氮和硫的雜原子；
RS為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟
曱氧基；
R"為H、偕二曱基或C,-C4烷基，其中每個d-Q烷基被下述R" 中定義的取代基任選取代1-3次；
RS為H、偕二曱基或CrQ烷基，其中每個C,-C4烷基被下述R" 中定義的取代基任選取代1-3次；
W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-N02、 -CN、 曙OR11、 -NR12R13、 -NR12C(0)2R13 、 -NR12C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、-C(O)R15、 C,-C6烷基、C2-Q烯基、CVC6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CpC7
環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、C3-C6環(huán)烷基
和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1G中定義的取代基任選取 代1-3次；
RW在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、卣素、CrC3 烷基、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次。本發(fā)明另一個實施方案涉及式I(A-D)化合物，其中
X表示選自以下的5元或6元芳族或非芳族單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)吡 啶基、2-氧代-p比啶-l(2/Z)-基、嘧咬基、噠嗓基、吡嗪基、三溱基、吡 喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗨唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 唑基、敗喳基、。米唑基、嚼二唑基、蓬二唑基、三唑基和四唑基，被 下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或 非芳族單環(huán)碳環(huán)或含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的其它5元或6 元芳族或非芳族單環(huán)雜環(huán)，被下述119中定義的取代基任選取代1-4次；
R'為H、曱基、乙基或異丙基；
W為H、曱基或偕二曱基；
R 為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
R4為H、卣素、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR'4、 -CN、 -C(O)R15、
C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、CVC6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷 基，其中C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7
環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R'o中定義的取代基任選取代1-3次； W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟
曱氧基；
R"為H、偕二曱基或d-C4烷基，其中每個d-C4烷基被下述R"1中定義的取代基任選取代1-3次；
RS為H、偕二曱基或d-Q烷基，其中每個C廣C4烷基被下述R^ 中定義的取代基任選取代1-3次；
W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基閨素、-N02、 -CN、 畫OR11、 -NR12R13、 -NR12C(0)2R13 、 -NR2C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、
-C(O)R15、 C,-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7
環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、CrC6環(huán)烷基 和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1G中定義的取代基任選取 代1-3次；
1110在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、卣素、d-C3 烷基、畫OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次。本發(fā)明另一個實施方案涉及式I(A-D)化合物，其中
X表示選自以下的5元或6元芳族或非芳族單環(huán)石友環(huán)或雜環(huán)吡 啶基、2-氧代-吡啶-1(2//)-基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡 喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 唑基、p比哇基、咪唑基、瞎二唑基、p塞二唑基、三唑基和四唑基，凈皮 下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或 非芳族單環(huán)碳環(huán)或含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的其它5元或6 元芳族或非芳族單環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1 -4次；
W為H、曱基、乙基或異丙基；
f為H、曱基或偕二曱基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
W為苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2//)-基、嘧啶基、噠嗪基、 吡。秦基、三。秦基、p比喃基、呋喃基、p比咯基、噻吩基、p比哇基、咪唑 基、噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、異瘞唑基、三唑基、嗨二唑基、噻 二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、p引咮基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異 噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異
p奎啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞*基、喹喔啉基、2,3-二氫-苯并[1,4] 二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1,2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4//-色烯基、 p引。秦基、喹嗪基、6"/Z-p塞吩并[2,3-《咪唑基、1//-吡咯并[2，3-6]吡啶基、 咪峻并[l，2-a]p比吱基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 基、[1，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-6]呋喃基、噻吩并[2，3-6] 吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3，2-6] 吡咬基、噻吩并[3，2-《嘧啶基、呋喃并[3，2-0嘧啶基、p塞吩并[2,3-6] 吡。秦基、咪唑并[l，2-a]吡。秦基、5,6，7，8-四氫咪唑并[l，2-fl]吡。秦基、6,7-二氫-4/f-吡唑并[5，l-c][l,4]噁嗪基、2-氧代-2,3-二氫苯并[《嗨唑基、 3,3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1//-吡咯并[2，3-6]吡啶 基、苯并[c][l,2,5]噁二唑基、苯并[c][l，2，5]噻二唑基、3，4-二氫-2//-苯 并問[1,4]噁溱基、5,6,7，8-四氫-[1,2，4]三唑并[4，3-"]吡嗪基、[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/7)-基，被下述 R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元單環(huán)碳環(huán)或 雜環(huán)，或者其它[5,5]-、 [6,5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被 下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、 氮和硫的雜原子；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
R〒為H、偕二曱基或C,-Q烷基，其中每個d-C4烷基被下述R" 中定義的取代基任選取代1-3次；
RS為H、偕二曱基或C,-C4烷基，其中每個Q-Q烷基被下述R10 中定義的取代基任選取代1-3次；W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-N02、 -CN、 畫OR11、 -NR'2R13、 -NR12C(0)2R13 、 _NR12C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、
-C(O)R'5、 C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7 環(huán)烷基烷基，其中C,-C6烷基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、CVC6環(huán)烷基
和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1Q中定義的取代基任選取 代1-3次；
R"在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、卣素、C廣C3 烷基、-OR11、畫皿'2R13、畫S(O)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次。本發(fā)明另一個實施方案涉及式I(A-D)化合物，其中 X為選自以下的[5，5]-、 [6，5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán) 茚基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、二氫苯 并呋喃基、巧l咮基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯 基、苯并嚼唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞。秦基、喹喔啉基、苯并[1，2,3]三溱基、苯并[1,2,4] 三嗪基、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4//-色烯基、二氫苯并環(huán) 庚烯基、四氫苯并環(huán)庚烯基、。引。秦基、喹噪基、6a/Z-噻吩并[2,3-《咪 唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a] 吡啶基、[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并 [2，3-6]吡啶基、p塞吩并[3,2-6]p比咬基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并 [3,2-6]吡啶基、p塞吩并[3,2-《嘧梵基、呋喃并[3，2-c/]嘧啶基、噻吩并 [2，3-Z ]吡溱基、苯并[c][l,2，5]噁二唑基、苯并[c][l,2，5]噻二唑基、3,4-二氫-277-苯并問[l，4]Pl嗪基、咪唑并[l，2-a]吡。秦基、6,7-二氫-4//-吡唑 并[5,l-c][l,4]嗯嗪基、2-氧代-2,3-二氫苯并[《噁唑基、3，3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并 [c][l,2，5]噁二唑基、苯并[c][l,2，5]噻二唑基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪 基和3-氧代-[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/7)-基，被下述R9中定義的取代基任選取代l-4次，或者其它[5,5]-、 [6,5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán) 碳環(huán)或含有1-5個選自氧、氮和硫雜原子的其它[5,5]-、 [6，5]-、,-或[6，7]-稠合二環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次；
R'為H、曱基、乙基或異丙基；
W為H、曱基或偕二甲基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 甲氧基；
R4為H、卣素、-OR11、 -NRI2R13、 -S(0)nR14、 -CN、匿C(O)R15、 C廣C6烷基、C2-Q烯基、CVC6炔基、CVC6環(huán)烷基或CrC7環(huán)烷基烷 基，其中C廣C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、CrC6環(huán)烷基和C4-C7 環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R10中定義的取代基任選取代1-3次；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
W為H、曱基、羥基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟
曱氧基；
W為H、偕二曱基或d-C4烷基，其中每個d-C4烷基被下述R^ 中定義的取代基任選取代1-3次；
RS為H、偕二曱基或d-C4烷基，其中每個d-C4烷基被下述RW 中定義的取代基任選取代1-3次；
W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基卣素、-N02、 -CN、 -OR11、 -NR12R13、 -NR12C(0)2R13 、 -NR12C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、 -C(O)R15、 d-C6烷基、C2-C6烯基、CrC6炔基、CrC6環(huán)烷基和CVC7
環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、CrC6烯基、C2-C6炔基、C;j-C6環(huán)烷基
和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1G中定義的取代基任選取 代1-3次；
R"在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、卣素、C,-C3 烷基、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1 -4次。
本發(fā)明另一個實施方案涉及式I(A-D)化合物，其中
X為選自以下的[5,5]-、 [6,5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán) 茚基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、二氫苯并謹(jǐn):吩基、二氫苯 并呋喃基、口引咪基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯 基、苯并嚼唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異嗨唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、 會唑啉基、噌啉基、酞。秦基、壹喔啉基、苯并[1,2,3]三溱基、苯并[1,2,4] 三嗪基、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4//-色烯基、二氫苯并環(huán) 庚烯基、四氫苯并環(huán)庚烯基、吲溱基、喹溱基、6a/7-噻吩并[2，3-《咪 唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a] 吡啶基、[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-6]呋喃基、噻吩并 [2,3-6]吡啶基、謹(jǐn):吩并[3，2-6]p比咬基、呋喃并[2，3-6]吡啶基、呋喃并 [3，2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3，2-《嘧啶基、噻吩并 [2，3-6]吡嗪基、苯并[c][l，2,5]噁二唑基、苯并[c][l，2,5]噻二唑基、3,4-二氫-2//-苯并問[1，4]噁嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氫-4//-吡唑 并[5,l-c][l，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并[《噁唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并 [c][l,2,5]噁二唑基、苯并[c][l，2,5]噻二唑基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪 基和3-氧代-[l,2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3/Z)-基，被下述R9中定義的取 代基任選取代l-4次，或者其它[5,5]-、 [6，5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán) 碳環(huán)或含有1-5個選自氧、氮和硫雜原子的其它[5,5]-、 [6，5]畫、[6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1 -4次；
R'為H、曱基、乙基或異丙基；
W為H、曱基或偕二曱基；
W為H、甲基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；
R"為苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2//)-基、嘧啶基、噠。秦基、 吡溱基、三。秦基、p比喃基、呋喃基、p比咯基、p塞吩基、p比哇基、咪唑基、嗯唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻 二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、。引咮基、異吲哚基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑 基、苯并咪峻基、苯并嗨峻基、苯并瘞唑基、苯并異嚼峻基、苯并異 噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異
喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞。秦基、喹喔啉基、2,3-二氫-苯并[1,4] 二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2,4]三嗪基、4//-色烯基、 p引。秦基、喹嗪基、6"http://-蓬吩并[2,3-<1咪哇基、1//-吡咯并[2，3-6]吡咬基、 咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 基、[1,2,4]三唑并[l，5-"]吡咬基、噻吩并[2,3-6]呋喃基、噻吩并[2，3-6] 吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3，2-6] 吡啶基、噻吩并[3,2-d嘧啶基、呋喃并[3，2-《嘧啶基、噻吩并[2，3-6] p比"秦基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、5,6，7,8-四氫咪唑并[1,2-"]吡。秦基、6,7-二氫-4//-吡唑并[5,1<][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氬苯并W嚼唑基、 3，3-二甲基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶 基、苯并[c][l,2,5]噁二唑基、苯并[c][l,2,5]噻二唑基、3,4-二氫-2//-苯 并問[1,4]嗨嗪基、5，6,7，8-四氫-[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、[1，2,4]三 唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[l，2，4]三唑并[4,3-G]吡啶-2(37/)-基，被下述 R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元單環(huán)碳環(huán)或 雜環(huán)，或者其它[5，5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被 下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、 氮和硫的雜原子；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟
曱氧基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟
曱氧基；
W為H、偕二曱基或C廣C4烷基，其中每個d-C4烷基被下述R^ 中定義的取代基任選取代1-3次；W為H、偕二甲基或C,-Q烷基，其中每個C,-C4烷基被下述R1。 中定義的取代基任選取代1-3次；
W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-N02、 -CN、 畫OR11、 -NR12R13、 -NR12C(0)2R13 、 -NR12C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、 -C(O)R15、 d-Q烷基、CrC6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7
環(huán)烷基烷基，其中d-C6烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、CrC6環(huán)烷基
和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1Q中定義的取代基任選取 代1-3次；
R"在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、鹵素、C,-C3 烷基、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次。本發(fā)明另一個實施方案涉及式I(A-D)化合物，其中
X為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者[5,5]-、 [6,5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被下述R"中定義的取代基任選取代l-4次，所 述雜環(huán)含有l(wèi)-5個選自氧、氮和硫的雜原子；
W為H、曱基、乙基或異丙基；
W為H、曱基或偕二曱基；
W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 甲氧基；
R 、RS和116各自獨(dú)立地為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者[5,5]-、 [6,5]-、 [6，6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被下述W中定義的取代基 任選取代l-4次，所述雜環(huán)含有l(wèi)-5個選自氧、氮和硫的雜原子，前 提條件是R3、 115和R6中僅一個為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)或者 [5,5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)；
W為H、偕二曱基或Q-C4烷基，其中每個CrC4烷基被下述R10 中定義的取代基任選取代1-3次；
RS為H、偕二曱基或d-C4烷基，其中每個C,-C4烷基被下述R'G 中定義的取代基任選取代1-3次；
50W在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-N02、 -CN、 -OR11、 -NR12R13、 -NR12C(0)2R13 、 -NR12C(0)NR12R13 、 -S(0)nR14 、
-C(O)R15、 C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和CrC7 環(huán)烷基烷基，其中C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基
和Q-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R1G中定義的取代基任選取 代1-3次；
R"在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、鹵素、d-C3 烷基、畫OR11、 -NR12R13、 -S(O)nR'4、 C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳 基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次。本發(fā)明具體的式1(A-D)化合物是下列四氫苯并-l，4-二氮 雜草化合物
(1) l-苯基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(2) 7-甲基-l-苯基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(3) 7-氟-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1，4]二氮雜草；
(4) 1-苯基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草-7-曱腈；
(5) 1-苯基-7-(三氟曱基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草；
(6) 7-曱氧基-l-苯基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(7) l-苯基-7-(三氟曱氧基)-2,3,4，5-四氫-l/f-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(8) 4-曱基-l-苯基-2，3，4，5-四氫-l/f-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(9) 4-乙基-l-苯基-2，3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(10) 4-異丙基-l-苯基-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(11) 4，7-二曱基-l-苯基-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(12) 7-氟-4-曱基-l-苯基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(13) 7-氯-4-曱基-l-苯基-2，3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(14) 7-溴-4-曱基-l-苯基-2，3,4,5-四氫-l/7"苯并[e][l,4]二氮雜草；
(15) 4-曱基-l-苯基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜萆-7-曱腈；
(16) 4-曱基-1-苯基-7-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮 雜草；(17) 7-曱氧基-4-曱基-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮雜
萆；
(18) 4-曱基-l-苯基-7-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二
氮雜草；
(19) 4-曱基-l-苯基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-酚；
(20) l-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/f-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(21) 1-(3-氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草；
(22) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草；
(23) 1-(2-氯苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草；
(24) l-(3-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(25) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草；
(26) 1-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[^[1，4]二氮雜草-7-
曱腈；
(27) 1-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜草-7-
甲腈；
(28) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草-7-
曱腈；
(29) 1-(2-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草-7-曱腈；
(30) l-(3-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草-7畫
曱腈；
(31) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草-7-
曱腈；
(32) 7-氟-1-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜 萆；
(33) 7-氟-l-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 萆；
(34) 7-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(35) l-(2-氯苯基)-7-氟-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜
草；
(36) 1-(3-氯苯基)-7-氟-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜
萆；
(37) 1-(4-氯苯基)-7-氟-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜
草；
(3 8)1 -(2-氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[e] [ 1 ，4]
二氮雜蕈；
(39) 1-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并問[1,4] 二氮雜萆；
(40) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4] 二氮雜萆；
(41) 1-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]
二氮雜草；
(42) l-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(三氟甲基)-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][1，4] 二氮雜草；
(43) l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][1,4] 二氮雜草；
(44) H2-氟苯基)-7-甲氧基-4-曱基-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二
氮雜草；
(45) l-(3-氟苯基)-7-曱氧基-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二
氮雜草；
(46) 1-(4-氟苯基)-7-曱氧基-4-曱基-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二
氮雜草；
(47) l-(2-氯苯基)-7-曱氧基-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二
氮雜草；
(48) l-(3-氯苯基)-7-曱氧基-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(49) l-(4-氯苯基)-7-曱氧基-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/Z-笨并[e][l，4]二
氮雜草；
(50) 1-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(三氟甲氧基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(51) 1 -(3-氟苯基)-4-曱基-7-(三氟甲氧基)_2，3,4，5-四氫-1樂苯并 [e][l,4]二氮雜萆；
(52) 1 -(4-氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱氧基)-2，3,4,5-四氫-17/-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(53) 1-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(三氟曱氧基)-2,3，4，5-四氬-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(54) 1-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(三氟曱氧基)-2,3，4,5-四氫-177-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(55) 1 -(4-氯苯基)-4-甲基-7-(三氟曱氧基)-2,3，4,5-四氫-1 //-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(56) l-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草 -7-基)乙酮；
(57) 1-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜萆 -7-基)乙酮；
(58) l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草；
(59) l-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/f-苯并[e][l，4]二氮雜
草；
(60) 1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜
草；
(61) 1-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1，4]二氮雜草 -7-曱腈；
(62) 1-(2，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草
54-7-曱腈；
(63) 1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草 -7-曱腈；
(64) l-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-曱基-2，3，4，5-四氫-177-苯并[e][l,4]二氮
雜萆；
(65) l-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮
雜草；
(66) 1-(3,4-二氟苯基)-7-氟-4-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮
雜草；
(67) 7-溴-1-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮
雜蕈；
(68) 7-溴-l-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮
雜草；
(69) 7-溴-1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮
雜草；
(70) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(71) l-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(72) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(73) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(三氟曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(74) l-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(三氟甲氧基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(75) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(三氟甲氧基)-2,3，4,5-四氫-l/f-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(76) 1-(3,5-二氟苯基)-7-曱氧基-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草；
(77) l-(2，4-二氟苯基)-7-曱氧基-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(78) 1 -(3,4-二氟苯基)-7-甲氧基-4-曱基-2,3 ，4，5-四氬-1 //-苯并[e] [ 1,4]
二氮雜草；
(79) l-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/f-苯并[e][l，4]二氮雜萆 -7-曱腈；
(80) 1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-7-(三氟曱氧基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜罩；
(81) l-(3,4-二氯苯基)-7-氟-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮
雜草；
(82) l-(3,4-二氯苯基)-7-曱氧基-4-甲基-2，3,4,5-四氫-lH-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(83) 7-溴-l-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮
雜草；
(84) 4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(85) 4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][M]二氮雜草-7-曱
腈；
(86) 7-氟-4-曱基-1-(萘-2-基)-2，3，4,5-四氬-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(87) 7-溴-4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3，4，5-四氬-l/f-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(88) 4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(三氟曱氧基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4] 二氮雜草；
(89) 4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(三氟曱基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][1,4] 二氮雜萆；
(90) 1-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜萆-7國 基)乙酮；
(91) 1-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜蕈-7-基)p比啶-2(17/)酮；(92) 4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-曱
腈；
(93) 7-氟-4-甲基-l-(萘-l-基)-2,3,4,5-四氫-l仏苯并[e][l，4]二氮雜草；
(94) 7-溴-4-曱基-1-(萘-1-基)-2,3，4,5-四氬-1//-苯并問[1,4]二氮雜草；
(95) 4-曱基-1-(萘-1-基)-7-(三氟曱氧基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并問[1，4] 二氮雜草；
(96) 4-曱基-l-(萘-l-基)-7-(三氟曱基)-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(97) 1-(4-曱基-1-(萘-1-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮雜草-7-基)乙酮；
(98) l-(l-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-曱腈；
(99) l-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-曱腈；
(100) 1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草 曙7-曱精；
(101) l-(l-(l-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜 萆-7-基)乙酮；
(102) l-(l-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7_基)乙酮；
(103) 1-(1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-基)乙酮；
(104) l-(苯并[d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯 并[e][l,4]二氮雜萆；
(105) l-(苯并[d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7-溴-4-甲基-2,3，4,5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆；
(106) l-(苯并[d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯 并[e][l，4]二氮雜草-7-曱腈；107) l-(苯并[d][1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-曱基-7-(三氟曱 基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜萆；
108) 1 -(苯并[d][ 1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-曱基-7-(三氟曱氧 基)-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
109) l-(苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7-曱氧基-4-曱基-2,3,4，5-四 氫-l/f-苯并[e][l，4]二氮雜草；
110) 1-(苯并[1 ]噻吩-2-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮 雜草-7-曱腈；
111) 1-(苯并[1)]噻吩-5-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮 雜草-7-曱腈；
112) 1-(苯并問噻吩-6-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮 雜草-7-曱腈；
113) 1-(苯并呋喃-2-基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-曱腈；
114) 1-(苯并呋喃-5-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1，4]二氮雜 草-7-曱腈；
115) 1-(苯并呋喃-6-基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-曱腈；
116) 4-(4-曱基-l-苯基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜萆-7-基) 嗎啉；
117) 4-曱基-l-苯基-7-(哌嗪-l-基)-2,3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮
雜草；
118) 4-曱基-7-(4-曱基哌溱-1-基)-1-苯基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]
二氮雜草；
119) 7-(4-(乙基磺?；?哌。秦-1-基)-4-曱基-1-苯基-2，3,4,5-四氬-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜草；
120) l-(4-(4-曱基-l-苯基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草-7-基) 哌。秦-l-基)乙酮；121) 3-(4-曱基-1-苯基-2,3,4，5-四氫-1仏苯并[6][1，4]二氮雜萆-7-基)噁唑烷-2-酮；
122) 1-(4-曱基-1-苯基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草-7-基)吡咯烷-2-酮；
123) l-(4-曱基-l-苯基-2,3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-基)派咬-2-酮；
124) 4-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜罩-7-基)嗎啉；
125) l-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(哌嗪-l-基)-2,3,4,5-四氫-l/f-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
126) 1 -(4-氟苯基)-4-曱基-7-(4-曱基哌嗪-1 -基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；
127) 7-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1 -基)-1 -(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
128) 1-(4-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
129) 3-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜草-7-基)嚼唑烷-2-酮；
130) 1-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草-7-基)他咯烷-2-酮；
131) l-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草-7-基)哌啶-2-酮；
132) 4-(1-(2-氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草-7-基)嗎啉；
133) l-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(哌嗪-l-基)-2，3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][1,4]二氮雜草；
134) 1-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(4-曱基哌嗪-1-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；135) 7-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
136) 1-(4-(1-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 萆_7-基)哌。秦-1-基)乙酮；
137) 3-(1-(2-氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草 -7-基)噁唑烷-2-酮；
138) l-(H2-氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草 -7-基戶比咯烷-2-酮；
139) 1-(1-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜萆 國7-基)哌啶畫2畫酮；
140) 4-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草 -7-基)嗎啉；
141) 4-(l-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-基)苯曱酰胺；
142) H4-氯苯基)-4-曱基-7-(哌嗪-l-基)-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][1,4] 二氮雜草；
143) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(4-曱基哌嗪-1-基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
144) 7-(4-(乙基磺?；?哌嗪-l-基)-l-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫 -l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
145) l-(4-(l-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草_7-基)哌。秦-1 -基)乙酮；
146) 3-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆 -7-基)噁唑烷-2-酮；
147) 1 -(1 -(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-苯并[e] [ 1 ，4] 二氮雜草 -7-基)吡咯烷-2-酮；
148) 1 -(1 -(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-苯并[e] [ 1,4] 二氮雜草 畫7畫基)哌啶-2-酮；149) 1-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草
-7-基)他啶-2(1//>酮；
150) 4-(l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜
草-7-基)嗎啉；
151) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(哌嗪-l-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
152) 1-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草；
153) 1 -(3,5-二氟苯基)-7-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1 -基)-4-曱基-2，3,4，5陽 四氬-l/Z-笨并[e][l，4]二氮雜草；
154) l-(4-(l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮 雜草-7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
155) 3-(1-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜 草-7-基)噁唑烷-2-酮；
156) l-(l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜 萆-7-基)吡咯烷-2-酮；
157) 1-(1-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氬-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 蕈-7-基)哌啶-2-酮；
158) 4-(1-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜 草-7-基)嗎啉；
159) l-(2，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4，5-四氫-l/f-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
160) 1-(2，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(哌噪-1-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
161) 1-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；
162) 1-(2,4-二氟苯基)-7-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜蕈；163) 1 -(4-(1-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-l/f-苯并[e][1 ，4]二氮 雜草-7-基)哌嗪-1 -基)乙酮；
164) 3-(1-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-基)嚼唑烷-2-酮；
165) 1-(1-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1，4]二氮雜 草-7-基)他咯烷-2-酮；
166) l-(l-(2,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)哌啶-2-酮；
167) 4-(1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜 萆-7-基)嗎啉；
168) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(哌嗪-l-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
169) 1-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜萆；
170) 1-(3,4-二氟苯基)-7-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜萆；
171) l-(4-(l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮 雜草-7-基)哌。秦-1 -基)乙酮；
172) 3-(1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜 萆-7-基)噁唑烷-2-酮；
173) l-(l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基)p比咯烷-2-酮；
174) 1-(1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜 草-7-基)哌啶-2-酮；
175) 4-(1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-基)嗎啉；
176) 1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-7-(哌嗪-1-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
62177) 1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-7-(4-曱基哌嗪-1-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；
178) 1-(3,4-二氯苯基)-7-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][M]二氮雜草；
179) 1-(4-(1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮 雜草_7-基)哌嗪-1-基)乙酮；
180) 3-(l-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)嚼唑烷-2-酮；
181) l-(l-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基戶比咯烷-2-酮；
182) l-(l-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氬-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)哌啶-2-酮；
183) 4-曱基-7-(2-(曱基磺?；?苯基)-1-苯基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜萆；
184) 4-曱基-7-(3-(甲基磺?；?苯基)-l-苯基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
185) 4-曱基-7-(4-(曱基磺?；?苯基)-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜萆；
186) 2-(4-曱基-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草-7-基)
苯曱腈；
187) 3-(4-曱基-l-苯基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草-7-基) 苯曱腈；
188) 4-(4-曱基-l-苯基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-基)
苯曱腈；
189) -(4-氟苯基)-4-甲基-7-(2-(曱基磺?；?苯基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜萆；
190) 1-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(3-(曱基磺酰基)苯基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草；(191) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(4-(曱基磺?；?苯基)-2,3,4,5-四氬-1//畫 苯并[e][l,4]二氮雜萆；
(192) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(2-(曱基磺?；?苯基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(193) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(3-(曱基磺?；?苯基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(194) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(4-(曱基磺?；?苯基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(195) l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(2-(甲基磺?；?苯基)-2,3，4，5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(196) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(3-(曱基磺?；?苯基)-2，3，4,5-四氬 -1//-苯并[司[1,4]二氮雜草；
(197) l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(4-(曱基磺?；?苯基)-2,3,4，5-四氫 -l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(198) l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(2-(曱基磺?；?苯基)-2，3，4,5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆；
(199) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(3-(曱基磺酰基)苯基)-2,3,4,5-四氬 -1//-苯并間[1,4]二氮雜草；
(200) l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(4-(曱基磺酰基)苯基)-2,3，4,5-四氫 -1//-苯并間[1,4]二氮雜草；
(201) 4-曱基-7-(2-(曱基磺?；?苯基)-1 -(萘-2-基)-2，3，4,5-四氫-1 //-苯 并[e][l，4]二氮雜草；
(202) 4-曱基-7-(4-(甲基磺?；?苯基)-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜草；
(203) 2-(4-曱基-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜萆-7-基) 蓬哇；
(204) 2-(4-曱基-1-苯基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆-7-基) 嗯唑；
64(205) 4-曱基-1-苯基-7-(1//-吡唑-4-基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二
氮雜草；
(206) 4-曱基-1-苯基-7-(1//-吡唑-1-基)-2，3,4，5-四氬-1//-苯并[6][1,4]二
氮雜蕈；
(207) 2-(4-曱基-1 -苯基-2,3,4,5-四氫-苯并[e] [ 1,4] 二氮雜草-7-基)-l,3,4-噻二唑；
(208) 5-(4-曱基-1-苯基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并|6][1，4]二氮雜草-7-基)-l，2,4-噻二唑；
(209) 2-(4-甲基-1 -苯基-2,3,4,5-四氫-苯并[e][ 1,4] 二氮雜草-7-基)-l，3,4-嚼二唑；
(210) 4-甲基-1-苯基-7-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(211) 2-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜蕈 -7-基)噻唑；
(212) 2-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-基)噁唑；
(213) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(1//-吡唑-1-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(214) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(1//-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(215) 2-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草 -7-基)-1,3,4-噁二唑；
(216) 2-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氬-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-基)-1,3,4-噻二唑；
(217) 5-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草 -7-基)-1，2，4-噻二唑；
(218) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2,3,4，5-四氫-1/:/-苯 并[e][l，4]二氮雜草；(219) 2-( 1 -(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-苯并[e] [ 1,4] 二氮雜草 -7-基)噻唑；
(220) 2-(H4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草 -7-基)噁唑；
(221) 1 -(4-氯苯基)-4-曱基-7-( 吡唑-1 -基)-2,3,4,5-四氫-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(222) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(1//-吡唑-4-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(223) 2-(l-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-基)-1,3,4-噁二唑；
(224) 2-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草 -7-基)-1,3,4-噻二唑；
(225) 5-(l-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-177-苯并[e][l，4]二氮雜草 -7-基)-1,2,4-噻二唑；
(226) 1-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(1//-1,2，4-三唑-1-基)-2，3,4,5-四氫-1//曙苯 并[e][l,4]二氮雜草；
(227) 2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜 草-7-基)噁唑；
(228) 2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜 草-7-基)噻唑；
(229) 1-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(1//-吡唑-1-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜草；
(230) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(1//-吡唑-4-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜草；
(231) 2-(l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草_7-基)-1,3，4-噁二唑；
(232) 2-(l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜 草一7-基)-l,3,4-噻二唑；
66(233) 5-(1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜 草_7_基)_1,2,4_噻二唑；
(234) 1-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(1//-1，2，4-三唑-1-基)-2，3，4,5-四氫 -1//-苯并問[1,4]二氮雜草；
(235) 2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜 草-7-基)嚼唑；
(236) 2-(l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基)噻唑；
(237) 1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(1//-吡唑-1-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜萆；
(238) 1-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7-(1//-吡唑-4-基)-2,3，4,5-四氬-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜草；
(239) 2-(1-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜 草-7-基)-l,3,4-噁二唑；
(240) 2-(卜(3,4-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜 萆-7-基)-l，3，4-噻二唑；
(241) 5-(l-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2,3,4，5-四氬-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜 草一7-基)-l，2,4-噻二唑；
(242) 1-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(1//-1,2,4-三唑-1-基)-2,3,4,5-四氫 -1//-苯并間[1,4]二氮雜草；
(243) 2-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆-7畫 基)嚼唑；
(244) 2-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草-7-基)遙唑；
(245) 4-曱基-1 -(萘-2-基)-7-( 吡唑-1匿基)-2，3,4，5-四氫-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(246) 4-曱基-1 -(萘-2-基)-7-( 吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氫-苯并 [e][l,4]二氮雜萆；(247) 2-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草-7-基)-l，3,4-嗨二唑；
(248) 2-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草國7-基)-l,3,4-噻二唑；
(249) 5-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草-7-基)-l,2,4-噻二唑；
(250) 4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(1//-1，2,4-三唑-1-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜草；
(251) 4-曱基-1-苯基-7-(吡啶-2-基)-2，3,4,5-四氬-1//-苯并[6][1，4]二氮
雜草；
(252) 4-曱基-l-苯基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮
雜草；
(253) 4-曱基-l-苯基-7-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮
雜草；
(254) 6-(4-曱基-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1，4]二氮雜草-7-基) 吡咬-2-胺；
(255) 4-甲基-1-苯基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮
雜草；
(256) 4-曱基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-1-苯基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]
二氮雜草；
(257) (6-(4-曱基-l-苯基-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草-7-基) 噠。秦-3-基)曱醇；
(258) 6-(4-曱基-l-苯基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-基) ，，達(dá)溱-3-胺；
(259) 4-甲基-1 -苯基-7-(6-(三氟曱基)噠。秦-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
(260) 7-(6-(二氟曱基)噠。秦-3-基)-4-曱基-1 -苯基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；200880024332.6 基-2，3，4，5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜草；
(262) 4-曱基-l-苯基-7-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[e][l,4]二氮
雜草；
(263) 4-曱基-l-苯基-7-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮
雜草；
(264) 4-曱基-l-苯基-7-(吡。秦-2-基)-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮
雜萆；
(265) 6-(4-曱基-l-苯基-2，3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-基)
噠溱-3(2//)-酮；
(266) 2-(4-曱基-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草-7-基) 口達(dá)口秦-3(2外酮；
(267) l-(4-曱基-l-苯基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草-7-基) 吡咬-2(1//)-酮；
(268) 6-(4-曱基-l-苯基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-基) 吡咬-2(1//)-酮；
(269) 4-曱基-1-(4-(曱基磺?；?苯基)-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(270) 3-(4-甲基-7-(噠嗪-3-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆
-i-基)苯曱腈；
(271) 4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-1 -(3-(三氟曱基)苯基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜草；
(272) 1 -(4-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4,5-四氫-1/7-苯并[e] [ 1,4]
二氮雜草；
(273) l-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(274) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]
二氮雜草；(275) 6-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草 -7-基)他啶-2-胺；
(276) l-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][1，4] 二氮雜萆；
(2") 1 -(4-氟苯基)-4_曱基-7-(6-曱基噠溱-3-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(278) (6-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草 -7-基)噠溱-3-基)曱醇；
(279) 6-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草 -7-基)噠喚-3-胺；
(280) 1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫 -1//-苯并問[1,4]二氮雜草；
(281) 7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫 -l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(282) 7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-1 -(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氬 -1//-苯并間[1，4]二氮雜草；
(283) 1 -(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2,3 ，4,5-四氬-1/Z-苯并[e][ 1,4] 二氮雜草；
(284) l-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(285) l-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(286) 6-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草
-7-基戶比啶-2(1//)-酮；
(287) 1-(1-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1樂苯并問[1，4]二氮雜草 -8-基)他啶-2(1/7)-酮；
(288) 2-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -8-基)口達(dá)口秦-3(2外酮；
70(289) 6-(l-(4-氟苯基)-4-甲基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜萆 -8-基)噠溱-3(2//)-酮；
(290) l-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2，3,4，5-四氬-l/7-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(291) l-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][1,4] 二氮雜草；
(292) 1 -(3-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2,3 ，4，5-四氬-1 //-苯并[e] [ 1,4]
二氮雜草；
(293) 6-(1-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草 -7-基戶比啶-2-胺；
(294) 1-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4] 二氮雜草；
(295) 1 -(3-氟苯基)-4-曱基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(296) (6-(1-(3-氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草 -7-基)噠溱-3-基)曱醇；
(297) 6-(1-(3-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草 -7-基)噠。秦-3-胺；
(298) l-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫 -1//-苯并[6][1，4]二氮雜草；
(299) 7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-1-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫 -1//-苯并問[1,4]二氮雜萆；
(300) 7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-1-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫 -1//-苯并[6][1，4]二氮雜萆；
(301) 1-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(吡嗪-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4] 二氮雜草；
(302) 1-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并間[1，4] 二氮雜草；(303) 1-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并間[1,4]
二氮雜萆；
(304) 6-(l-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-基)他啶-2(1/7)-酮；
(305) l-(l-(3-氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草
-8-基)處啶-2(1//>酮；
(306) 2-(l-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -8-基戶達(dá)°秦-3(2//)-酮；
(307) 6-(1-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草 -8-基)噠溱-3(2//)-酮；
(308) l-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][1,4] 二氮雜草；
。09) 1-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4，5_四氫-1//-苯并[6][1，4]
二氮雜草；
(310) 1 -(2-氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2，3，4,5-四氫-1/Z-苯并[e][ 1,4]
二氮雜草；
(311) 6-( 1 -(2-氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-1/7-苯并[e] [ 1,4] 二氮雜草 -7-基)處咬-2-胺；
(312) l-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][1，4] 二氮雜萆；
(313) 1 -(2-氟苯基)-4-曱基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(314) (6-(l-(2-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜萆 -7-基)噠。秦-3-基)曱醇；
(315) 6-(1-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草 -7-基)噠。秦-3-胺；
(316) 1-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2,3,4，5-四氫 -1//-苯并[6][1，4]二氮雜草；(317) 7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-1-(2-氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆；
(318) 7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-1 -(2-氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫 -1//-苯并[6][1，4]二氮雜萆；
(319) 1-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(吡嗪-2-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并間[1，4] 二氮雜草；
(320) l-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(321) 1-(2-氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1，4] 二氮雜草；
(322) 6-(l-(2-氟苯基)-4-甲基-2,3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-基)他啶-2(1//)-酮；
(323) 1-(1-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草 -8-基)他啶-2(1//)-酮；
(324) 2-(1-(2-氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草 畫8-基戶達(dá)n秦-3(27/)-酮；
(325) 6-(l-(2-氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草 -8-基)。達(dá)"秦-3(2//)-酮；
(326) l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][1,4] 二氮雜萆；
(327) l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][1，4] 二氮雜萆；
(328) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]
二氮雜草；
(329) 6-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草 -7-基)吡啶-2-胺；
(330) l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][1,4]
二氮雜草；(331) 1 -(4-氯苯基)-4-曱基-7-(6-曱基噠溱-3-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(332) (6-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草 -7-基)噠溱-3-基)曱醇；
(333) 6-(l-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草 -7-基)噠嗪-3-胺；
(334) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟甲基)噠。秦-3-基)-2,3,4,5-四氫 -1//-苯并間[1,4]二氮雜草；
(335) 1-(4-氯苯基)-7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫 -l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(336) 1 -(4-氯苯基)-7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(337) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][1，4] 二氮雜蕈；
(338) l-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(339) 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4] 二氮雜草；
(340) 6-(l-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草 -7-基)他啶-2(1//)-酮；
(341) 1-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜草 -8-基)吡11定-2(1//)-酮；
(342) 2-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并^][1,4]二氮雜草 -8-基)噠。秦-3(2//)-酮；
(343) 6-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜蕈 -8-基)噠。秦-3(2//)-酮；
(344) l-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][1，4] 二氮雜草；(345) l-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2，3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][1,4]
二氮雜萆；
(346) 1-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4] 二氮雜蕈；
(347) 6-(l-(3-氯苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/f-苯并[e][l,4]二氮雜草 -7-基)吡啶-2-胺；
(348) 1-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]
二氮雜草；
(349) 1-(3-氯苯基)-4-甲基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-笨并 [e][l,4]二氮雜萆；
(350) (6-(1-(3-氯苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草 -7-基)噠嗪-3-基)曱醇；
(351) 6-(1-(3-氯苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氬-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草 -7-基)峻溱-3-胺；
(352) 1-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫 -1//-苯并間[1，4]二氮雜萆；
(353) l-(3-氯苯基)-7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(354) l-(3-氯苯基)-7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆；
(355) 1-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(吡。秦-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1,4] 二氮雜萆；
(356) l-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(357) 1-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]
二氮雜草；
(358) 6-(1-(3-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草 -7-基)他啶-2(1//)-酮；
75(359) l-(l-(3-氯苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜萆 -8-基)吡啶-2(1//)-酮；
(360) 2-(1-(3-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草 -8-基)口達(dá)喚-3(2//)畫酮；
(361) 6-(l-(3-氯苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 -8-基)喊嗪-3(2外酮；
(362) l-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][1，4] 二氮雜草；
(363) l-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2，3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][1，4]
二氮雜罩；
(364) 1-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4] 二氮雜草；
(365) 6-(1-(2-氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草 畫7-基)吡啶匿2畫胺；
(366) l-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(367) 1 -(2-氯苯基)-4-曱基-7-(6-曱基噠噪-3-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜萆；
(368) (6-(1-(2-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草 -7-基)噠嗪-3-基)曱醇；
(369) 6-(1-(2-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜萆 -7-基)噠。秦-3-胺；
(370) 1-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫 -1//-苯并[司[1，4]二氮雜草；
(371) l-(2-氯苯基)-7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫 -1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(372) l-(2-氯苯基)-7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫 -1//-苯并問[1，4]二氮雜草；(373) l-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(吡喚-2-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(374) 1-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1,4] 二氮雜草；
(375) 1-(2-氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]
二氮雜草；
(376) 6-(1-(2-氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草 -7-基)他啶-2(1//)-酮；
(377) 1-(1-(2-氯苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草 -8-基)口比啶-2(1^)-酮；
(378) 2-(l-(2-氯苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草 畫8-基)p達(dá)溱-3(2外酮；
(379) 6-(1-(2-氯苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮雜草 -8-基^達(dá)11秦-3(2//>酮；
(380) 1-(3,5_二氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2,3,4,5_四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(381) l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
(382) l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(383) 6-(1-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜 草-7-基)吡咬-2-胺；
(384) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
(385) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(6-甲基噠溱-3-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(386) (6-(l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-177-苯并[e][l,4]二氮 雜草-7-基)噠嗪-3-基)曱醇；(387) 6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜 草-7-基)噠喚-3-胺；
(388) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-2,3，4，5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜萆；
(389) 7-(6-(二氟甲基)噠嗪-3-基)-l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四 氫-l樂苯并[e][l,4]二氮雜草；
(390) 7-(6-(二氟曱基)噠嗪_3-基)-1-(3,5-二氟苯基M-曱基-2，3，4，5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(391) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(392) l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(393) l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(394) Hl-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)吡啶-2(1//)-酮；
(395) 6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 萆-8-基)p比咬-2(l/f)-酮；
(396) 6-(1-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜 草-7-基)噠喚-3(2/7)-酮；
(397) 2-(1-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜 蕈-7-基)噠。秦-3(2//)-酮；
(398) 1-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7_(吡啶-2-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(399) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(400) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；(401) 6-(H3,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 萆-7-基)吡啶-2-胺；
(402) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并 [e〗[l,4]二氮雜草；
(403) 1 -(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(6-曱基噠。秦-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(404) (6-(l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮 雜草-7-基)噠溱-3-基)曱醇；
(405) 6-(l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)噠嗪-3-胺；
(406) l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2,3,4，5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜蕈；
(407) 7-(6-(二氟曱基)噠。秦-3-基)-l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(408) 7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-l-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-2，3，4,5-四 氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(409) l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(410) l-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7-(嘧啶-5-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(411) l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(吡嗪-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(412) l-(l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基)p比啶-2(l/Z)-酮；
(413) 6-(1-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮雜 草-8-基)吡啶-2(l均-酮；
(414) 6-(1-(3,4-二氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜 草-7-基)噠。秦-3(2//)-酮；
79(415) 2-(l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基)噠。秦-3(2//)-酮；
(416) 1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(417) 1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-3-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(418) 1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-7-(吡啶-4-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
(419) 6-(l-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)口比啶-2-胺；
(420) 1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(421) 1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-2，3,4,5-四氫-17/-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(422) (6-( 1 -(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1 //-苯并[e] [ 1,4] 二氮 雜草-7-基)噠。秦-3-基)曱醇；
(423) 6-(1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜 萆-7-基)噠嗓-3-胺；
(424) l-(3，5-二氯苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2，3,4,5-四 氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(425) l-(3,4-二氯苯基)-7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-4-曱基-2，3，4,5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(426) 1-(3,4-二氯苯基)-7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-4-甲基-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(427) 1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
(428) 1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；(429) 1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-7-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
(430) 1-(1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并|>][1，4]二氮雜 草-7-基)p比啶-2(l/7)-酮；
(431) 6-(1-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-8-基)p比啶-2(l/7)-酮；
(432) 6-(l-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基)噠。秦-3(2//)-酮；
(433) 2-(l-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 萆-7-基)p達(dá)溱-3(2/Z)-酮；
(434) 7-(4-(乙基磺?；?哌溱-l-基)-4-甲基-l-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氫 -1//-苯并問[1，4]二氮雜草；
(435) 4-甲基-l-(萘-2-基)-7-(吡啶-2-基)-2，3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][1,4] 二氮雜草；
(436) 4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并|>][1,4]
二氮雜草；
(437) 4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(吡啶-4-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]
二氮雜草；
(438) 6-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草-7-基)吡啶-2-胺；
(439) 4-曱基-l-(萘-l-基)-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(440) 4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(噠嗪-3-基)-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][1,4]
二氮雜草；
(441) 4-曱基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(442) (6-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草畫7-基)噠。秦-3-基)曱醇；
81(443) 6-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草-7-基)噠溱-3-胺；
(444) 4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(6-(三氟曱基)噠溱-3-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜萆；
(445) 7-(6-(二氟曱基)噠。秦-3-基)-4-曱基-1 -(萘-2-基)-2,3,4，5-四氫-1 //-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(446) 7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫 -1//-苯并問[1,4]二氮雜萆；
(447) 4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][1，4] 二氮雜草；
(448) 4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(449) 4_曱基_1_(萘_2_基)一^(嘧啶_2_基)_2，3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4] 二氮雜草-7-胺；
(450) 4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(吡。秦-2-基)-2，3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][1，4]
二氮雜草；
(451) 6-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草畫7-基)p比啶-2(l/Z)-酮；
(452) 1-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草-7-基)吡啶-2(1//)-酮；
(453) 2-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草-7-基)噠嗪-3(2//)-酮；
(454) 6-(4-甲基-1-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜罩-7-基)噠。秦-3(277)-酮；
(455) H1 -氟萘-2-基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3,4,5-四氫-1 //-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(456) 1 -(1 -氟萘-2-基)-4-曱基-7-(6-曱基噠唪-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜草；
82(457) (6-(1-(1-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-苯并^][1，4]二氮雜 草-7-基)噠溱-3-基)曱醇；
(458) 1 -(1 -氟萘-2-基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2，3,4,5-四氫-1 //-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(459) 1-(1-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2，3,4,5-四氬-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜蕈；
(460) l-(l-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(吡。秦-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(461) 1-(1-(1-氟萘-2-基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜
草-7-基)p比啶-2(l/Z)-酮；
(462) 6-(l-(l-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)吡啶-2(1//)-酮；
(463) 6-(l-(l-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)噠溱-3(2//)-酮；
(464) 2-(1-(1-氟萘-2-基)-4-曱基-2,3,4，5-四氬-1//-苯并[司[1，4]二氮雜 草-7-基)噠。秦-3(2//)-酮；
(465) 1 -(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-1 //-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(466) 1 -(4-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(6-曱基噠溱-3-基)-2，3,4，5-四氫-1 //-苯 并[e][l，4]二氮雜萆；
(467) (6-(4-(1-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-基)噠溱-3-基)曱醇；
(468) 1 -(4-氟萘-2-基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2，3 ，4，5-四氬-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(469) 1-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜萆；
(470) 1-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(吡。秦-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
83(471) l-(l-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基)p比啶-2(17/)-酮；
(472) 6-(l-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)p比啶-2(17/)-酮；
(473) 6-(l-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-177-苯并[e][l，4]二氮雜 萆-7-基)。達(dá)p秦-3(27/)-酮；
(474) 2-(l-(4-氟萘-2-基)-4-甲基-2，3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 草-7-基)噠嗪-3(2/7)-酮；
(475) 1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(噠溱-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(476) 1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜萆；
(477) (6-(1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4，5-四氬-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 萆-7-基)噠嗪-3-基)曱醇；
(478) 1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
(479) 1 -(5-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2,3，4,5-四氫-苯并 [e][l，4]二氮雜萆；
(480) 1 -(5-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(吡嗪-2-基)-2，3,4,5-四氫-1 //-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(481) l-(l-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)p比啶-2(17/)-酮；
(482) 6-(l-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 萆-7-基)他啶-2(1//)-酮；
(483) 6-(l-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜 萆-7-基)噠嗪-3(2/7)-酮；
(484) 2-(1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-基)噠溱-3(2//)-酮；(485) l-(苯并[d][U] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)畫4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(486) 1-(苯并問瘞吩-2-基)-4-曱基-7-(噠溱-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜萆；
(487) 1-(苯并呋喃-2-基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜萆；
(488) 7-([l，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-4-曱基-l-苯基-2,3,4,5-四氫 -17^苯并[司[1，4]二氮雜萆；
(489) 7-([l，2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-曱基-l-苯基-2,3，4，5-四氫 -1//-苯并問[1,4]二氮雜草；
(490) 2-(4-曱基-1 -苯基-2,3，4,5-四氫-苯并[e][ 1 ，4] 二氮雜草-7-基)-[l,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2/7)-酮；
(491) 4-曱基-l-苯基-7-(3-(三氟曱基)-5,6-二氫-[l,2,4]三唑并[4，3-a]吡 嗪-7(8H)-基)-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(492) 7-([1,2，4]三唑并[1，5^]吡啶-6-基)-1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(493) 7-([1,2,4]三唑并[4，3-&]吡啶-6-基)-1-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜萆；
(494) 2-(l-(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜萆 _7畫基)-[1，2，4]三唑并[4，3力]吡啶-3(2//)-酮；
(495) l-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(3-(三氟曱基)-5,6-二氫-[l,2，4]三唑并 [4,3力]吡。秦-7(8印-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1，4]二氮雜草；
(496) 7-([1，2，4]三唑并[1,5力]吡啶-6-基)-1-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(497) 7-([1,2，4]三唑并[4,3-&]吡啶-6-基)-1-(3-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(498) 2-(1-(3-氟苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草 隱7國基)畫[1，2,4]三唑并[4,3力]吡啶-3(2//)畫酮；(499) l-(3-氟苯基)-4-曱基-7-(3-(三氟曱基)-5，6-二氫-[l,2,4]三唑并 [4，3-3]吡嗪-7(8印-基)-2，3,4，5-四氫-17/-苯并[6][1，4]二氮雜草；
(500) 7-([l,2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-l-(2-氟苯基)-4-曱基-2，3，4，5國 四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(501) 7-([l，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-l-(2-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5陽 四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(502) 2-(1-(2-氟苯基)-4-甲基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮雜草 -7-基)-[1，2,4]三唑并[4，3-&]吡啶-3(2//)-酮；
(503) l-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(3-(三氟曱基)-5，6-二氫-[l,2,4]三唑并 [4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3,4,5-四氫-177-苯并[e][l，4]二氮雜萆；
(504) 7-([l，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-l-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4，5隱 四氫-li7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(505) 7-([1，2,4]三唑并[4,3-3]吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(506) 2-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草 -7-基)-[1，2，4]三唑并[4,3力]吡啶-3(2^)-酮；
(507) l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(3-(三氟曱基)-5,6-二氫-[l,2,4]三唑并 [4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(508) 7-([l,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-l-(3,5-二氟苯基)-4-曱基 -2,3，4，5畫四氬-1//畫苯并[6][1,4]二氮雜草；
(509) 7-([ 1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-1 -(3,5- 二氟苯基)-4-曱基 -2,3，4,5-四氬-1//-苯并問[1，4]二氮雜草；
(510) 2-(1-(3,5-二氟苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜 草-7-基Hl,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2Z/)-酮；
(511) l-(3，5-二氟苯基)-4-曱基-7-(3-(三氟曱基)-5,6-二氫-[l,2，4]三唑 并[4,3力]吡嗪-7(8印-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(512) 7-([ 1 ，2,4]三唑并[1 ，5-a]吡啶-6-基)-1畫(3,4- 二氟苯基)-4-曱基 -2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜萆；[4，3-a]吡啶-6-基)-1 -(3，4- 二氟苯基)-4-曱基
-2，3,4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜萆； 〔514) 2-(l-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜
草-7-基)-[l,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(27/)-酮； 〔515) 1 -(3 ，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(3-(三氟曱基)-5，6-二氫-[1 ，2,4]三唑 并[4,3-3]吡嗪-7(8印-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草； :516) 7畫([1,2,4]三唑并[1 ，5-a]吡啶-6-基)畫1 -(3，4- 二氯苯基)-4-曱基
畫2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草； [517) 7-([ 1,2,4]三唑并[4，3畫a]吡啶-6-基)畫1 -(3，4- 二氯苯基)-4-曱基
-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草； :518) 2-(1-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氬-1//-苯并|6][1,4]二氮雜
草-7-基)-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(27/)-酮； :519) l-(3,4-二氯苯基)-4-曱基-7-(3-(三氟曱基)-5,6-二氫-[l，2，4]三唑 并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2，3,4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草； 〔520) 7-([l，2，4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-4-曱基-l-(萘-2-基)-2，3，4，5-四
氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜萆； 〔521) 7-([l,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3，4,5-四
氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草； :522) 2-(4-曱基-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草-7-
基)-[1 ，2,4]三峻并[4,3-a]吡啶-3 (2/f>酮； 〔523) 4-曱基-1 -(萘-2-基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6- 二氫-[1 ，2,4]三唑并吡嗪-7(8H)-基)-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草； 〔524) 6-氟-4-曱基-l-苯基-7-(噠嗪-3-基)-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][1,4] 二氮雜草；
〔525) 6-(6-氟-4-曱基-1-苯基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草-7-基)噠溱-3-胺；
〔526) 6-氟-4-曱基-1 -苯基-7-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-2，3，4,5-四氫-苯并[e][l,4]二氮雜草；
877-(6-(二氟曱基)噠。秦-3-基)-6-氟-4-曱基-1-苯基-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草；
7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-6-氟-4-曱基-l-苯基-2，3，4,5-四氫 -1//-苯并[^[1，4]二氮雜草；
6-氟-1-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(噠。秦-3-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并 [e][l，4]二氮雜草；
6-(6-氟-l-(4-氟苯基)-4-曱基-2，3,4,5-四氫-177-苯并[e][l，4]二氮 雜草-7-基)噠嗪-3-胺；
6- 氟-1 -(4-氟苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四 氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
7- (6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-6-氟-1 -(4-氟苯基)-4-曱基-2,3 ，4,5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-6-氟-1 -(4-氟苯基)-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜萆；
l-(4-氯苯基)-6-氟-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-l/f-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
6-(1-(4-氯苯基)-6-氟-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮 雜草-7-基)噠。秦-3-胺；
l-(4-氯苯基)-6-氟-4-曱基-7-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-2,3,4,5-四 氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
1 -(4-氯苯基)-7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-6-氟-4-曱基-2，3,4,5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草；
1 -(4-氯苯基)-7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-6-氟-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜萆；
1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-4-曱基-7-(噠溱-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜草；
6畫(1-(3,5-二氟苯基)-6-氟-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二 氮雜草-7-基)噠嗪-3-胺；
88(541) 1-(3,5- 二氟苯基)畫6-氟-4-曱基-7國(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(542) 7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-l-(3，5-二氟苯基)-6-氟-4-曱基 誦2，3,4，5-四氬-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草；
(543) 7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-l-(3，5-二氟苯基)-6-氟-4-曱基 -2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草；
(544) 1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-4-甲基-7-(噠。秦-3-基)-2,3,4，5-四氫-1//隱苯 并[e][l，4]二氮雜萆；
(545) 6-(l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-4-曱基-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二 氮雜萆-7-基)噠。秦-3-胺；
(546) l畫(3,4- 二氟苯基)畫6-氟-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草；
(547) 7-(6-( 二氟曱基)噠嗪-3-基)-1 -(3,4- 二氟苯基)-6-氟-4-曱基 曙2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草；
(548) 7-(6-(二氟曱氧基)噠嗪-3-基)-1-(3，4-二氟苯基)-6_氟_4_曱基 -2,3,4，5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮雜草；
(549) 1-(3，4-二氯苯基)-6-氟-4-曱基-7-(噠。秦-3-基)-2，3,4,5-四氬-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜草；
(550) 6-(l-(3,4-二氯苯基)-6-氟-4-曱基-2，3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二 氮雜草-7-基)噠嗪-3-胺；
(551) 1 -(3,4- 二氯苯基)-7-(6-( 二氟曱基)噠嗪-3-基)-6-氟-4-曱基 -2，3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜萆；
(552) 6-氟-4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(噠。秦-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并 [e][l,4]二氮雜草；
(553) 6-(6-氟-4-曱基-H萘-2-基)-2,3,4,5-四氬-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 草-7-基)噠溱-3-胺；和
(554) 7-(6-(二氟曱基)噠嗪-3-基)-6-氟-4-曱基-1 -(萘-2-基)-2，3,4，5-四氫
-1仏苯并[6][1,4]二氮雜草。
在這些實施方案內(nèi)，R'-R8中任一個上的具體優(yōu)選取代基 的選擇并不影響其它R'-R7中任一個上取代基的選擇。也就是說，本 文所提供的優(yōu)選化合物在任何位置上都具有任何優(yōu)選的取代基。例 如，如上所述，R'優(yōu)選為d-C6烷基；R'選擇為C,烷基、02烷基、
C3烷基、C4烷基、Q烷基或C6烷基中的任一個，并不限制W特別選
擇為H、 Q-C6烷基或d-Q卣代烷基中的任一個。更確切地說，R1
選為d烷基、C2烷基、C3烷基、Q烷基、Cs烷基或C6烷基中的任一
個，則112為H、 d烷基、C2烷基、C3烷基、Ct烷基、Q烷基或C6 烷基或者d囟代烷基、C2卣代烷基、Qj卣代烷基、Cj卣代烷基、C5 卣代烷基或C6卣代烷基中的任一個。同樣，112選擇為H、 Q烷基、 C2烷基、C3烷基、Ct烷基、Cs烷基或Q烷基或者C,面代烷基、C2 卣代烷基、C3卣代烷基、Q卣代烷基、Cs囟代烷基或C6卣代烷基中
的任一個并不限制p3特別選擇為H、卣素、畫OR11、 -S(0)nR12、 -CN、 -C(O)R12、 C,-C6烷基、CrC6環(huán)烷基、CrC7環(huán)烷基烷基或取代的C4-C7 環(huán)烷基烷基中的任一個。單一對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的任何混合物，包括本發(fā)明 化合物的外消旋混合物或非對映體(單獨(dú)的和作為任何混合物)也都包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的范圍還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。本發(fā)明另一個實施方案是式I(A-D)化合物的混合物，其中 式I(A-D)化合物是放射性標(biāo)記的，即其中 一個或多個所述原子被該原 子的放射性同位素置換(例如C被"C置換，H被SH置換)。這類化合 物有多種可能用途，例如，作為測定潛在藥物結(jié)合神經(jīng)遞質(zhì)蛋白的能 力的標(biāo)準(zhǔn)品和試劑。本發(fā)明另一個實施方案是含有治療有效量的式I(A-D)化 合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明另一方面涉及由5-羥色胺、去曱腎上腺素或多巴胺 利用度降低引起的疾病或者取決于5-羥色胺、去曱腎上腺素或多巴胺
90利用度降低的疾病的治療方法。該方法包括給予需要這類治療的患者
治療有效量的式I(A-D)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的方法 能夠治療患有各種神經(jīng)疾病和精神障礙的受治療者，包括但不限于 腰痛；注意力缺陷多動癥(ADHD);認(rèn)知減退(cognition impairment); 焦慮障礙，尤其是廣泛性焦慮障礙(GAD);驚恐障礙；雙相性精神障 礙，亦稱躁狂抑郁癥或躁狂抑郁性障礙；強(qiáng)迫障礙(OCD);創(chuàng)傷后應(yīng) 激障礙(PTSD);急性應(yīng)激障礙；社交恐怖；單純恐怖；經(jīng)前焦慮障礙 (PMDD);社交焦慮障礙(SAD);重度抑郁癥(MDD);產(chǎn)后抑郁癥；精 神抑郁癥；與阿爾茨海默病、帕金森病或精神病有關(guān)的抑郁癥；核上 麻痹；進(jìn)食障礙，尤其是肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥和暴 食障礙；痛覺缺失；物質(zhì)濫用障礙(包括化學(xué)物質(zhì)依賴(chemical dependencies)),例如尼古丁成癮、可卡因成癮、酒津奮和苯丙胺成癮； 萊-尼綜合征(Lesch-Nyhan syndrome);神經(jīng)變性性疾病，例如帕金森 病；晚期黃體期綜合征(late luteal phase syndrome)或發(fā)作性睡病；精神 病癥狀，例如憤怒、排斥敏感性(rejection sensitivity);運(yùn)動障礙，例 如錐體外系綜合征(extrapyramidal syndrome);抽搐障礙和腿多動綜合 征(RLS);遲發(fā)性運(yùn)動障礙；核上麻痹；睡眠相關(guān)性進(jìn)食障礙(SRED); 夜食綜合征(NES);應(yīng)激性尿失禁(SUI);偏頭痛；神經(jīng)病性疼痛，尤 其是糖尿病性神經(jīng)?。焕w維肌痛綜合征(FS);慢性疲勞綜合征(CFS); 性功能障礙，尤其是早泄和男性陽痿；和體溫調(diào)節(jié)障礙(例如與絕經(jīng)期 有關(guān)的潮熱)。本文提供的化合物至少部分由于其選擇性結(jié)合某些神經(jīng) 化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力大于其結(jié)合其它神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白的親和力，從而特別用于治療這些疾病或其它疾病。在本發(fā)明另一個實施方案中，上述方法還包括給予治療有 效量的5-羥色胺1A受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的5-羥 色胺1A受體拮抗劑包括WAY 100135和螺哌隆(spiperone)。 Abou-Gharbia等人的美國專利第4,988,814號公開了具有5-羥色胺1A受體親和力的WAY 100135 (N-(叔丁基)-3-[a-(2-曱氧基苯基)哌。秦-l-基]-2-苯基丙酰胺)，該專利通過引用全部結(jié)合到本文中。同樣，Cliffe 等人證實該化合物為5-羥色胺1A拮抗劑(Cliffe等，JMed C7zew 36:1509-10 (1993)，該文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中)。螺哌隆 (8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-l-苯基-l，3,8-三氮雜螺[4,5]癸-4-酮)是眾 所周知的化合物，公開于美國專利第3,155,669和3,155,670號，該專 利通過引用全部結(jié)合到本文中。螺哌隆作為5-羥色胺1A拮抗劑的活 性參見Middlemiss等，A^wrasc朋t/所o6e/zav Wev. 16:75-82 (1992)，該 文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。在本發(fā)明另一個實施方案中，上述方法還包括給予治療有 效量的選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。可與本 發(fā)明的式I(A-D)化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑參見例如美國專 利號5,373,003、 5,387,595、 5，459，270、 5,494,926、 5，162，339、 5,232,929、 5,242,930、 5,496,833和5,637,699; PCT國際專利申請公布號WO
90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、
94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、
94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、
94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、
92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、
93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、
93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、
93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、
95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07卯8、95/08549、
95/11880、95/濯7、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、
95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、
95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、
96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、
96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、
9297/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、 97/19942、 97/21702和97/49710;以及英國專利申請?zhí)? 266 529、2 268 931、 2 269 170、 2 269 590、 2 271 774、 2 292 144、 2 293 168、 2 293 169 和2 302 689;歐洲專利公布號EP 0 360 390、 0 517 589、 0 520 555、 0 522 808、 0 528 495、 0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913、 0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、 0 686 629、 0 693 489、 0 694 535、 0 699 655、 0 394 989、 0 428 434、 0 429 366、 0 430 771、 0 436 334、 0 443 132、 0 482 539、 0 498 069、 0 499 313、 0 512 901、 0 512 902、 0 514 273、 0 514 274、 0 514 275、 0 514 276、 0 515 681、 0 699 674、 0 707 006、 0 708 101、 0 709 375、 0 709 376、 0 714 891、 0 723 959、 0 733 632和0 776 893，所述專利 文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。這類化合物的制備完整披露于前述 專利和出版物中。在本發(fā)明另一個實施方案中，上述方法還包括給予治療有 效量的去曱腎上腺素前體或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的去曱腎上腺 素前體包括L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。本發(fā)明另 一 方面是在有需要的患者中抑制突觸去曱腎上 腺素攝取的方法。該方法包括給予治療有效抑制量的式I(A-D)化合物。本發(fā)明另一方面是在有需要的患者中抑制突觸5-羥色胺 攝取的方法。該方法包括給予治療有效抑制量的式I(A-D)化合物。本發(fā)明另一方面在有需要的患者中抑制突觸多巴胺攝取 的方法。該方法包括給予治療有效抑制量的式I(A-D)化合物。本發(fā)明另一方面是藥盒，該藥盒包括式I(A-D)化合物和至 少一種選自以下的化合物5-羥色胺1A受體拮抗劑化合物、選擇性 神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑化合物和去曱腎上腺素前體化合物。本發(fā)明另一方面涉及治療有需要的患者的上述實施方案 中所提及的疾病的方法。該方法包括通過給予治療有效抑制量的式 I(A-D)化合物來抑制突觸5-羥色胺和去曱腎上腺素攝取，所述化合物起雙重作用的5-羥色胺和去曱腎上腺素攝取抑制劑的作用。本發(fā)明另一方面涉及治療有需要的患者的上述實施方案
中所提及的疾病的方法。該方法包括通過給予治療有效抑制量的式
I(A-D)化合物來抑制突觸5-羥色胺和多巴胺攝取，所述化合物起雙重 作用的5-羥色胺和多巴胺攝取抑制劑的作用。本發(fā)明另一方面涉及治療有需要的患者的上述實施方案 中所提及的疾病的方法。該方法包括通過給予治療有效抑制量的式 I(A-D)化合物來抑制突觸多巴胺和去曱腎上腺素攝取，所述化合物起 雙重作用的多巴胺和去曱腎上腺素攝取抑制劑的作用。本發(fā)明另一方面涉及治療有需要的患者的上述實施方案 中所提及的疾病的方法。該方法包括通過給予治療有效抑制量的式 I(A-D)化合物來抑制突觸去曱腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取，所 述化合物起三重作用的去曱腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取抑制劑 的作用。本發(fā)明另一方面涉及用于在哺乳動物中抑制5-羥色胺攝 取的方法。該方法包括給予需要增加5-羥色胺神經(jīng)傳遞的哺乳動物藥 用有效量的式I(A-D)化合物。本發(fā)明另一方面涉及用于在人體內(nèi)抑制多巴胺攝取的方 法。該方法包括給予需要增加多巴胺神經(jīng)傳遞的人藥用有效量的式 I(A-D)化合物。本發(fā)明另 一方面涉及用于在人體內(nèi)抑制去曱腎上腺素攝 取的方法。該方法包括給予需要增加去曱腎上腺素神經(jīng)傳遞的人藥用 有效量的式I(A-D)化合物。本發(fā)明另一方面涉及克制人的吸煙名炎望的方法。該方法包 括給予需要這種克制的人對消除吸煙欲望是有效劑量的式I(A-D)化合 物。本發(fā)明另一方面涉及克制人的酒精消費(fèi)欲望的方法。該方 法包括給予需要這種克制的人對消除酒精消費(fèi)欲望是有效劑量的式I(A-D)化合物。需要了解的是，為了清楚起見，在本文單獨(dú)的實施方案中 描述的本發(fā)明的某些特征，還可以在單個實施方案中按組合提供。相 反，為了簡明起見，在本文單個實施方案中描述的本發(fā)明的各種特征， 也可分開或以任何合適的亞組合形式提供。本發(fā)明的化合物，例如原料、中間體或產(chǎn)物按照本文所述 方法或者通過應(yīng)用或改進(jìn)已知方法來制備，所謂已知方法是指在此之 前使用過的方法或文獻(xiàn)中描述的方法。用于本發(fā)明的化合物可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知方法制備， 所謂已知方法是指在此之前使用過的方法或文獻(xiàn)中描述的方法，例如 參見Larock， R.C., Com/ re/zem7Ve Ogw /c 7hmsyb，加'oms VCH出 版商，(1989)，該文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。可將包括含有一個或多個氮環(huán)原子的基團(tuán)的式I(A-D)化 合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物，其中該基團(tuán)的一個或多個氮環(huán)原子被氧化 為N-氧化物，優(yōu)選在大致室溫至回流溫度下，優(yōu)選在高溫下，與過酸、 例如過乙酸的乙酸溶液或間氯過氧苯曱酸的惰性溶劑(例如二氯曱烷) 溶液反應(yīng)。在下述反應(yīng)中，可能有必要保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)以避^其不必 要地參與反應(yīng)，反應(yīng)官能團(tuán)例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基， 它們是在最終產(chǎn)物中需要的基團(tuán)?？砂凑諛?biāo)準(zhǔn)規(guī)程使用常規(guī)保護(hù)基； 例^ 口參見Green， /Vofec^Ve Grawps /w Ogam'c C7zew&^y， John Wiley and Sons (1991)和McOmie， 尸ra&c"ve Oo，CVgaw'c C7zew/s^y， Plenum Press (1973),所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。在下述反應(yīng)流程中，披露了在R"皮芳基、雜芳基或雜環(huán) 基官能化的式1(A-D)的四氫苯并-l,4-二氮雜草的合成。在R3、 115或 116被芳基、雜芳基或雜環(huán)基官能化的式1(A-D)的四氬苯并-l,4-二氮雜 草的合成可通過對有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的同樣路 線實現(xiàn)。
新的本發(fā)明式(I; R4=芳基、雜芳基或雜環(huán)基)的四氫-1，4-苯并二氮雜草重攝取抑制劑可通過若干已知方法制備，有關(guān)綜述參見 Walser A.和 Fryer ， R. I.， 5/qyc//c Z)/az印/w&s, Z)/oze/ /"es w她aw 爿oW/"o"a/M"g,第50巻，John Wiley and Sons (1991),該文獻(xiàn)通過引 用全部結(jié)合到本文中。上述參考文獻(xiàn)所述的一種方法見下文(流程1)。 式(II)的適當(dāng)取代的衣托酸酐類化合物(其中若干種可獲自商業(yè)來源) 用式(III)的氨基酯類化合物(例如但不限于肌氨酸曱S旨)處理，得到相應(yīng) 的式(IV)的苯并-l，4-二氮雜罩-2，5-二酮類化合物。該反應(yīng)在高達(dá)所用 溶劑回流點的高溫下，在溶劑(例如但不限于吡啶)中進(jìn)行。式(IV)的苯 并-l,4-二氮雜萆-2,5-二酮類化合物還原為式(V)的四氬苯并-l,4-二氮 雜草類化合物用還原劑(包括例如氫化鋁鋰)進(jìn)行。該還原反應(yīng)在高達(dá) 所用溶劑回流點的高溫下進(jìn)行4-8小時的一段時間。本領(lǐng)域技術(shù)人員 應(yīng)當(dāng)了解還原劑和所需反應(yīng)條件的最佳組合，或者可參照Larock， R.C.: Compre/zms/ve Ogaw'c 7hmsyb/7w加'ora， VCH出版商(1989)， 該文獻(xiàn) 通過引用全部結(jié)合到本文中。
流程1
I VI
R2 = R8 = H R2 = R8 = H可通過依次使置于N-l位的取代基N-芳基化，接著使置 于C-7位的取代基第二次N-芳基化，或者進(jìn)行交叉偶合反應(yīng)，由相應(yīng) 的式(V; R4 = Br)的四氫苯并-1,4-二氮雜草化合物制備本發(fā)明的式(I; R4=芳基、雜芳基)化合物。
96
因此，在金屬催化劑存在下，在含堿或不含堿的情況下， 在惰性溶劑中，使式(V; W-Br)的四氫苯并-l,4-二氮雜草化合物先與 合適的卣代芳烴或者芳基或雜芳基硼酸反應(yīng)。金屬催化劑包括但不限 于Cu或Pd的鹽或絡(luò)合物(例如CuI、Cu(OAc)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、 Pd2(dba)3)。堿可包括但不限于三乙胺和堿金屬醇鹽類(優(yōu)選叔丁醇鉀)。 常常使用支持配體(supporting ligand)，例如但不限于X-Phos或 BINAP。惰性溶劑可包括但不限于芳香烴(優(yōu)選苯或曱苯)、脂族醇(優(yōu) 選叔丁醇)和卣化溶劑(優(yōu)選二氯曱烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度的范圍為室溫至 高達(dá)所用溶劑的沸點。該反應(yīng)可在常用玻璃器亞中或在密封反應(yīng)容器 中進(jìn)行。在金屬催化劑存在下，含有或不含堿的惰性溶劑溶液時， 可使由此獲得的l-芳基/雜芳基-7-溴-四氫苯并-l,4-二氮雜萆類化合物 與合適的胺、酰胺或內(nèi)酰胺反應(yīng)，得到本發(fā)明式(I; 114=芳基、雜芳 基)的苯并-l，4-二氮雜草化合物。金屬催化劑包括但不限于Cu、 Pd或 Ni的鹽或絡(luò)合物(例如Cul、 Cu(OAc)2、 PdCl2(dppf)、 NiCl(OAc)2、 Ni(COD)2)。堿可包括但不限于堿金屬碳酸鹽、堿金屬磷酸鹽(優(yōu)選磷 酸鉀)、堿金屬醇鹽類(優(yōu)選叔丁醇鈉)和堿金屬雙(三烷基硅烷基)酰胺 (優(yōu)選雙(三曱基硅烷基)氨基鋰)。常常使用支持配體，例如但不限于 L-脯氨酸或二曱基乙二胺。惰性溶劑可包括但不限于環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋 喃或1,4-二噁烷)、WA^二烷基曱酰胺(優(yōu)選二曱基曱酰胺)、二烷基亞 砜(優(yōu)選二曱亞砜)或芳香烴(優(yōu)選苯或曱苯)。優(yōu)選反應(yīng)溫度的范圍為室 溫至高達(dá)所用溶劑的沸點。該反應(yīng)可在常用玻璃器皿中或在密封反應(yīng) 容器中進(jìn)行。在金屬催化劑存在下，含有或不含堿的惰性溶劑溶液時， 還可使之前獲得的l-芳基/雜芳基-7-溴-四氫苯并-l,4-二氮雜草類化合 物與式R4-Z合適的芳基或雜芳基硼酸類或者芳基或雜芳基硼酸酯類 反應(yīng)，其中Z相當(dāng)于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb為低級烷 基即CrC6，或者，"和Rb結(jié)合在一起為低級亞烷基即C2-C12)， R4為相應(yīng)的芳基或雜芳基，得到本發(fā)明式(I; R4=芳基、雜芳基)的苯并 -1，4-二氮雜草化合物。金屬催化劑包括但不限于Cu、 Pd或Ni的鹽或 膦絡(luò)合物(例如Cu(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 NiCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4)。堿 可包括但不限于堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氫氧 化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫 化物(優(yōu)選氬化鈉)、堿金屬醇鹽類(優(yōu)選曱醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氬 化物、堿金屬二烷基酰胺(優(yōu)選二異丙基氨基鋰)、堿金屬雙(三烷基硅 烷基)酰胺(優(yōu)選雙(三曱基硅烷基)氨基鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二異丙基乙 胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑可包括但不限于乙腈、二 烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二嗯烷)、A^V-二烷基乙
酰胺(優(yōu)選二曱基乙酰胺)、；v，7v-二烷基曱酰胺(優(yōu)選二曱基曱酰胺)、二 烷基亞砜(優(yōu)選二曱亞砜)、芳香烴(優(yōu)選苯或曱苯)或卣代烷烴(優(yōu)選二 氯曱烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度的范圍為室溫至高達(dá)所用溶劑的沸點。該反應(yīng) 可在常用玻璃器皿中進(jìn)行，或者在多種市售的類似合成裝置之一中進(jìn) 行。無市售的硼酸類或硼酸酯類可按照文獻(xiàn)方法由相應(yīng)的任選取代的
芳基卣化物獲得(Gao等，7^ra/ze^o", 50:979_988 (1994)，該文獻(xiàn)通過 引用全部結(jié)合到本文中)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)了解之前所獲得的1-芳基/雜芳基 -7-溴-四氫苯并-1，4-二氮雜萆化合物可轉(zhuǎn)化成硼酸或硼酸酯，隨后按照 文獻(xiàn)方法在獨(dú)立步驟或者前后步驟中用所需要的任選取代的芳基或 雜芳基卣化物處理(Baudoin等，J Og. C7ze肌67:1199-1207(2002)，該 文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中)?；蛘?，之前所披露的l-芳基/雜芳基-7-溴-四氫苯并-l,4-二 氮雜草化合物可與芳基錫烷或雜芳基錫烷偶合，得到本發(fā)明的式(I; R4 =芳基、雜芳基)苯并-l,4-二氮雜萆化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉 實現(xiàn)所需轉(zhuǎn)化需要的催化劑和反應(yīng)條件。另外，式(V; !^:Br)化合物可在N-l位上使用合適的保 護(hù)基(例如但不限于乙?；捅綍貂；?予以保護(hù)，得到式(VI; Y=乙?；虮綍貂；?化合物?？稍趬A(例如但不限于三乙胺或吡啶)存在
下，在合適的惰性溶劑中，在式(V; R-Br)化合物與酰氯(例如但不限 于乙酰氯或苯曱酰氯)反應(yīng)時？ 1入?；Ｗo(hù)基。惰性溶劑包括例如二氯 曱烷和二氯乙烷。保護(hù)基的選擇對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見 的；更多指導(dǎo)可參見Green， /Vofe"/ve (7ra"/w Ogam'c C7zew^^y， John Wiley and Sons (1991)和McOmie, /Vo&c"ve GVo， Ogaw.c C/zew/W/7， Plenum Press (1973)，該文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。然后可依次通過使置于C-7位的取代基交叉偶合或N-芳 基化，接著脫去保護(hù)基，再對置于N-l位的取代基進(jìn)行第二次N-芳基 化步驟，從而將式(VI; Y-乙?；虮綍貂；?；！^-Br)化合物轉(zhuǎn)化成 本發(fā)明的式(I; R4=芳基、雜芳基)苯并-l,4-二氮雜草化合物。因此， 可按照上述方法使式(VI; 丫 =乙?；虮郊柞；?；！^-Br)化合物與芳 基或雜芳基硼酸類、芳基或雜芳基硼酸酯類、芳基或雜芳基錫烷類、 胺類、酰胺類或內(nèi)酰胺類反應(yīng)。可以在高溫下用強(qiáng)酸(例如鹽酸)進(jìn)行 處理脫去?；Ｗo(hù)基。最后，在上述反應(yīng)條件下，使用合適的芳基或 雜芳基鹵化物進(jìn)行第二次N-芳基化，得到本發(fā)明的式I(A-D)四氫苯并 一l，4-二氮雜罩類化合物。對映體純(R)和(S)形式的式I(A-D)化合物可通過用本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知的手性鹽結(jié)晶獲得，或者可采用市售手性柱通過手性 HPLC分離。應(yīng)當(dāng)了解的是，本發(fā)明的化合物可含有不對稱中心。這些 不對稱中心可獨(dú)立地為R構(gòu)型或S構(gòu)型，這類化合物在偏光計中能夠 旋轉(zhuǎn)偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆時針方向旋 轉(zhuǎn)，該化合物則被稱為所述化合物的(-)立體異構(gòu)體。如果化合物引起 所述偏振光平面順時針方向旋轉(zhuǎn)，該化合物則被為化合物的(+)立體異 構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，某些用于本發(fā)明的化合物還可 具有幾何異構(gòu)現(xiàn)象。需要了解的是，本發(fā)明包括上文中式I(A-D)化合 物的各個幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。
99可通過應(yīng)用或改進(jìn)已知方法，例如色語技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)，將這類異 構(gòu)體從其混合物中分離出來，或者分別由其中間體的合適異構(gòu)體制 備。通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的多種方法合成放射性標(biāo) 記的本發(fā)明化合物，例如使用其中摻入一種或多種放射性同位素的原 料。通過合成引入穩(wěn)定的放射性同位素(例如碳-14、氚、碘-121或其 它放射性同位素)的本發(fā)明化合物是有益的診斷試劑，用于鑒定可能受 累于涉及去曱腎上腺素、多巴胺或5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其攝取機(jī)制的 疾病的腦區(qū)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本發(fā)明提供含有本文所述化合物的組合物，特別是包括包 含治療有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的又一個目的是提供具有多種活性成分(含或不含 載體)的藥盒，可將這些活性成分一起有效地用于實現(xiàn)新的本發(fā)明的聯(lián) 合療法。本發(fā)明的另一個目的是提供新的藥物組合物，所述藥物組 合物本身有效地用于有益的聯(lián)合療法中，因為聯(lián)合療法包括多種可按 照本發(fā)明使用的活性成分。本發(fā)明還提供合并了兩種或更多種用于治療疾病的活性 成分的藥盒或單一包裝。藥盒可提供(單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的稀釋劑 或載體組合)式I(A-D)化合物和另外的活性成分(單獨(dú)或與稀釋劑或載 體組合)，所述另外的活性成分選自5-羥色胺1A受體拮抗劑、選擇性 神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和去曱腎上腺素前體。在實踐中， 一般可通過胃腸外、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、結(jié) 腸、經(jīng)鼻、腹膜內(nèi)、直腸或口服給予本發(fā)明的化合物?？赏ㄟ^以允許最適宜途徑給藥的形式提供本發(fā)明的產(chǎn)品， 本發(fā)明還涉及含有適用于人或獸用藥物的至少 一種本發(fā)明產(chǎn)品的藥 物組合物?？砂凑粘Ｒ?guī)方法，使用一種或多種藥學(xué)上可接受的輔助劑 或賦形劑來制備這些組合物。輔助劑尤其包括稀釋劑、無菌含水介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑。組合物可呈以下形式片劑、丸劑、顆粒劑、 散劑、水性溶液劑或混懸劑、注射溶液劑、酏劑或糖漿劑，可含有一 種或多種選自以下的成分以獲得藥學(xué)上可接受的制劑甜味劑、矯味 劑、著色劑或穩(wěn)定劑。溶媒的選擇和溶媒中活性物質(zhì)的含量一般根據(jù)產(chǎn)品的溶 解度和化學(xué)性質(zhì)、具體的給藥方式和在藥學(xué)實踐中所觀察到的用量來 確定。例如，賦形劑(例如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣)和崩 解劑(例如淀粉、海藻酸和某些絡(luò)合硅酸鹽)與潤滑劑(例如硬脂酸鎂、 十二烷基硫酸鈉和滑石粉)相混合可用來制備片劑。為了制備膠嚢劑， 使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。當(dāng)使用水性混懸劑時，可含 有乳化劑或促進(jìn)懸浮的成分。還可使用稀釋劑，例如蔗糖、乙醇、聚 乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。對于胃腸外給藥，使用本發(fā)明產(chǎn)物在植物油(例如芝麻油、 花生油或橄欖油)或含水有機(jī)溶液(例如水和丙二醇)、注射用有機(jī)酯(例 如油酸乙酯)中的乳劑、混懸劑或溶液劑以及藥學(xué)上可接受的鹽的無菌 水性溶液劑。本發(fā)明產(chǎn)物的鹽的溶液劑尤其用于肌內(nèi)或皮下注射給 予。還包含鹽在純蒸餾水中的溶液劑在內(nèi)的水性溶液劑可用于靜脈內(nèi) 給藥，條件是適當(dāng)調(diào)節(jié)其pH，對其進(jìn)行合理的緩沖，用足量的葡萄 糖或氯化鈉提供等滲，并通過加熱、照射或微量過濾進(jìn)行滅菌。含有本發(fā)明化合物的合適組合物可通過常規(guī)方法制備。例 如，可將本發(fā)明的化合物溶于或懸浮于合適的載體中以用于噴霧器或 混懸型氣霧劑或溶液型氣霧劑，或者可被吸收或吸附在合適的固體載 體上以用于干粉吸入器。用于直腸給藥的固體組合物包括按照已知方法配制并含 有至少 一種式I(A-D)化合物的栓劑。本發(fā)明組合物中活性成分的百分比可發(fā)生變化，有必要構(gòu) 成一定比例，使得可以獲得合適的劑量。顯然，可在大致同一時間內(nèi) 給予若干單位劑型。所采用的劑量由醫(yī)生確定，并取決于所需的治療效果、給藥途徑和治療時間以及患者狀況。成人中，通常每天吸入約
0.01 mg/kg體重至約100mg/kg體重，優(yōu)選約0.01 mg/kg體重至約10 mg/kg體重；每天口服給藥約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重， 優(yōu)選0.1-70 mg/kg體重，更尤其0.5-10 mg/kg體重；每天靜脈內(nèi)給藥 約0.01 mg/kg體重至約50 mg/kg體重，優(yōu)選0.01-10 mg/kg體重。在 各個具體情況下，可根據(jù)受治療者各自的因素確定劑量，例如年齡、 體重、 一般健康狀況和可能影響醫(yī)藥產(chǎn)品功效的其它特征?？砂葱枰念l率給予本發(fā)明的產(chǎn)品以獲得所需治療效果。
一些患者可能快速對較高或較低的劑量起反應(yīng)，而且小得多的維持劑 量便足夠。對于其他患者，根據(jù)每名具體患者的生理需要，可能需要
以每天1-4次劑量的頻率給予長期治療。 一般可每天1-4次口服給予 活性產(chǎn)品。顯然，對于其他患者，可能是需要每天給予不超過一次或 兩次的劑量。本發(fā)明提供抑制突觸去曱腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝 取的化合物，因此被認(rèn)為可用于治療由5-羥色胺、去曱腎上腺素或多 巴胺利用度降低引起或取決于5-羥色胺、去曱腎上腺素或多巴胺利用 度降低的疾病。盡管式I(A-D)化合物抑制突觸去曱腎上腺素、多巴胺 和5-羥色胺攝取，但是在任何各別的化合物中，這些抑制作用都表現(xiàn) 在相同或極不相同的濃度或劑量下。因此，在突觸去曱腎上腺素攝取 可被基本抑制而突觸5-羥色胺攝取或多巴胺攝取基本不被抑制的劑量 下， 一些式I(A-D)化合物可用于治療這類疾病，反之亦然。同樣，在 突觸多巴胺攝取可被基本抑制而突觸去曱腎上腺素或5-羥色胺攝取基 本不被抑制的劑量下， 一些式I(A-D)化合物可用于治療這類疾病，反 之亦然。相反，在突觸5-羥色胺攝取可被基本抑制而突觸去曱腎上腺 素或多巴胺攝取基本不被抑制的劑量下， 一些式I(A-D)化合物可用于 治療這類疾病，反之亦然。在突觸去曱腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺 攝取基本上被抑制的劑量下，其它的式I(A-D)化合物可用于治療這類 疾病。
102
本發(fā)明提供這樣的化合物，其中對5-羥色胺和去曱腎上腺 素攝取的抑制作用發(fā)生在這些化合物相似或甚至相同的濃度下，而對 多巴胺攝取的抑制作用則發(fā)生在極為不同的濃度或劑量下。因此，在 突觸5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取可被基本抑制而突觸多巴胺攝取基 本不被抑制的劑量下， 一些式I(A-D)化合物可用于治療這類疾病，反 之亦然。本發(fā)明提供這樣的化合物，其中對5-羥色胺和多巴胺攝取 的抑制作用發(fā)生在這些化合物相似或甚至相同的濃度下，而對去曱腎 上腺素攝取的抑制作用則發(fā)生在極為不同的濃度或劑量下。因此，在 突觸5-羥色胺和多巴胺攝取可被基本抑制而突觸去曱腎上腺素攝取基 本不被抑制的劑量下， 一些式I(A-D)化合物可用于治療這類疾病，反 之亦然。本發(fā)明提供這樣的化合物，其中對去曱腎上腺素和多巴胺 攝取的抑制作用發(fā)生在這些化合物相似或甚至相同的濃度下，而對多 巴胺攝取的抑制作用則發(fā)生在極為不同的濃度或劑量下。因此，在突 觸去甲腎上腺素和多巴胺攝取可被基本抑制而突觸5-羥色胺攝取基本 不被抑制的劑量下， 一些式I(A-D)化合物可用于治療這類疾病，反之 亦然。本發(fā)明提供這樣的化合物，其中對去曱腎上腺素、多巴胺 和5-羥色胺攝取的抑制作用發(fā)生在相似或甚至相同的濃度下。因此， 在突觸去曱腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取所有都可被基本抑制的 劑量下， 一些式I(A-E)化合物可用于治療這類疾病。試驗化合物抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝 取的濃度或劑量易于通過應(yīng)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解和熟知的標(biāo) 準(zhǔn)實驗和技術(shù)測定。例如，大鼠中在特定劑量下的抑制程度可通過文 獻(xiàn)方法測定(Dudley， J尸/zwmaco/^Exp 77zer 217:834-840 (1981),該文 獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中)。治療上有效的抑制劑量是在基本抑制突觸去曱腎上腺素攝取、突觸多巴胺攝取或突觸5-鞋色胺攝取，或者抑制去曱腎上腺素、 多巴胺和5-羥色胺攝取中的兩種或更多種的突觸攝取中有效的劑量。 治療上有效的抑制劑量易于通過應(yīng)用常規(guī)劑量范圍檢測技術(shù)和上述 試驗系統(tǒng)獲得的類似結(jié)果加以確定。相對于可供用于治療類似疾病的其它化合物，本發(fā)明的化 合物提供特別有利的治療指數(shù)。雖然無意受理論的束縛，但是我們認(rèn) 為這至少部分是由對神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的一種或兩種具有較高結(jié) 合親和力的一些化合物所引起的，例如，對于去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
("NET")具有優(yōu)于對其它神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白("DAT")和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白("SERT"))的選擇性。本發(fā)明的其它化合物對于SERT可具有優(yōu)于其它神經(jīng)化 學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如DAT和NET)的選擇性。本發(fā)明的另一些化合物對于DAT可具有優(yōu)于其它神經(jīng)化 學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如SERT和NET)的選擇性。本發(fā)明的其它化合物對于SERT和NET可具有優(yōu)于其它 神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如DAT)的選擇性。本發(fā)明的另一些化合物對于SERT和DAT可具有優(yōu)于其 它神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如NET)的選擇性。本發(fā)明的另 一些化合物對于NET和DAT可具有優(yōu)于其它 神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如SERT)的選擇性。最后，其它化合物對于NET、 DAT和SERT具有幾乎相 同的親和力。通過普通技術(shù)人員熟知的多種方法來證實結(jié)合親和力，包 括但不限于以下實施例部分所述方法。簡單地講，例如，將得自細(xì)胞 (例如HEK293E細(xì)胞)的表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含蛋白質(zhì)提取物與該蛋白質(zhì) 放射性標(biāo)記的配體一起孵育。在其它蛋白質(zhì)配體(例如本發(fā)明的化合物) 存在下，放射性配體與該蛋白質(zhì)的結(jié)合是可逆的；正如下文中所述， 所述可逆性提供測量化合物對蛋白質(zhì)的結(jié)合親和力(Ki或IC5o)的方法。比起具有較低Ki或IC5Q的化合物而言，化合物的Ki或IC5o值越 高，表示化合物對蛋白質(zhì)的結(jié)合親和力越??；相反，Ki或IC5o值越小 表示結(jié)合親和力越大。因此，對蛋白質(zhì)的Ki或IC5o越低，則化合物對蛋白質(zhì)的 選擇性越高，對蛋白質(zhì)的Ki或ICso越高，則化合物對蛋白質(zhì)的選擇 性越低，由此說明化合物對蛋白質(zhì)的選擇性差異。因此，化合物對于 蛋白質(zhì)A與對于蛋白質(zhì)B的Ki或IC5o值的比率越高，則化合物對于 后者的選擇性比對于前者的選擇性越大(對于該化合物，前者具有較高 的Ki或ICs。，后者具有較低的Ki或IC5Q)。本文所提供的化合物對于 去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有多種選擇性特征，正 如實驗測定的Ki或ICs()值的比率所反映出來的一樣。本發(fā)明的精選化合物("單獨(dú)作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制劑") 對于生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即NET、DAT或SERT中的每一種都具有強(qiáng)的結(jié) 合親和力。例如，本發(fā)明的精選化合物對于NET具有強(qiáng)的(NETKi或 IC5o < 100 nM)和選擇性的結(jié)合親和力，其中DAT/NET和SERT/NET 的Ki或ICso比率大于10:1。本發(fā)明的其它精選化合物對于SERT具 有強(qiáng)的(SERT Ki或IC5o < 100 nM)和選擇性的結(jié)合親和力，其中 NET/SERT和DAT/SERT的Ki或1<:5()比率大于10:1。本發(fā)明的其它 精選化合物對于DAT具有強(qiáng)的(DAT Ki或IC5Q < 100 nM)和選擇性的 結(jié)合親和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki或IC5o比率大于10:1。本發(fā)明的精選化合物("雙重作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制劑") 對于生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即NET、DAT或SERT中的兩種具有強(qiáng)的結(jié)合親 和力。例如，本發(fā)明的精選化合物對于NET和SERT具有強(qiáng)的(NET 和SERT Ki或ICso值〈100 nM)和選擇性的結(jié)合親和力，其中 DAT/NET和DAT/SERT的Ki比率大于10:1,而SERT/NET或 NET/SERT的Ki或ICso比率小于10:1。本發(fā)明的其它精選化合物對 于NET和DAT具有強(qiáng)的(NET和DAT Ki或ICs。值〈100 nM)和選擇 性的結(jié)合親和力，其中SERT/NET和SERT/DAT的Ki比率大于10:1,而DAT/NET或NET/DAT的Ki或IC5o比率小于10:1。本發(fā)明的其它 精選化合物對于DAT和SERT具有強(qiáng)的(DAT和SERT Ki或ICso值〈 100 nM)和選擇性的結(jié)合親和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki 或IC5Q比率大于10:1,而SERT/NET或NET/SERT的Ki或IC5Q比率 小于10:1。本發(fā)明的精選化合物("三重作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制劑") 同時對于所有三種生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即NET、DAT或SERT都具有強(qiáng)的 結(jié)合親和力。例如，本發(fā)明的精選化合物具有強(qiáng)的結(jié)合親和力(NET、 DAT和SERT Ki或1(:50值< 100 nM)，其中NET/DAT 、 NET/SERT 、 DAT/NET 、 DAT/SERT 、 SERT/NET和SERT/DAT的Ki或IC5o比率 均小于10:1。本發(fā)明的精選化合物對于生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即NET、 DAT 和SERT中的一種、兩種或三種具有強(qiáng)的結(jié)合親和力(Ki或1(:5()值< 100 nM)，其中NET/SERT、 NET/DAT、 DAT/NET、 DAT/SERT、 SERT/NET 和SERT/DAT任一個的Ki或IC5()比率超出上述定義的"單獨(dú)作用、 雙重作用或三重作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重攝取抑制劑"中所界定的范圍。本發(fā)明的精選化合物對于生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即NET、 DAT 和SERT中的一種、兩種或三種具有不太強(qiáng)的結(jié)合親和力(Ki或IC50 值介于100 nM和1000 nM之間)，其中對于NET/SERT、 NET/DAT 、 DAT/NET、 DAT/SERT、 SERT/NET和SERT/DAT任一個的Ki或IC50 比率均落入上述定義的"單獨(dú)作用、雙重作用或三重作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重 攝取抑制劑"中所界定的范圍內(nèi)。最后，本發(fā)明的精選化合物對于生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即NET、 DAT和SERT中的一種、兩種或三種具有不太強(qiáng)的結(jié)合親和力(Ki或 ICso值介于100 nM和1000 nM之間)，其中對于NET/SERT、NET/DAT、 DAT/NET、 DAT/SERT、 SERT/NET和SERT/DAT任一個的Ki或IC50 比率均超出上述定義的"單獨(dú)作用、雙重作用或三重作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重 攝取抑制劑"中所界定的范圍。實施例下面的實施例供說明本發(fā)明的實施方案，但并不意味著限 制其范圍。
實施例1 — l-(l-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(歧溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-177-苯并el，4二氮雜萆L-酒石酸鹽的制備步驟A:使衣托酸酐(16.30 g， 100 mmol)、肌氨酸乙酯 (15.40 g, 100mmol)和吡啶(40mL)的混合物加熱回流7小時。冷卻后， 將乙醇加到混合物中直到形成沉淀。過濾得到內(nèi)酰胺(11.04g, 58%， 灰白色固體)ESIMS w/z 191 [M + H]+。步驟B:在0。C下，向氫化鋁鋰(9.92g， 261 mmol)的THF (250mL)懸浮液中加入上述步驟A的內(nèi)酰胺(11.04g, 58,1 mmol)。然 后在完成加入后使混合物回流7小時。冷卻的反應(yīng)混合物小心地用水 (200 mL)猝滅，將所得混合物在室溫下攪拌1小時?；旌衔锶缓笥枚?氯曱烷(3xl00mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃 縮，得到苯并二氮雜草(8.90 g， 95%)，為淺黃色油狀物ESI MS m/z 163 [M + H]+。步驟C:在0。C下，向上述步驟B的苯并二氮雜草(8.90g, 54.9 mmol)的DMF (100 mL)溶液中加入iV-溴丁二酰亞胺(10.3 g， 57.7 mmol)。將混合物在0。C下攪拌3小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物 溶于乙酸乙酯(500 mL)?；旌衔镉? N NaOH洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥， 過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(90:10 二氯甲烷/曱醇)，得 到所需要的溴苯并二氮雜草(9.90 g, 75%)，為黃色固體'H NMR (CDC13, 500 MHz) 5 7.23 (s, 1H), 7.17 (d， 《/= 8.3 Hz， 1H)， 6.61 ((!， / = 8.3 Hz, 1H)， 3.86 (br, 1H), 3.63 (s, 2H)， 3.13-3.11 (m, 2H)， 2.87-2.85 (m, 2H)， 2.38 (s， 3H); ESI MS m/z 241 [M + H]+。步驟D:在0。C下，向上述步驟C的溴苯并二氮雜草(4.80 g， 20 mmol)和吡啶(3.8 mL)的二氯曱烷(50 mL)溶液中滴加苯曱酰氯
107(6.18g， 44.0mmol)。將混合物在0。C下攪拌1小時，屆時形成白色沉 淀。加入飽和NaHCO3(50mL)猝滅反應(yīng)物，通過加入2NNaOH使混 合物達(dá)到pH 9-10。分離兩相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃 縮。殘余物用柱色譜法純化(乙酸乙酯，然后90:10乙酸乙酯/曱醇)， 得到苯曱?；讲⒍s草(6.18 g， 90%),為黃色固體'H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 7.56 (s, 1H), 7.33-7.17 (m， 6H), 6.55 (d， /= 7.8 Hz， 1H)， 5.11 (br, 1H)， 4.22 (br, 1H)， 4.03 (br, 1H), 3.27 (br, 3H)， 2.65 (s, 3H); ESI MS w/z 345 [M + H]+。步驟E:向圓底燒瓶中裝入上述步驟D的苯曱?；讲⒍?氮雜草(6.18g， 17.9mmo1)、 二硼酸二頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron) (5.00 g， 19.7 mmol)和乙酸鉀(5.27 g, 53.7 mmol)、 二氯化[l,l，-雙(二 苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯曱烷加合物(1.31 g, 1.79 mmol)和DMF (80 mL)?；旌衔镉玫?dú)饷摎?3次)，然后在60。C下攪拌過夜。之后使混合 物冷卻至室溫，向其中加入碳酸銫(17.5 g， 53.7mmo1)、 3，6-二氯-噠。秦 (4.00 g， 26.9 mmol)和水(41 mL)?；旌衔镉玫?dú)饷摎?3次)，然后在 60。C下攪拌3小時。冷卻后，使混合物在二氯曱烷和水之間分配。水 相用二氯曱烷(3x 100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過 濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(100:0 85:15乙酸乙酯/甲醇)， 得到所需要的氯噠嗪并苯并二氮雜萆(5.64g， 83°/。)，為灰色固體'H 畫R (CDC13, 500 MHz) S 8.07 (s, 1H), 7.75 (d， 《/= 9.0 Hz, 1H)， 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, 9.0 Hz， 1H), 7.28-7.18 (m, 5H)， 6.77 (s， 1H), 5.01 (br， 1H), 4.12 (br， 1H), 3.91 (br, 1H), 3,00 (m, 3H)， 2.47 (s， 3H); ESI MS m/z 379 [M + H]+。步驟F:將上述步驟E的氯p達(dá)嗪并苯并二氮雜萆(1.93g， 5.09mmo1)、曱酸銨(1.61 g， 25.5 mmol)、 10%披釔碳(0.32 g)和曱醇(100 mL)的混合物加熱過夜。冷卻后，混合物經(jīng)硅藻土墊過濾后，真空濃 縮。Y吏粗產(chǎn)物在水(50 mL)和二氯曱烷(50 mL)之間分配。加入2 N NaOH使水相堿化至pH9。分離兩相，水相用二氯曱烷(50 mL)萃取。 合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(100:0 90:10 二氯甲烷/曱醇)，得到所需要的噠嗪并苯并二氮 雜萆(1.60g， 91%)，為灰白色固體H畫R(CDCl3，500MHz)S9.14 (s, 1H)， 8.12 (s， 1H), 7,78 (d， 《/= 8.4 Hz, 1H)， 7.61 (br， 1H)， 7.52 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 6.78 (br, 1H), 5.02 (br， 1H)， 4.15 (br, 1H)， 3.92 (br， 1H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.47 (s, 3H); ESI MS附/z 345 [M + H]+。步驟G:使上述步驟F的噠。秦并苯并二氮雜草(1.58 g, 4.59 mmol)和6NHCl(10mL)的混合物回流4小時。真空除去溶劑，加入 2 N NaOH使殘余物堿化至pH 9。混合物用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。 合并的萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純 化(80:19:1 二氯曱烷/曱醇/氫氧化銨)，得到所需要的苯并二氮雜萆 (1.12 g，定量)，為黃色固體畫R(500 MHz, CDC13)S 9.07 (s， 1H), 7.91 (s, 1H)， 7.84 (d, /= 8.2 Hz, 1H)， 7.78 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m， 1H), 6.86 (d， ■/= 8,2 Hz, 1H)， 4.10 (br， 1H), 3.83 (s, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 2.92-2.90 (m， 2H)， 2.44 (s， 3H); ESI MS m/z 241 CM + H]+。步驟H:向密封管中裝入上述步驟G的噠。秦并苯并二氮 雜草(55mg， 0.23mmo1)、 2-溴-1-氟萘(77 mg， 0.34mmo1)、乙酸鈀(1.2 mg, 5 )ammol)、 X-phos (4.8 mg， 0.01 mmol)、 ^又丁醇鉀及叔丁醇和曱 苯(1/5， 1.2mL)的混合物。該反應(yīng)在120。C微波照射(200 W)下進(jìn)行20 分鐘?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過濾后，用二氯曱烷洗滌。真空濃縮濾液， 殘余物用柱色譜法純化(二氯曱烷，然后10:1 二氯曱烷/甲醇)，得到所 需要的苯并二氮雜草(39mg,43。/。)，為無色油狀物"HNMR (500 MHz, CDC13) 5 9.09 (s, 1H)， 8.06 (m, 2H)， 7.80-7.65 (m, 3H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H)， 7.55-7.52 (m, 1H)， 7.48-7.45 (m， 2H), 7.30 (t， >/= 8.2 Hz， 1H), 6.77 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.90-3.88 (m， 2H), 2.96-2.94 (m, 2H)， 2.50 (s, 3H); ESI MS m/z 385 [M + H]+。步驟I:向上述步驟H的苯并二氮雜草(39mg, 0.1 mmol) 的曱醇(l mL)溶液中加入L-酒石酸(15 mg, 0.1 mmol)。將混合物在室 溫下攪拌10分鐘后，向其中加入水(IO mL)。將所得溶液凍干過夜， 得到1-(1-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(喊。秦-3-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并>][1，4]
109二氮雜草L-酒石酸鹽(49mg, 89%， AUC HPLC 98.2 %)，為黃色粉末 'H醒R (CD3OD, 500 MHz) 5 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, ■/= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H)， 7.62-7.50 (m, 3H), 6.79 (d， 《/= 8.6 Hz, 1H), 4.64 (s， 2H), 4.42 (s， 2H)， 4.15 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.01 (s, 3H); ESI MS w/z 385 [M + H]+。
實施例2 - 4-曱基-l-(4-(甲基磺?；?苯基)-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫 -1〃-苯并^[1，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠 嗪_3_基)_2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草與l-溴-4-(曱基磺?；? 苯偶合。得到所需要的游離堿，收率37%,為無色油狀物。采用與實 施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率75%,為灰白 色粉末，H畫R (CD3OD, 500 MHz) S 9.19 (s, 1H)， 8.37 (s, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.86-7.83 (m， 1H), 7.78 (d, /= 8.9 Hz， 2H), 7.55 (d, / =8.3 Hz, 1H)， 7.03 (s, 2H)， 4.44 (s， 2H), 4.32 (br, 2H)， 4.15 (br, 2H)， 3.44 (br, 2H), 3.06 (s， 3H)， 2.87 (br， 3H); ESI MS m/z 395 [M + H]+。
實施例3 - 1-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-17/-苯 并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠 嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-lH-苯并[e][l，4]二氮雜草與1，3-二氟-5_碘苯偶 合。得到所需要的游離堿，收率67%,為無色油狀物。采用與實施例 1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率75%,為灰白色粉 末'H畫R (CD3OD, 500 MHz) S 9.18 (s， 1H)， 8.34 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H)， 7.83 (s， 1H, br), 7.50 (br, 1H), 6.46-6.36 (m, 3H), 4.42-4,40 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (br， 2H), 3.39 (br, 2H), 2.86 (s, 3H); ESI MS w/z 353 [M + H]+。
實施例4 - l-(2，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(峻"秦-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH畫苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠 嗪-3-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[￡][1,4]二氮雜草與l-溴-2，4-二氟苯偶 合。得到所需要的游離堿，收率6%，為無色油狀物。采用與實施例l 步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率83%,為灰白色粉末 'H NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 9.11 (s， 1H)， 8.20 (s, 1H)， 8.14 (d, J= 8.7 Hz， 1H)， 7.95 (d， J = 8.5 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.47 (br， 1H)， 7.10-7.07 (m， 2H)， 6.76 ((!， /= 8.3 Hz， 1H)， 4.53 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.96 (s， 2H), 3.45 (s, 2H), 2.95 (s, 3H); ESI MS w/z 353 [M + H]+。
實施例5 - 4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-l-(3-(三氟曱基)苯基)-2，3，4，5-四氫 -1^>苯并[6[1，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠 嗪-3-基)-2，3，4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草與l-溴-3-(三氟曱基)苯 偶合。得到所需要的游離堿，收率64%,為無色油狀物。采用與實施 例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽。得到所需要的鹽，收 率90%，為灰白色粉末'HNMR(CD3OD，500MHz)5 9.17(d,J-4.9 Hz, 1H), 8.34 (s， 1H), 8.26-8.23 (m， 1H), 8.17 (d， J= 8.3 Hz， 1H), 7.82 (dd, J= 5.0， 8.7 Hz， 1H), 7.45 (t, /= 5.1 Hz， 1H), 7.40 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m， 3H), 4.43 (s， 2H)， 4.37 (br, 2H)， 4.09 (br， 2H), 3.42 (br, 2H)， 2.89(s，3H); ESI MS m/z 385 [M + H]+。
實施例6 - 1-(5-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(峻溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-1^/-苯并 [e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備向密封管中裝入4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯 并[e][l，4]二氮雜草(55 mg， 0.23 mmol)、三氟曱磺酸5-氟萘-2-基酯(100 mg， 0.34 mmol)、乙酸4巴(1.2 mg, 5 |immol)、 X-phos (4.8 mg， 0.01 mmol)、碳酸銫(lllmg, 0.34 mmol)、硅藻土(89 mg)及叔丁醇和曱苯 (1/5, 1.2mL)的混合物。該反應(yīng)在140。C微波照射(250W)下進(jìn)行20分鐘?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過濾后，用二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液，殘
余物用柱色譜法純化(二氯曱烷，然后10:1 二氯曱烷/曱醇)，得到所需要的苯并二氮雜草(61 mg， 70%),為無色油狀物。用實施例1步驟I方法的類似方法，得到所需要的鹽，收率88%，為灰白色粉末。'HNMR(CD3OD， 500 MHz) 5 9.17 (d, /= 4.8 Hz， 1H)， 8.34 (s, 1H)， 8.24 (d， J =
7.5 Hz， 1H)， 8.15 (d， 《/= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, /= 9.0 Hz, 1H)， 7.82 (d, / =3.8 Hz， 1H)， 7.52 (d， /= 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.25 (br, 1H)，6,92 (br, 1H)， 4,43 (s, 4H)， 4.17 (br, 2H), 3.45 (br， 2H), 2.92 (s, 3H); ESIMSm/z385 [M + H]+。
實施例7 - l-(4-氟萘-2-基)-4-曱基-7-(峻溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-l〃-苯并[e][l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草與3-溴-l-氟萘偶合。得到所需要的游離堿，收率74%,為黃色固體。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率83%,為灰白色粉末)HNMR(CD3OD， 500固z) S 9.18 (d, /= 4.9 Hz， 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, / =
7.6 Hz， 1H), 8.16 (d， J= 8.3 Hz， 1H), 7.92 (d， /= 8.3 Hz, 1H)， 7.83 (dd， /=7.8， 4.9 Hz， 1H), 7.73 (d， 《/= 8.4 Hz， 1H), 7.48 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.41(d， J=8.3Hz, 1H), 7.37 (t，《/= 7.3 Hz， 1H), 7,19 (s, 1H)， 6.92 (d，h 13.1Hz， 1H), 4.44 (s， 2H)， 4.41 (s, 2H), 4.15 (s， 2H)， 3.45 (s， 2H)， 2.92 (s,3H); ESI MS附/z 385 [M + H]+。
實施例8 - 3-(4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-l好-苯并[e[l，4二氮雜草-l-基)苯曱腈L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-甲基-7-(口達(dá)嗪-3-基)-2，3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草與3-溴苯曱腈偶合。得到所需要的游離堿，收率59%，為黃色固體。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率97%，為灰白色粉末'HNMR(CD3OD， 500 MHz) S 9.18 (d， 4.8 Hz, IH)， 8.33 (s， 1H), 8.24 (d， J =8.7 Hz， IH)， 8.17 (d, /= 8.3 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m， IH)， 7.43-7.38 (m，2H)， 7.23-7.18 (m， 3H), 4.43 (s, 2H), 4.28 (br, 2H)， 4.06 (br, 2H), 3.34 (s，2H)， 2.83 (s, 3H); ESI MS w/z 342 [M + H]+。
實施例9 - 1 -(苯并問[1 ，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-li7-苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜草與5-溴苯并[《[l,3]二氧雜環(huán)戊烯偶合。得到所需要的游離堿，收率10°/。，為無色油狀物。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率88%,為灰白色粉末'HNMR(CD3OD， 500 MHz) S 9.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H)，8.22 (s， 1H)， 8.16 (d, 7.5 Hz， 1H)， 7.95 (d， J= 8.2 Hz， 1H), 7.79-7.76(m， 1H)， 7.00 (d， 8.5 Hz， 1H), 6.82 (d, /= 8.3 Hz, 1H)， 6.69 (s, 1H),6.61 (d， /= 8.3 Hz, 1H), 5.95 (s， 2H), 4.49 (br， 2H)， 4.43 (s， 2H), 3.97 (br,2H)， 3.45 (br, 2H), 2.96 (s， 3H); ESI MS附/z 361 [M + H]+。
實施例10 - 4-曱基-l-(萘-l-基)-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-li7-苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-甲基-7-(噠嗪_3-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[￡][1,4]二氮雜草與l-溴萘偶合。得到所需要的游離堿，收率10%，為無色油狀物。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率88%,為灰白色粉末'HNMR(CD3OD， 500 MHz) S 9.07 (s， 1H), 8.24 (s， 1H), 8.07 (s, 1H)， 7,91 (s， 1H),7.83 (s， 1H), 7.76-7.61 (m， 3H)， 7.60-7.59 (m， 2H)， 7.46 (s, 1H)， 7.42 (s，1H)， 6.40 (s， 1H)， 4.80 (br, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (br, 2H)， 3.63 (s, 2H),3.04(s,3H); ESI MS w/z 367 [M + H]+。
實施例11 - 4-曱基-l-苯基-2，3，4，5-四氫-lW-苯并[el，4二氮雜萆L-酒
113石酸鹽的制備采用與實施例l步驟H方法類似的方法，使4-曱基-2，3，4，5-四氫-17/-苯并間[l，4]二氮雜萆與溴苯偶合。 得到所需要的游離堿，收率36%，為黃色固體。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率95%,為灰白色粉末'HNMR(CD30D, 500MHz)5 7.53 (d, 7.5 Hz， 1H), 7,43 (s， 1H), 7.30-7.18 (m， 4H)， 6.85-6.82 (m,3H), 4.39 (s, 2H), 4.23 (s, 2H)， 3.97 (br, 2H), 3.36 (s， 2H), 2.83 (s, 3H);ESI MS附/z 239 [M + H]+。
實施例12 — l-(3，4-二氟苯基)-4-曱基-7-(峻溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠。秦_3-基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草與4-溴-l,2-二氟苯偶合。得到所需要的游離堿，收率47%，為無色油狀物。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率88%，為灰白色粉末'HNMR(CD3OD，500MHz)S9.16(s， 1H), 8.29 (s， 1H)， 8.22 (s, 1H)，8.11 (s, 1H), 7.81 (t,J-4.7Hz， 1H), 7.31 (d, /=8.3 Hz， 1H),7.16(s， 1H),6.91 (s， 1H)， 6.74 (d， 《/= 9.1 Hz， 1H)， 4.44 (s， 2H)， 4.35 (s， 2H)， 3.98 (s，2H), 3.35 (s， 2H), 2.87 (s， 3H); ESI MS w/z 353 [M + H]+。
實施例13 一 l-(3-氟苯基)-4-甲基-7-(噠溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-l好-苯并e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠喚-3-基)-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜蕈與l-溴-3-氟苯偶合。得到所需要的游離堿，收率57%，為無色油狀物。采用與實施例l步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率76%，為灰白色粉末'HNMR (CD3OD, 500 MHz) S 9.16 (s， 1H), 8.32 (s, 1H)， 8.22 (s, 1H)， 8.15(s， 1H)， 7.82 (s, 1H)， 7.40 (s， 1H), 7.25 (s, 1H)， 6.73-6.61 (m， 3H), 4.41 (s，2H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (s， 2H)， 3.42 (s， 2H), 2.89 (s， 3H); ESI MS附/z 335[M + H]十。
實施例14 - 4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-1//-苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-甲基-7-(。達(dá)嗪_3-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并問[1,4]二氮雜草與2-溴萘偶合。得到所需要的游離堿，收率52%，為黃色固體。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率72%，為灰白色粉末'HNMR(CD3OD, 500 MHz) 5 9.16 (s, 1H), 8.32 (s， 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (t， / =6.4 Hz, 1H)， 7.80-7.72 (m, 4H), 7.74 (s, 2H), 7.32-7.28 (m， 2H), 7.11 (s，1H)， 4.49 (s, 2H)， 4.43 (s， 2H)， 4.18 (s, 2H)， 3.50 (s, 2H), 2.96 (s, 3H); ESIMS m/z 367 [M + H]+。
實施例15 - l-(3，4-二氯苯基)-4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-lJ7畫苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草與4-溴-l,2-二氯苯偶合。得到所需要的游離堿，26°/。收率，為黃色油狀物。采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率82%，為灰白色粉末'H麗R (CD3OD, 500 MHz) 5 9.16 (s, 1H), 8.31 (s， 1H), 8.25-8.18(m， 1H)， 8.16 (t, J= 6.3 Hz， 1H), 7.82 (s， 1H)， 7.41 (d, /= 8.3 Hz, 1H),7.35 (d, /= 8.9 Hz， 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s,2H)， 4.02 (s, 2H)， 3.39 (s, 2H), 2.88 (s， 3H); ESI MS w/z 386 [M + H]+。
實施例16 - l-(2-氟苯基)-4-曱基-7-(噠溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-liZ-苯并[e[l，4]二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草與l-溴-2-氟苯偶合。得到所需要的游離堿，收率28°/。，為黃色油狀物。采用與實施例l步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率65%，為灰白色粉末 NMR (CD3OD， 500顧z) S 9.11 (s， 1H)， 8.20 (s， 1H)， 8,14 (d， J= 8.9 Hz， 1H), 7.94 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m， 1H)， 7.42 (s， 1H), 7.27-7.15 (m， 3H), 6.78 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)， 4,00 (s, 2H), 3.45 (s， 2H)， 2.96 (s, 3H); ESI MS m/z 335 [M + H]+。
實施例17 - l-(3-氯苯基)-4-曱基-7-(噠溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-l^-苯并 [el，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例1步驟H方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠 嗪-3-基)-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l，4]二氮雜草與l-溴-3-氯苯偶合。得 到所需要的游離堿，收率70%，為黃色油狀物。采用與實施例l步驟 I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率99%,為黃色固體'HNMR (CD3OD， 500 MHz) S 9.17-9.15 (m, 1H), 8.31-8.30 (m， 1H)， 8.24-8.22 (m， 1H)， 7.82-7.81 (m， 1H), 7.38 (d, /= 8.0 Hz， 1H)， 7.21 (t， /= 8.0 Hz， 1H)， 6.94-6.93 (m, 1H)， 6.89-6.86 (m， 2H), 4.42 (s， 2H), 4.32 (s， 2H)， 4.02 (bs， 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.86 (s, 3H); ESI MS w/z 351 [M + H]+。
實施例18 - 4-曱基-l-苯基-7-(峻溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[e[1，4
二氮雜草L-酒石酸鹽的制備在密封管中，將4-甲基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯 并[e][l,4]二氮雜草(48mg， 0.2mmo1)、溴苯(47 mg， 0.3 mmol)、雙(二 亞千基丙酮)合把(O) (0.9 mg, 1.0 iammol)、外消旋-2,2'-雙(二苯膦 基)畫l,l'-聯(lián)萘(1.9mg， 3.0,mol)、叔丁醇鉀(34mg, 0.3mmol)和曱苯 (1 mL)的混合物在氮?dú)夥铡?0。C下加熱24小時。冷卻后，使混合物在 二氯曱烷(IO mL)和水(10 mL)之間分配。水相用二氯曱烷(IO mL)萃取。 合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜 法純化(二氯曱烷，然后90:10 二氯甲烷/曱醇)，得到所需要的游離堿 (12mg， 19%)，為淺黃色固體。采用與實施例1步驟I方法類似的方 法，得到L-酒石酸鹽，收率92%，為灰白色粉末"HNMR(CD30D， 500MHz) 5 9.15 (s， 1H), 8.28 (s， 1H)， 8.20 ((!， /= 8.6 Hz, 1H)， 8.06 (d， ■/ = 8.4 Hz, 1H)， 7.82 (s, 1H), 7,31-7.22 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 3H), 4.43 (s， 2H), 4.38 (s， 2H)， 4.03 (s， 2H), 3.39 (s, 2H), 2.89 (s, 3H); ESI MS m/z 317 [M + H]+。
實施例19 一 l-(l-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-177-苯并[e[l，4二氮 雜蕈-7-基)吡咬-2(l^)-酮L-酒石酸鹽的制備步驟A: 7-溴-4-曱基-2，3,4,5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜 萆(2.25g， 9.33mmo1)、 1-氯-4-碘苯(3.10 g， 12.1 mmol)、 2-(二環(huán)己基 膦基)-2'，4'，6'-三異丙基-l,l，-聯(lián)苯(444mg， 0.933 mmol)和碳酸銫(6.1 g， 18.7 mmol)與曱苯(60 mL)的混合物用氬氣吹掃IO分鐘后，加入乙酸 4巴(II)(210mg， 0.993 mmol)。用氬氣吹掃5分鐘后，將反應(yīng)混合物在 回流下加熱過夜。使混合物冷卻，用水(IOO mL)和乙酸乙酯(3 x 50 mL) 進(jìn)行分配。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余 物用快速色譜法純化(用10:1 二氯曱烷/曱醇洗脫)，接著用色語法再次 純化(用3:1 二氯曱烷/乙酸乙酯洗脫)，得到7-溴-l-(4-氯苯基)-4-曱基 -2，3,4，5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜萆(694 mg, 21%),為褐色泡沫狀 物NMR (CDC13, 500 MHz) S 7.45 (s, 1H)， 7.37 (d, J= 8.4 Hz， 1H), 7.12 (d, 6.8 Hz, 2H), 7,01 (d, J= 8.4 Hz， 1H), 6.62 (d, /= 6.9 Hz， 2H)， 3.71-3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H)， 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z351，353 [M + H]+。步驟B:上述步驟A的溴苯并二氮雜草(95 mg， 0.270 mmol)、 2-羥基吡咬(35mg, 0.378 mmol)、磷酸鉀(114mg, 0.540 mmol) 和iV,;V-二曱基乙二胺(10 mg， 0.054 mmol)與1,4-二噁烷(2.0 mL)的混 合物用氬氣吹掃IO分鐘后，加入碘化亞銅(I)(10mg, 0.0413 mmol)。 用氬氣吹掃IO分鐘后，將密封管中的反應(yīng)物在ll(TC下加熱過夜。使 反應(yīng)混合物冷卻后，用水(50 mL)和乙酸乙酯(3 x 50 mL)進(jìn)行分配。合 并的有機(jī)萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經(jīng)石危酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。 殘余物用快速色譜法純化一次后，用制備型薄層色譜法純化一次(用二
117氯曱烷/曱醇(9:l)洗脫)，得到所需要的苯并二氮雜草(IO mg, 10%), 為白色固體。向苯并二氮雜草(10mg， 0.027 mmol)的曱醇(l mL)和水 (3 mL)溶液中加入L-酒石酸(4.1 mg, 0.027 mmol)，將所得溶液凍干過 夜，得到1-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并間[1,4]二氮雜草 -7-基)"比11定畫2(1//)-酮L-酒石酸鹽(12.4mg, 98%, AUC HPLC >99%), 為白色固體'H醒R (CD3OD， 500 MHz) 5 7.66-7.63 (m， 2H), 7.56 (s， 1H)， 7.41 (d, /= 8,7 Hz， 1H)， 7.29 (d， 8.5 Hz， 1H)， 7.22 (d， 《/= 8.9 Hz， 2H), 6.91 (d, /= 9.5 Hz, 1H)， 6.53-6.50 (m， 1H), 4.43 (s, 1.2H), 4.17 (bs, 2H), 3.97 (bs， 2H), 3.44-3.42 (m, 1H)， 3.17-3.15 (m, 1H), 2.79 (s， 3H); ESI MS w/z 398 [M + CH3OH + H]+。
實施例20 - l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(噠溱-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并 [e[l，41二氮雜草L-酒石酸鹽的制備采用與實施例18方法類似的方法，使4-曱基-7-(噠。秦-3-基)-2，3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜草與 l-溴-4-氯苯偶合。得到所 需要的游離堿，收率50%，為無色油狀物。采用與實施例1步驟I方 法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率87°/。，為灰白色粉末'HNMR (CD3OD, 500 Hz) 5 9.16 (s， 1H), 8.30 (s， 1H), 8.22 (d, /= 8,7 Hz, 1H), 8.11 (s， 1H)， 7.81 (t，J=4.7Hz， 1H)， 7.31-7.25 (m， 3H)， 6.98 (d, 7=7.1, 2H)， 4.43-4.40 (m, 4H), 4.02 (s, 2H)， 3.44 (s, 2H)， 2.91 (s， 3H); ESI MS w/z351 [M + H]+。
實施例21 - l-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(噠嗪-3-基)-2，3，4，5-四氫-liZ-苯并e[l，4二氮雜蕈L-酒石酸鹽的制備將4-曱基-7-(噠溱-3-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮 雜萆(48mg， 0.2mmo1)、 4-氟-苯基硼酸(84 mg, 0.6mmo1)、乙酸銅(II) (54mg， 0.3mmo1)、三乙胺(61mg， 0.6 mmol)和二氯曱烷的混合物在 室溫下攪拌l天。使混合物在二氯曱烷(10mL)和水(10mL)之間分配。 水相用二氯曱烷(10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(100:0~90:10 二氯曱烷/曱醇)， 得到所需要的游離堿(15mg， 22%)，為黃色固體。采用與實施例l步 驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率88%,為灰白色粉末 'H麗R (CD3OD， 500 MHz) 5 9.15 (s, 1H), 8.25 (s， 1H), 8.19 (d, /= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d， /= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H)， 7.11-7.05 (m, 5H), 4.43 (s, 4H), 4.00 (s， 2H)， 3.44 (s， 2H)， 2.92 (s, 3H); ESI MS w/z 335 [M + H]+。
實施例22 - 4-甲基-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-l-苯基-2，3，4，5-四氫-177-苯并el[l，4二氮雜蕈L-酒石酸鹽的制備步驟A:將7-溴-4-曱基-2，3，4，5-四氫-1//-苯并|6][1,4]二氮 雜草(1.20g, 5mmo1)、苯基硼酸(1.83g, 15 mmol)、乙酸銅(II) (1.36 g， 7.5 mmol)和三乙胺(1.52 g， 15 mmol)與二氯曱烷(25 mL)的混合物在室 溫下攪拌2天。混合物在二氯甲烷(50 mL)和水(50 mL)之間分配。水 相用二氯曱烷(50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后 真空濃縮。殘余物用柱色語法純化(二氯曱烷，然后90:10 二氯曱烷/ 曱醇)，得到所需要的游離堿(0.92 g， 38%),為黃色固體'H NMR (CDC13， 500 MHz) 5 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 7.19 (t， /= 8.6 Hz， 2H)， 7.04 (d, /= 8.3 Hz, 1H), 6.79-6,72 (m, 3H)， 3.72 (s， 2H), 3.49 (s, 2H), 2.88 (s， 2H)， 2.36 (s， 3H); ESI MS m/z 318 [M + H]+。采用與實施 例1步驟I方法的類似方法,將一部分產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的L-酒石酸鹽， 收率85%,為灰白色粉末畫R (CD3OD, 500 Hz) 5 7.70 (s, 1H)， 7.52 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.26-7.22 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.87 (t, / = 7.8 Hz， 3H)， 4.44-4.40 (m， 2H), 4.17 (s, 2H)， 3.93 (s， 2H)， 2.77 (s, 3H); ESIMSm/z318 [M + H]+。步驟B:向圓底燒瓶中裝入上述步驟A的7-溴-4-曱基-1-苯基-2,3,4，5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜草(0.22§, 0.7mmo1)、 二硼酸 二頻哪醇酯(0.20g，0.77 mmol)、乙酸鉀(0.21 g，2.1 mmol)、 二氯化[l,^-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(^)二氯曱烷加合物(57 mg， 0.07 mmol)和 DMF (3.5 mL)?；旌衔镉玫?dú)饷摎?3次)，然后在60。C下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，向其中加入碳酸銫(0.68g, 2.1mmol)、 3-氯-6-曱基p達(dá)。秦(0.14g， 1.1 mmol)和水(1.8mL)。混合物用氮?dú)饷摎?3次)， 然后在60。C下攪拌3小時。冷卻后，使混合物在二氯曱烷和水之間分 配。水相用二氯曱烷(3x20mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干 燥，過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(二氯曱烷，然后10:1 二氯曱烷/曱醇)，得到所需要的4-曱基-7-(6-曱基噠嗪-3-基)-l-苯基 -2，3，4，5-四氬-1//-苯并間[1，4]二氮雜草(0.16§， 67%),為灰色固體。步驟C:采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率82%,為黃綠色粉末！H NMR (CD3OD, 500 MHz) S 8.25 (s, 1H)， 8,10-8.02 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H)， 7.31-7.22 (m， 3H)， 7.02-6.95 (m， 3H), 4.42 (s， 4H)， 4.04 (s, 2H)， 3.44 (s， 2H)， 2.94 (s, 3H), 2.73 (s， 3H); ESI MS Wz 331 [M + H]+。
實施例23- l-(4-氟苯基)-4-曱基-7-(6-(三氟曱基)歧溱-3-基)-2，3，4，5畫四 氫-l好-苯并[el，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備步驟A:將7-溴-4-曱基-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮 雜萆(1,20 g， 5 mmol)、 4-氟苯基硼酸(2.10 g， 15 mmol)、乙酸銅(II) (1.36 g, 7.5mmo1)、三乙胺(1.52g， 15 mmol)與二氯曱烷(25 mL)的混合物 在室溫下攪拌2天。使混合物在二氯曱烷(50 mL)和水(50 mL)之間分 配。水相用二氯曱烷(50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥， 過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法純化(100:0~ 90:10 二氯曱烷/曱 醇)，得到所需要的游離堿(0.53 g, 32%)，為黃色固體HNMR(CDCl3， 500 MHz) S 7.42 (s, 1H), 7.32 (d， J = 9.0 Hz， 1H), 6.92-6.89 (m， 3H), 6.71-6.68 (m， 2H)， 3.68-3.64 (m， 4H)， 3.86 (t， 《/= 4.8 Hz， 2H)， 2.36 (s， 3H); ESI MS m/z 335 [M + H]+。步驟B:向圓底燒瓶中裝入上述步驟A的7-溴-l-(4-氟苯 基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e][l,4]二氮雜蕈(75 mg， 0.22 mmol)、 二硼酸二頻哪醇酯(62 mg， 0.25 mmol)和乙酸鉀(66 mg， 0.67 mmol)及 二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯曱烷加合物(16 mg, 0.02
120mmol)的DMF (1 mL)溶液。將氮?dú)庵貜?fù)充入混合物中三次，然后在 65。C下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫。加入碳酸銫(219 mg, 0.67 mmol)、 3-氯-6-三氟曱基噠。秦(49 mg， 0.67 mmol)和水(0.5 mL)。將氮 氣重復(fù)充入混合物中三次，然后在60。C下攪拌3小時。冷卻后，使混 合物在二氯曱烷和水之間分配。水相用二氯曱烷(3x20mL)萃取。合 并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用柱色譜法 純化(100:0~10:1二氯曱烷/曱醇)，得到所需要的l-(4-氟苯基)-4-曱基 -7-(6-(三氟曱基)噠嗪-3-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[《[1，4]二氮雜草(71 mg， 79%)，為灰色固體。步驟C:采用與實施例1步驟I方法類似的方法，得到L-酒石酸鹽，收率85%，為黃綠色粉末NMR (CD3OD， 500 MHz) S 8.39-8.34 (m, 2H), 8.15-8.11 (m， 2H)， 7.13-7.06 (m， 5H)， 4.45-4.41 (m， 4H), 4.01 (s， br， 2H)， 3.44 (s， br, 2H)， 2.91 (s， 3H); ESI MS w/z 403 [M + H]+。
實施例24 - l-(4-曱基-l-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氫-l好-苯并[el[l，4二氮雜 草-7-基)吡啶-2(l/0酮L-酒石酸鹽的制備步驟A: 7-溴-4-曱基-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜 萆(2.3 g， 9.53 mmol)、 2-溴萘(3.95 g， 19.1 mmol)、 2隱(二環(huán)己基膦 基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯(450 mg， 0.953 mmol)和碳酸銫(6.2 g, 19.1 mmol)與曱苯(IOO mL)的混合物用氬氣吹掃10分鐘后，向其中加 入乙酸鈀(II)(214mg， 0.953 mmol)。用氬氣吹掃5分鐘后，將反應(yīng)混 合物在回流下加熱過夜。使混合物冷卻后，在水(IOO mL)和乙酸乙酯 (3x50mL)之間分配。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空 濃縮。殘余物用快速色語法純化(9:1 二氯曱烷/曱醇)，接著用色譜法 再次純化(3:1 二氯曱烷/乙酸乙酯)，得到所需要的化合物(850 mg， 25°/。)，為褐色泡沫狀物'H薩R (CDC13, 500 MHz) S 7.70-7.59 (m， 3H), 7.48 (s, 1H)， 7.39-7.35 (m， 2H), 7.27-7.24 (m， 1H)， 7,70-6.98 (m, 3H), 3.84 (t, /= 4.3 Hz, 2H)， 3.66 (s， 2H), 2.93 (t， 《/= 4.4 Hz, 2H)， 2.39 (s，3H); ESIMSw/z367， 369 [M + H]+。步驟B:上述步驟A的溴苯并二氮雜草(76 mg， 0.207 mmol)、 2-羥基吡啶(24mg, 0.248 mmol)、磷酸鉀(87 mg, 0.414 mmol) 和W7V-二甲基乙二胺(7.0 mg， 0.0827 mmol)與1，4-二嚼烷(2.0 mL)的混 合物用氬氣吹掃IO分鐘后，向其中加入碘化亞銅(I) (8.0 mg， 0.0413 mmol)。用氬氣吹掃10分鐘后，將密封管中的反應(yīng)物在110。C下加熱 過夜。使反應(yīng)混合物冷卻后，在水(50 mL)和乙酸乙酯(3 x 50 mL)之間 分配。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后 真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化兩次(9:1 二氯曱烷/曱醇)，得到 所需要的苯并二氮雜草(9.0mg， 12°/。)，為白色固體。向苯并二氮雜萆 (9.0 mg, 0.024 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸 (3.6 mg, 0.024 mmol),將所得溶液凍干過夜，得到l-(4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-l//-苯并[e][l,4]二氮雜草-7-基)吡啶-2(l//)酮 L-酒石酸 鹽(12.4mg， 98%, AUCHPLC〉99%),為白色固體'HNMR(CD3OD， 500 MHz) 5 7.61-7.50 (m, 6H), 7.45-7.38 (m, 3H)， 7.33-7.29 (m， 2H)， 7.16 (d, /= 2.5 Hz， 1H), 6,66 ((!， /= 9.1 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H)， 4.44 (s, 1.5H), 4.35 (s, 2H), 4.14 (bs, 2H), 3.44 (s， 2H), 2.91 (s, 3H); ESI MS m/z 414 [M + CH3OH + H]+。
實施例25 - 7-(4-(乙基磺?；?哌溱-l-基)-4-曱基-l-(萘-2-基)-2，3，4，5-四 氫-l/T-苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備 7-溴-4-曱基-l-(萘-2-基)-2，3,4，5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮 雜草(100mg, 0.272 mmol)、 1-乙基磺?；咪?63 mg， 0.354 mmol)、 2-(二環(huán)己基膦基)-2'，4'，6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯(13 mg, 0.0272 mmol)和碳 酸銫(177 mg， 0.544 mmol)與曱苯(2 mL)的混合物用氬氣吹掃10分鐘 后，加入乙酸鈀(II)(6.2mg， 0.0272 mmol)。用氬氣吹掃5分鐘后，將 反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。使混合物冷卻，用水(50mL)和乙酸乙 酯(3 x 50 mL)進(jìn)行分配。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真 空濃縮。殘余物用制備型薄層色i普法純化(用9:1 二氯曱烷/曱醇洗脫)，得到粘性油狀物(47mg， 37°/。)。向苯并二氮雜草(47mg, 0.101 mmol) 的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(15.2 mg， 0.101 mmol)， 將所得溶液凍干過夜，得到7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-l-基)-4-曱基-l-(萘 -2-基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并[6][1，4]二氮雜草L-酒石酸鹽(60 mg， 94%, AUC HPLC >99%)，為淺褐色固體畫R (CDC13， 500 MHz) S 7.68-7.65 (m， 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz， 1H), 7.35 (t， J = 6.5 Hz, 1H)， 7.24-7.18 (m, 3H), 7.13-7.09 (m， 2H), 7.01 (d， 《/= 9.0 Hz, 1H)， 4.40 (s, 1H)， 3.96 (bs， 2H)， 3.46-3.42 (m, 6H)， 3.34-3.31 (m， 4H)， 3.11 (q, /= 7.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H)， 1.36 (t, /= 7,2 Hz, 2H); ESI MS w/z 465 [M + H]+。
實施例26 — 4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，4,5-四氫-l〃-苯并 [el[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備 7-溴-4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[￡][1,4]二氮 雜萆(畫mg, 0.272 mmol)、 3-吡啶-硼酸(50 mg, 0.408 mmol)、磷酸 鉀(116 mg， 0.544 mmol)和2-二叔丁基膦基-2'，4'，6'-三異丙基-l,l，-聯(lián)苯 (4.6 mg， 0.0108 mmol)與正丁醇(1.5 mL)的混合物用氬氣吹掃10分鐘 后，向其中加入三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(2.5 mg， 0.0027 mmol)。
用氬氣吹掃io分鐘后，將密封管中的反應(yīng)物在no。c下加熱過夜。使 反應(yīng)混合物冷卻后，經(jīng)短硅藻土墊過濾。真空濃縮濾液，殘余物用快
速色語法純化兩次(9:1 二氯曱烷/曱醇)，得到所需要的苯并二氮雜草 (8.0 mg， 8%),為白色固體。向苯并二氮雜萆(8.0mg, 0.022 mmol)的 曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(3.4 mg， 0.022 mmol),將 所得溶液凍干過夜，得到4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3,4,5-四 氬-l/7-苯并[e][l,4]二氮雜草L-酒石酸鹽(11.2 mg, 99%, AUC HPLC 96.0%),為暗黃色固體'HNMR(CD30D, 500 MHz) 5 8.91 (s， 1H)， 8.57 (d， /= 4.2 Hz， 1H)， 8.19 ((!，■/= 7.9 Hz， 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 4H)， 7.60-7.57 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 7.17 (d， J= 8.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1.4H)， 4.45 (s， 2H), 4,18 (bs, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.97 (s, 3H); ESI MS m/z 366 [M + H]+。實施例27 - 4-甲基-l-(萘-2-基HV-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氫-l^-苯并 [e[l，4二氮雜草-7-胺L-酒石酸鹽的制備 7-溴-4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮 雜萆(訓(xùn)mg, 0.272 mmol)、 2-氨基嗜啶(34 mg, 0.354 mmol)、碳酸銫 (222 mg， 0.681 mmol)和2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1，-聯(lián)苯(12 mg, 0.0272 mmol)與DMF (2.0 mL)的混合物用氬氣吹掃10分鐘后， 向其中加入三(二亞千基丙酮)合二4巴(0)(7.5 mg, 0.0081 mmol)。用氬 氣吹掃IO分鐘后，將密封管中的反應(yīng)物在110。C下加熱過夜。使反應(yīng) 混合物冷卻后，在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之間分配。合并的 有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘 余物用快速色譜法純化兩次(9:1 二氯曱烷/甲醇)，得到所需要的苯并 二氮雜草(17mg， 17%),為白色固體。向苯并二氮雜草(16.7mg， 0.044 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(6.5 mg， 0.044 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到4-曱基-l-(萘-2-基)-AK嘧啶-2-基)-2,3，4,5-四氫-l/f-苯并[e][l，4]二氮雜草-7-胺L-酒石酸鹽(23.0 mg, 99%， AUC HPLC 97.4%),為暗黃色固體NMR (CD3OD， 500 MHz) 5 8.45 (d， /= 4,9 Hz, 2H)， 8.01 (d， J= 2.0 Hz， 1H), 7.74-7.72 (d， /= 8.6 Hz, 1H)， 7.69 (d， 8.9 Hz， 2H)， 7.63 (d， /= 8.3 Hz， 1H)， 7.36 (t， /= 7,2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m， 2H)， 7.17 (s, 1H)， 7.07 ((!， /= 12.5 Hz, 1H), 6.83 (d, /= 4.8 Hz, 1H)， 4.42 (s， 1.3H), 4.26 (s, 2H)， 3.99 (bs, 2H), 3.44 (s, 2H)， 2.91(s,3H); ESI MS m/z 382 [M + H]+。
實施例28 - 4-甲基-l-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氫-17Z-苯并 [e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備 7-溴-4-曱基-l-(萘-2-基)-2，3，4,5-四氬-l/Z-苯并[e][l,4]二氮 雜萆(76 mg， 0.207 mmol)和2-三丁基曱錫烷基吡。秦(92 mg， 0.248 mmol) 與曱苯(2.0mL)的混合物用氬氣吹掃IO分鐘后，向其中加入四(三苯基 膦)合鈀(0)(12mg， O.OlOmmol)。用氬氣吹掃10分鐘后，將密封管中
124的反應(yīng)物在110。C下加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻后，在水(50mL)和 乙酸乙酯(3 x 50 mL)之間分配。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50 mL)洗 滌，經(jīng)^^酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用快速色"i普法純化兩次 (9:1 二氯曱烷/曱醇)，得到所需要的苯并二氮雜草(9.0 mg， 10%)，為 白色固體。向苯并二氮雜草(9.0mg, 0.024 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(3.6 mg， 0.024 mmol),將所得溶液凍干過夜， 得到4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-2，3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二 氮雜草L-酒石酸鹽(12.4 mg, 97%， AUC HPLC 97.3%)，為暗黃色固 體'H畫R (CD3OD， 500 MHz) 5 9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)， 8.54 (d, /= 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, /= 2.5 Hz， 1H)， 8.14 (d， 《/= 8.6 Hz, 1H)， 7.76-7.72 (m, 3H)， 7.44-7.41 (m， 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.9 Hz， 1H)， 4.51 (s, 2H)， 4.47 (s, 2.4H), 4.19 (bs, 2H), 3.53 (s, 2H)， 2.99 (s, 3H); ESI MS w/z 367 [M + H]+。
實施例29 - 4-甲基-7-(4-(甲磺?；?苯基)-1-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氫-17/-苯并e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備 7-溴-4-曱基-l-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-l/7-苯并[e][l,4]二氮 雜草(IIO mg， 0.299 mmol)、 4-(曱磺?；?苯基硼酸(90 mg， 0.449 mmol)、溴化鉀(107mg， 0.898 mmol)和氫氧化鉀(50 mg, 0.898 mmol) 與曱苯(2.0mL)的混合物用氬氣吹掃IO分鐘后，向其中加入四(三苯基 膦)合鈀(0)(17mg, 0.015mmo1)。用氬氣吹掃10分鐘后，將密封管中 的反應(yīng)物在110。C下加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻后，在水(50mL)和 乙酸乙酯(3 x 50 mL)之間分配。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50 mL)洗 滌，經(jīng)^Tu酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化兩次 (用二氯曱烷/曱醇(9:l)洗脫)，得到所需要的苯并二氮雜草(23.Q mg， 17%)，為粘性油狀物。向苯并二氮雜草(23.0mg， 0.05mmol)的曱醇(1 mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(8.0 mg, 0.05 mmol)，將所得溶 液凍干過夜，得到4-曱基-7-(4-(曱磺?；?苯基)-l-(萘-2-基)-2,3，4，5-四 氫-l/Z-苯并[e][l，4]二氮雜萆L-酒石酸鹽(30.0 mg， 97%, AUC HPLC97.2%)，為淺黃色固體醒R (CD3OD， 500 MHz) 5 8.05 (d， 7=8.4Hz, 2H), 7.95-7,92 (m, 3H), 7.79-7.69 (m, 4H), 7.43-7.40 (m， 1H)， 7,36 (s，1H)， 7.32-7.28 (m， 2H)， 7.15 (d, >/= 2.5 Hz， 1H), 4.43 (s, 1.5H), 4.39 (s，2H)， 3.44 (bs， 2H)， 3.16 (bs, 2H)， 3.16 (s, 3H)， 2.91 (s， 3H); ESI MS m/z443 [M + H〗+。
實施例30 - 4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(1#-吡唑-1-基)-2，3，4，5-四氫-1#-苯并e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備 7-溴-4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜草(IOO mg， 0.272 mmol)、吡唑(37 mg, 0.544 mmol)、 L畫脯氨酸(13 mg，0.109 mmol)和碳酸鉀(113 mg， 0.816 mmol)與DMSO (1.5 mL)的混合物用氬氣吹掃10分鐘后，向其中加入碘化亞銅(I) (10 mg， 0.015mmol)。用氬氣吹掃10分鐘后，將密封管中的反應(yīng)物在ll(TC下加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻后，在水(50 mL)和乙酸乙酯(3 x 50 mL)之間分配。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)z琉酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化兩次(9:1 二氯曱烷/曱醇)，得到所需要的苯并二氮雜草(22.8 mg， 24%)，為粘性油狀物。向苯并二氮雜草(22.8 mg, 0.06 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(8.0 mg, 0.06 mmo)，將所得溶液凍干過夜，得到4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(l//-吡唑-l-基)-2,3,4，5-四氫-l//-苯并[e][l,4]二氮雜草 L-酒石酸鹽(32.0mg， 97%, AUCHPLC0/。)，為淺黃色固體'HNMR(CD3OD,500 MHz) 5 8.26 (s， 1H)， 8.00 (s, 1H), 7.82 (d， /= 8.6 Hz， 1H), 7.76-7.72(m， 3H)， 7.69 (d， 《/= 8.3 Hz， 1H)， 7.41-7.38 (m， 1H)， 7.32-7.27 (m， 3H),7.11 (d， 《/= 8.9 Hz， 1H)， 6.56 (s， 1H)， 4.46 (s, 2H)， 4.40 (s， 2H), 4.14 (bs,2H), 3.49 (bs, 2H), 2.93 (s， 3H); ESI MS w/z 355 [M + H]+。
實施例31 - 4-甲基-7-(6-曱基喊溱-3-基)-l-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備-雜芳基面化物的硼酸酯偶合
步驟A: 7-溴-4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草(100 mg, 0.272 mmol)、 二硼酸二頻哪醇酯(76 mg，0.299 mmol)和乙酸鉀(80 mg, 0.817 mmol)的DMSO (2 mL)溶液用氬氣吹掃IO分鐘后，向其中加入二氯化[l，l，-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯曱烷加合物(23mg, 0.0272 mmol)。用氬氣吹掃10分鐘后，將反應(yīng)混合物在氬氣氛、80。C下攪拌2小時。使混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)之間分配，合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到紫色油狀物，無需純化即可直接用于下一反應(yīng)。步驟B:向上述步驟A的硼酸酯的DMF (2.0 mL)和水(0.5mL)溶液中加入碳酸銫(266 mg, 0.817 mmol)、 3-曱基-6-氯噠嗓(39 mg,0.299 mmol)和二氯化[l，l'-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(23mg, 0.0272 mmol)和水(0.5 mL)。然后加熱反應(yīng)物2小時，接著在水(50 mL)和乙酸乙酯(3 x 50 mL)之間進(jìn)行分配。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化兩次(9:1 二氯曱烷/曱醇)，得到所需要的苯并二氮雜草(19mg, 25%),為黃色固體。向苯并二氮雜草(19mg， 0.1 mmol)的曱醇(lmL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(7.6 mg, 0.1 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到4-曱基-7-(6-曱基噠。秦-3-基)-l-(萘-2-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并間[1，4]二氮雜萆L-酒石酸鹽(26.5 mg， 99%， AUC HPLC96.60/。)，為黃色固體NMR (CD3OD, 500 MHz) 3 8.29 (s， 1H)，8.11-8.06 (m， 2H), 7.76-7.68 (m， 4H), 7.43-7.40 (m， 2H), 7.33-7.28 (m，2H)， 7.17 (d， J= 8.9 Hz, 1H)， 4,43 (s， 1.5H)， 4.39 (s, 2H), 4.13 (bs， 2H),3.43 (s, 2H)， 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); ESI MS m/z 381 [M + H]+。
實施例32 - 7-(1，2，4三唑并[1，5-"吡啶-6-基)-4畫甲基-1陽(萘-2-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備按照與實施例31方法類似的方法，用4-曱基-1-(萘-2-基)_7-(4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3，4,5-四氫-1//曙
127苯并[e][l，4]二氮雜草(92 mg, 0.222 mmol)、 6-溴-[l,2,4]三唑并[l,5-"]吡咬(53 mg， 0.266 mmol)、碳酸銫(216mg， 0.666 mmol)和二氯化[l，l，-雙(二苯膦基)二茂鐵]合釔(II)二氯曱烷加合物(18 mg， 0.0222 mmol)的
DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(22.8 mg, 25。/。)，為無色油狀物。向苯并二氮雜萆(22.8mg, 0.06mmol)的曱醇(1 mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(8.7 mg， 0.06 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到7-([1，2,4]三唑并[1，5-0]吡啶-6-基)-4-曱基-1-(萘-2-基)-2,3，4，5-四氫-l/Z-苯并[e]二氮雜草L-酒石酸鹽(30.0mg， 94%, AUCHPLC96.2%),為灰白色固體，H畫R (CD3OD, 500 MHz) 5 9.14 (s,1H), 8.45 (s, 1H)， 8.08 (d， /= 7.6 Hz, 1H)， 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 9.2 Hz,1H), 7.79 (d, /= 8.3 Hz， 1H), 7.73 (d, J= 9.0 Hz， 2H), 7.69 (d, /= 8.5 Hz,1H), 7,41-7.38 (m, IH)， 7.35-7.29 (m, 3H), 7.14 (d, /= 8.9 Hz, 1H), 4.42(s， 1.2H), 4.34 (s， 2H)， 4.13 (bs, 2H)， 3.41 (bs, 2H)， 2.88 (s, 3H); ESI MSw/z 406 [M + H]+。
實施例33 - 7-([l，2，4三唑并4,3-"吡啶-6-基)-4-甲基萘-2-基)-2，3，4，5-四氫-l好-苯并el,4I二氮雜草L-酒石酸鹽的制備按照與實施例31方法類似的方法，用4-曱基-1-(萘-2-基)_7_(4，4,5,5_四曱基_1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜萆(92 mg， 0.222 mmol)、 6-溴-[l，2，4]三唑并[4，3-a]吡咬(53 mg， 0.266 mmol)、碳酸銫(216mg， 0.666 mmol)和二氯化[l,l，-雙(二苯膦基)二茂鐵]合把(II)二氯曱烷加合物(18 mg， 0.0222 mmol)的DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(28.6 mg， 32%)，為無色油狀物。向苯并二氮雜萆(28.6mg， 0.07mmol)的曱醇(1 mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(10.9mg, 0.07mmo1)，將所得溶液凍干過夜，得到7-([l,2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-曱基-l-(萘-2-基)-2，3，4，5-四氬-l//-苯并[e]二氮雜草L-酒石酸鹽(38.0mg， 96%， AUCHPLC >99%)，為淺黃色固體雨R (CD3OD, 500 MHz) 5 9.23 (s,1H), 8.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.78-7.69 (m, 4H)， 7.42-7.39(s, 1H)， 7.36 (d， 2.2 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m， 2H)， 7.15 (d, J= 2.6 Hz,1H)， 4.45 (s， 1.6H), 4.39 (s， 2H), 4.15 (bs， 2H), 3.45 (bs， 2H), 2.92 (s,3H); ESI MS Wz 406 [M + H]+。
實施例34 - 4-甲基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氫-1#-苯并[e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備:接照與實施例31方法類似的方法，用4-曱基-1-(萘-2-基)_7-(4,4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草(92 mg, 0.22 mmol)、 5-溴嘧啶(42 mg, 0.266mmol)、碳酸銫(216 mg, 0.66 mmol)和二氯化[l，l'-雙(二苯膦基)二茂鐵]合4巴(II)二氯曱烷加合物(18mg, 0.022 mmol)的DMF (2.0 mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(29.5 mg， 36°/。)，為無色油狀物。向苯并二氮雜草(29.5 mg， 0.08 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(12.5 mg， 0.08 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到4-曱基-1-(萘_2-基)-7-(嗜啶-5-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[e]二氮雜萆L-酒石酸鹽(38.0 mg， 96%， AUC HPLC >99%),為淺黃色固體NMR (CD3OD，500 MHz) 5 9.16 (s, 1H), 9.13 (s， 2H)， 7.94 (s, 1H)， 7.80-7.70 (m， 4H)，7.43-7.38 (m， 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.16 (d， 《/= 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s,1.3H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (bs， 2H)， 3.44 (bs, 2H)， 2.91 (s, 3H); ESI MS w/z367 [M + H]+。
實施例35 - 4-曱基-l-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氫-l好-苯并W[l，4I二氮雜草L-酒石酸鹽的制備按照與實施例31方法類似的方法，用4-曱基-1-(萘-2-基)_7-(4,4,5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草(92 mg, 0.22 mmol)、 2-溴嘧啶(42 mg， 0.266mmol)、碳酸銫(216mg， 0.66 mmol,)和二氯化[l，l，-雙(二苯膦基)二茂鐵]合4巴(II)二氯曱烷加合物(18 mg， 0.022 mmol)的DMF (2.0 mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(26.0mg， 32%)，為無色油狀物。向苯并二氮雜草(26.0 mg, 0.07 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(ll.O mg, 0.07 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到4-曱基-1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5_四氫-1//-苯并[司二氮雜萆L-酒石酸鹽(36.9 mg, 99%, AUC HPLC >99%)，為淺黃色固體NMR(CD3OD, 500 MHz) 5 8.85 (d， 4.5 Hz， 2H)， 8.60 (d， /= 1.5 Hz, 1H)，8.43 (dd， 8.5， 2.0 Hz, 1H)， 7.75 (d， J= 8.5 Hz， 2H)， 7.72 (d, J= 8.0 Hz:1H), 7.43-7.42 (m, 2H)， 7.36 (t， J= 5.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m， 2H)， 7.24(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, /= 9.0 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4.43 (s， 2H),4.16 (bs, 2H)， 3.48 (m， 2H)， 2.95 (s, 3H)。
實施例36 - l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(吡嗪-2-基)-2,3，4，5-四氫-l好-苯并e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備步驟A: 7-溴-1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草(694 mg， 1,97 mmol)、 二硼酸二頻哪醇酯(551 mg, 2.17mmol)和乙酸鉀(580 mg, 5.92 mmol)的DMSO (10 mL)溶液用氬氣吹掃10分鐘后，加入二氯化[1，1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯曱烷加合物(160mg， 0.197 mmol)。用氬氣吹掃10分鐘后，將反應(yīng)混合物在氬氣氛、80°C下攪拌2小時?；旌衔镉盟?50 mL)和乙酸乙酯(3 x 50 mL)進(jìn)行分配，合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到紫色油狀物，無需純化即可直接用于下一反應(yīng)。步驟B:向上述步驟A的硼酸酯(100mg， 0.251 mmol)溶液中加入碳酸銫(245 mg， 0.752 mmol)、 2-氯吡溱(34mg, 0.301 mmol)和二氯化[1，1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯曱烷加合物(20 mg,0.0251 mmol)的DMF (2.0 mL)和水(0.5 mL)溶液。然后加熱反應(yīng)物2小時，用水(50mL)和乙酸乙酯(3x50mL)進(jìn)行分配。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)^琉酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用制備型薄層色譜法純化兩次(用二氯曱烷/曱醇(10:l)洗脫)，得到所需要的苯并二氮雜草(14.0mg， 16%)，為黃色固體。向笨并二氮雜草(14.0mg，0.040 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(7.0 mg，0.040 mmol),將所得溶液凍干過夜，得到l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(吡溱 -2畫基)-2,3,4,5-四氬-1//-苯并間[1,4]二氮雜草L-酒石酸鹽(19.3 mg, 95%, AUCHPLC 980/。)，為黃色固體'H NMR (CD3OD， 500 MHz) 5 9.14 (s， 1H)， 8.68 (d， 《/= 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, /= 2.5 Hz, 1H), 8.27 (s， 1H)， 8.13 (d， /= 8.5 Hz， 1H), 7.27 (d， /= 8.4 Hz， 1H)， 7.25 (d， 《/= 8.9 Hz， 2H)， 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 2H)， 4.44 (s, 1.4H)， 4.32 (s， 2H), 3.99 (bs, 2H)， 3.34 (bs， 2H), 2.87 (s, 3H); ESI MS m/z 351 [M + H]+。
實施例37 - l-(4-氯苯基)-4-甲基-7-(4-(曱基磺?；?苯基)-2，3，4，5-四氫 -1//-苯并611，4二氮雜草1^酒石酸鹽的制備按照與實施例36方法類似的方法，用l-(4-氯苯基)-4-甲 基_7-(4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3,4，5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草(100mg, 0.251 mmol)、 4-(曱磺?；?溴苯(76 mg， 0.301 mmol)、碳酸銫(245 mg, 0.752 mmol)和二氯化[l,l，-雙(二苯膦基) 二茂纟失]合釔(II)二氯曱烷加合物(20 mg， 0.0251 mmol)的DMF (2.0 mL) 和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(11.2mg， 11%),為無色油狀物。 向苯并二氮雜草(11.2 mg, 0.026 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中 加入L-酒石酸(4.1 mg， 0.026 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(4-(甲基磺?；?苯基)-2，3，4,5-四氫-1//-苯并|^][1,4] 二氮雜草L-酒石酸鹽(15.0 mg, 98%, AUC HPLC >99%)，為黃色固 體'H畫R (CD3OD， 500 MHz) S 8.04 (d， /= 8.3 Hz， 2H)， 7.92 (d， 7 = 8.4 Hz， 2H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d， >/= 8.3 Hz, 1H), 7,22 (d， J= 9.0 Hz， 2H)， 6.89 (d, /= 8.9 Hz, 2H)， 4.43 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.96 (bs, 2H), 3.44 (bs, 2H)， 3.17 (s， 3H), 2.84 (s, 3H); ESI MS w/z 427 [M + H〗+。
實施例38 - l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-5-基)-2，3，4，5-四氫-liZ-苯并 [e[l，4二氮雜草L-酒石酸鹽的制備按照與實施例36方法類似的方法，用l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(4，4，5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草(100 mg， 0.251 mmol)、 5-溴嘧啶(47 mg， 0.301 mmol)、碳酸銫(245 mg， 0.752 mmol)和二氯化[l,l'-雙(二苯膦基)二茂 鐵]合釔(II)二氯曱烷加合物(20 mg， 0.0251 mmol)的DMF (2.0 mL)和水 (0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(21.0mg， 24%),為無色油狀物。向 苯并二氮雜草(21.0 mg, 0.06 mmol)的甲醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加 入L-酒石酸(9.0mg， 0.06mmo1)，將所得溶液凍干過夜，得到4-曱基 -1-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6]二氮雜草L-酒石酸 鹽(26.9 mg， 99%, AUC HPLC 〉99%)，為淺褐色固體NMR (CD3OD， 500 MHz) 5 9.16 (s, 1H)， 9.12 (s, 2H), 7.卯(s， 1H)， 7.78 (d, /= 6.2 Hz， 1H)， 7.30 (d， /= 8.4 Hz, 1H)， 7.24 (d, 8.9 Hz, 2H)， 6.92 (d, ■/= 8.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 1.7H), 4.29 (s， 2H)， 3.99 (bs, 2H)， 3.40-4.36 (m, 2H), 2.85 (s， 3H); ESI MS m/z 351 [M + H]+。
實施例39 - 1-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(嘧啶-2-基)-2，3，4，5-四氫-17/-苯并 [el，4j二氮雜草L-酒石酸鹽的制備按照與實施例36方法類似的方法，用l-(4-氯苯基)-4-曱 基-7-(4,4，5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草(100 mg， 0.251 mmol)、 2-溴嘧啶(47 mg， 0.301 mmol)、碳酸銫(245 mg, 0.752 mmol)和二氯化[l,l'-雙(二苯膦基)二茂 鐵]合鈀(II)二氯曱烷加合物(20 mg， 0.0251 mmol)的DMF (2.0 mL)和水 (0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(12.1 mg， 14°/。)，為無色油狀物。向 苯并二氮雜草(12.1 mg, 0.034 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中加 入L-酒石酸(5.2 mg， 0.034 mmol),將所得溶液凍干過夜，得到l-(4-氯苯基>4-甲基-7-(嘧啶-2-基)-2,3,4，5-四氫-l//■苯并[e]二氮雜草 L-酒 石酸鹽(17.0 mg， 98%， AUC HPLC 〉99%)，為黃色固體NMR (CD3OD, 500 MHz) S 8.85 (s， 2H)， 8.56 (s, 1H), 8.43 (d， J= 8.4 Hz， 1H), 7.36 (d， /= 4.9 Hz， 1H), 7.26-7.23 (m， 3H)， 6.94 (d， 《/= 9.0 Hz， 2H)， 4.43 (s, 1.2H), 4.31 (s， 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H)， 2.82 (s, 3H); ESI
132MS w/z351 [M + H]十。
實施例40 - 4-(l-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[e[l，4二氮 雜草-7-基)苯甲酰胺L-酒石酸鹽的制備按照與實施例36方法類似的方法，用l-(4-氯苯基)-4-曱 基_7-(4,4，5,5-四曱基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草(100 mg, 0.251 mmol)、 4-溴苯曱酰胺(60 mg， 0.301 mmol)、碳酸銫(245mg， 0.752 mmol)和二氯化[l，l'-雙(二苯膦基) 二茂鐵]合釔(II)二氯曱烷加合物(20 mg, 0.0251 mmol)的DMF (2.0 mL) 和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(10.0mg， 10%)，為無色油狀物。 向苯并二氮雜草(IO.O mg， 0.025 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中 加入L-酒石酸(4.0 mg， 0.025 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到 4-(1-(4-氯苯基)-4-曱基-2,3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草-7-基)苯 曱酰胺L-酒石酸鹽(13.6mg， 97%, AUC HPLC 〉99%),為黃色固體 'H麗R (CD3OD, 500 MHz) 5 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.28 (d， /= 8.3 Hz， 1H), 7.22 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, /= 9.0 Hz， 2H)， 4.43 (s, 1.3H), 4.27 (s， 2H), 3.98 (bs， 2H), 3.35-3.33 (m, 2H)， 2.86 (s, 3H); ESI MS w/z 392 [M + H]+。
實施例41 -7-(1，2,41三唑并1,5-<|1吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-曱基 -2，3，4，5-四氫-1」仔-苯并[《[1，4]二氮雜草1^酒石酸鹽的制備按照與實施例36方法類似的方法，用l-(4-氯苯基)-4-曱 基-7-(4,4,5，5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜草(100mg， 0.251 mmol)、 6-溴-[l，2，4]三唑并[l,5-a] 吡咬(60 mg, 0.301 mmol)、碳酸銫(245 mg, 0.752 mmo l)和二氯化[l，l'-雙(二苯膦基)二茂鐵]合把(II)二氯曱烷加合物(20mg, 0.0251 mmol)的 DMF(2.0mL)和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(IO.I mg， 10%)， 為無色油狀物。向苯并二氮雜萆(IO.I mg, 0.026 mmol)的曱醇(l mL) 和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(4.0mg， 0.026 mmol)，將所得溶液凍
133干過夜，得到7-([l，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-l-(4-氯苯基)-4-曱基 -2,3，4，5-四氫-1//-苯并[6][1,4]二氮雜草1^酒石酸鹽(13.811^，98%，八1^: HPLC 96.9°/。)，為灰白色固體麗R (CD3OD, 500 MHz) S 9.12 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)， 8.05 (d, ■/= 9.3 Hz， 1H), 7.91-7.88 (m, 2H)， 7.79 (d， /= 8.3 Hz, 1H)， 7.31 (d， /= 8.3 Hz， 1H), 7.24 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d， J= 9.0 Hz, 2H)， 4.44 (s， 1.5H), 4.28 (s， 2H), 3,99 (bs， 2H)， 3.35-3.33 (m, 2H)， 2.87(s，3H); ESI MS m/z 3卯[M + H]+。
實施例42 - 7-([1，2，4三唑并[4，3《吡啶-6-基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基 -2，3，4，5-四氫-17/-苯并[6[1，4二氮雜草1^酒石酸鹽的制備按照與實施例36方法類似的方法，用l-(4-氯苯基)-4-曱 基_7-(4，4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2,3，4,5-四氫-1//-苯并[e][l,4]二氮雜蕈(100mg， 0,251 mmol)、 6-溴-[l，2,4]三唑并[4，3匿a] 吡。定(60mg， 0.301 mmol)、碳酸銫(245 mg， 0.752 mmol)和二氯化[l，l'匿 雙(二苯膦基)二茂鐵]合釔(II)二氯曱烷加合物(20 mg, 0.0251 mmol)的 DMF (2.0 mL)和水(0.5 mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(IO.O mg, 10°/。)， 為無色油狀物。向苯并二氮雜草(IO.O mg， 0.026 mmol)的曱醇(l mL) 和水(3 mL)溶液中加入L-酒石酸(10.9mg， 0.026 mmol)，將所得溶液 凍干過夜，得到7-([l，2,4]三唑并[4，3-"]吡啶-6-基)-l-(4-氯苯基)-4-曱基 -2,3，4,5-四氫-1//-苯并[司[1,4]二氮雜草1^酒石酸鹽(13.2 mg，94。/。，AUC HPLC 94.7%),為褐色固體'H畫R (CD3OD, 500 MHz) 5 9.23 (s, 1H), 8.82 (s， 1H)， 7.88 (s, 1H)， 7.84 (s， 2H)， 7.77 (d, /= 6.4 Hz, 1H)， 7.30 (d, J =8.3 Hz， 1H)， 7.24 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, 9.0 Hz, 2H)， 4.46 (s， 1.7H), 4.33 0, 2H)， 4.00 (bs， 2H), 3.40-3.38 (m, 2H)， 2.90 (s， 3H); ESI MS w/z 390 [M + H]+。
實施例43 - 6-(l-(4-氯苯基)-4-曱基-2，3，4，5-四氫-lH-苯并[e[l，4二氮 雜萆-7-基)鈦喚-3-胺L-酒石酸鹽的制備按照與實施例36方法類似的方法，用l-(4-氯苯基)-4-曱基-7-(4,4,5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[e][l，4]二氮雜草(100mg， 0.251 mmol)、 3-氨基-6-氯噠溱(40 mg， 0.301 mmol)、碳酸銫(245 mg, 0.752 mmol)和二氯化[l,l，-雙(二苯膦基) 二茂鐵]合釔(II)二氯曱烷加合物(20 mg， 0.0251 mmol)的DMF (2.0 mL) 和水(0.5mL)溶液，得到所需要的產(chǎn)物(6.0mg， 7°/。)，為無色油狀物。 向苯并二氮雜草(6.0 mg, 0.016 mmol)的曱醇(l mL)和水(3 mL)溶液中 加入L-酒石酸(2.0 mg， 0.016 mmol)，將所得溶液凍干過夜，得到 6-(1-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3,4，5-四氫-1//-苯并[司[1，4]二氮雜蕈-7-基)噠 。秦-3-胺L-酒石酸鹽(7.2mg, 90%， AUC HPLC 97.0°/。)，為黃色固體 'H畫R (CD3OD， 500顧z) S 8.10 (s， 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz， 1H), 7.85 (d, /= 9.3 Hz, 2H), 7.26 (d, /= 8.4 Hz， 1H)， 7.22 (d, /= 6.1 Hz， 2H)， 7.06 (d, 9.4 Hz, 1H)， 6"0 (d, ■/= 9.1 Hz, 1H)， 4.49 (s, 1.5H), 4.31 (s， 2H), 3.98 (bs， 2H)， 3.38-3.34 (m， 2H)， 2.89 (s, 3H); ESI MS w/z 366 [M + H]+。
實施例44 -初步結(jié)合試驗 膜的制備按下述方法從T-175培養(yǎng)瓶中收獲表達(dá)hSERT、 hDAT或 hNET蛋白任一種的重組HEK-293細(xì)胞。從培養(yǎng)瓶中取出培養(yǎng)基，細(xì) 胞用不含Ca及不含Mg的HBSS漂洗。然后將細(xì)胞在10 mM Tris-Cl (pH7.5)、 5mMEDTA中孵育5-10分鐘后，需要時結(jié)合吸打和輕刮使 細(xì)胞懸浮。將細(xì)胞懸液收集到離心瓶中，用Polytron勻漿器勻漿30 秒鐘。將懸液在4°C以32,000 x g離心30分鐘。輕輕倒出上清液，將 沉淀在50mMTris-Cl(pH7.5)、 1 mMEDTA中重新懸浮并勻漿IO秒 鐘。然后將懸液在4。C下以32,000 x g再次離心。輕輕倒出上清液， 將沉淀重新懸浮于50 mM Tris-Cl (pH 7.5)、 1 mM EDTA中并短暫勻 漿。進(jìn)行Bradford實驗(Bio-rad)，膜制備物用50 mM Tris-Cl (pH 7.5)、 1 mM EDTA稀釋成2 mg/ml。分成等分量，然后冷凍并保存在-8(TC 下。
135SERT放射性配體結(jié)合實驗將化合物以所需最高實驗濃度100倍的濃度溶于100% DMSO中，用100% DMSO以1:3連續(xù)稀釋，各溶液以0.4 jil/孔分配 到Nunc聚丙烯圓底384孔板中。用0.4 (il/孔溶于DMSO的1 mM氟 西汀(fluoxetine)界定100%抑制。將20 jul/孔2x膜制備物(15嗎/ml的 50mMTris-Cl(pH7.5)、 120mMNaCl、 5mM KC1溶液)和20 pl/孔2x 放射性配體溶液(520 pM [125I]RTI-55的50 mM Tris-Cl (pH 7.5)、 120 mM NaCl、 5mM KC1溶液)加到各孔中，將反應(yīng)物在室溫下孵育1小 時。然后將測定板的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至Millipore MultiscreenHTS GF/B濾板 中，該濾板已用0.5。/。PEI預(yù)處理至少1小時。各板經(jīng)真空過濾后，用 100 nl/孔冷卻至4。C的洗滌液(50 mM Tris-Cl (pH 7.5)、 120 mM NaC、 5mMKCl)洗滌7次。在90秒鐘以內(nèi)完成過濾和洗滌。把各板風(fēng)干過 夜，加入12 i^l/孔的MicroScint閃爍液，用Trilux對板進(jìn)行計數(shù)。
DAT放射性配體結(jié)合實驗將化合物以所需最高實驗濃度100倍的濃度溶于100% DMSO中，用100% DMSO以1:3連續(xù)稀釋，各溶液以0.4 pl/孔分配 到Nunc聚丙烯圓底384孔板中。用0.4 pl/孔溶于DMSO的1 mM GBR-12935界定100%抑制。將20 pl/孔2x膜制備物(12.5 (xg/ml的30 mM磷酸鈉緩沖液(pH 7.9)溶液，4。C下)和20 pl/孔2x放射性配體溶液 (250 pM [125I]RTI-55的30 mM磷酸鈉緩沖液(pH 7.9)溶液，4。C下)加 到各孔中，將反應(yīng)物在室溫下孵育1小時。然后將測定板的內(nèi)容物轉(zhuǎn) 移至Millipore MultiscreenHTS GF/B濾板上，該濾板已用0.5% PEI預(yù)處 理至少1小時。各板經(jīng)真空過濾后，用100 pl/孔冷卻到4。C的洗滌液 (50 mM Tris畫Cl (pH 7.5)、 120mMNaCl、 5mMKCl)洗滌7次。在90 秒鐘以內(nèi)完成過濾和洗滌。把各板風(fēng)干過夜，加入12 pl/孑L的 MicroScint閃爍液，用Trilux對板進(jìn)行計數(shù)。NET放射性配體結(jié)合實驗將化合物以所需最高實驗濃度100倍的濃度溶于100% DMSO中，用100% DMSO以1:3連續(xù)稀釋，各溶液以1.0 pl/孔分配 到Nunc聚丙烯圓底384孔板中。用1.0 ial/孔溶于DMSO的10 mM地 昔帕明(desipramine)界定100%抑制。將50 pl/孔2x膜制備物(0.4 mg/ml 的50 mM Tris-Cl (pH 7.5)、 120 mM NaCl、 5mM KC1溶液)和50 |^1/孔 2x放射性配體溶液(4 nM卩H]尼索西汀(nisoxetine)的50 mM Tris-Cl (pH7.5)、 120mMNaCl、 5 mM KC1溶液)加到各孔中，將反應(yīng)物在室 溫下孵育1小時。然后將測定板的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至Millipore MultiscreenHTSGF/B濾板上，該濾板已用0.5°/。 PEI預(yù)處理至少1小時。 各;^反經(jīng)真空過濾后，用100 pl/孔冷卻到4"C的洗滌液(50 mM Tris-Cl (pH7.5)、 120mMNaCl、 5mMKCl)洗滌7次。在90秒鐘以內(nèi)完成過 濾和洗滌。把各板風(fēng)干過夜，加入12 pl/孔的MicroScint閃爍液，用 Trilux對板進(jìn)行計數(shù)。
數(shù)據(jù)分析使用在各板上進(jìn)行規(guī)定0% (僅DMSO)和100% (選擇性抑 制劑)抑制的對照孔，使原始數(shù)據(jù)歸一化至抑制百分比。各板按一式三 份進(jìn)行，為了求出各化合物的ICso值，由此產(chǎn)生的濃度反應(yīng)曲線運(yùn)用 4參數(shù)劑量反應(yīng)方程式擬合Y=底部 + (頂部-底 部)/(l+10A((LoglC50-X^希爾斜率(HillSlope)))。各個實驗所選擇的放射 性配體濃度與通過對各實驗的飽和結(jié)合分析所確定的Kd濃度相當(dāng)。盡管本發(fā)明為了說明目的進(jìn)行了詳細(xì)描述，但是要理解的 是這些細(xì)節(jié)只用于該目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在不偏離所附權(quán)利要求 書所限定的本發(fā)明精神和范圍的情況下對本發(fā)明作出變動。
權(quán)利要求
1.一種具有下列結(jié)構(gòu)的式I(A-D)化合物或其氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X表示選自以下的5元或6元芳族或非芳族單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元芳族或非芳族單環(huán)碳環(huán)或含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的其它5元或6元芳族或非芳族單環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次；或者X為選自以下的[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)茚基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、萘基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4H-色烯基、二氫苯并環(huán)庚烯基、四氫苯并環(huán)庚烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或含有1-5個選自氧、氮和硫雜原子的其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次；R1和R2各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，所述各基團(tuán)被下述R10中定義的取代基任選取代1-3次；或者R2為偕二甲基；R3、R5和R6各自獨(dú)立選自H、鹵素、-OR11、-NR12R13、S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R10中定義的取代基任選取代1-3次；或者R3、R5和R6各自獨(dú)立地為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；R4為H、鹵素、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R10中定義的取代基任選取代1-3次；或者R4為苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，或者其它5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被下述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；前提條件是對于式IA化合物，X為取代苯基，R4為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；前提條件是對于式IB化合物，X為取代的二環(huán)芳基或取代的二環(huán)雜芳基，R4為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；前提條件是對于式IC化合物，X為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基，R4為H、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、鹵素或C1-C6烷基，其中每個C1-C6烷基被下述R10中定義的取代基任選取代1-3次；和前提條件是對于式ID化合物，X為取代的單環(huán)雜芳基，R4為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；R7和R8各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，所述各基團(tuán)被下述R10中定義的取代基任選取代1-3次；或者R2、R7和R8為偕二甲基，前提條件是R7和R8中僅一個為偕二甲基；R9在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基鹵素、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被下述R10中定義的取代基任選取代1-3次；R10在其每次出現(xiàn)時都獨(dú)立選自以下的取代基-CN、鹵素、C1-C3烷基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基各自被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次；R11選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基和-C(O)R15，其中C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R10中定義的取代基任選取代1-3次；或者R11選自苯基、芐基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、其它5元或6元芳族單環(huán)雜環(huán)，以及其它[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；R12和R13各自獨(dú)立選自H、-C(O)R15、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R10中定義的取代基任選取代1-3次；R12和R13各自獨(dú)立選自苯基、芐基和其它5元或6元單環(huán)雜環(huán)，其中苯基、芐基和5元或6元單環(huán)雜環(huán)中的每一個都被下述R9中定義的取代基任選取代1-3次；R12和R13各自獨(dú)立地為含有6-12個碳原子和任選含有一個或多個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)，其中橋連二環(huán)被選自以下的取代基任選取代1-3次C1-C3烷基、-S(O)nR14和-C(O)R15，前提條件是R12和R13中僅一個為橋連二環(huán)；R12和R13與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、[1，2]氧氮雜環(huán)己烷、異噁唑烷、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、3-氧代嗎啉、3-氧代硫代嗎啉、5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，以及含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的其它單環(huán)雜環(huán)或稠合二環(huán)雜環(huán)，且在其每次出現(xiàn)時都被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代1-3次鹵素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每個C1-C4烷基被上述R10中定義的取代基任選取代1-3次；R12和R13與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的雜環(huán)哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、5-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基，1，4-二氮雜環(huán)庚烷，以及在環(huán)中含有一個額外氮原子的其它雜環(huán)，其中該雜環(huán)在其每次出現(xiàn)時都在環(huán)碳上被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代1-3次鹵素、氰基、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，或者在其每次出現(xiàn)時都在額外氮原子上被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代1-3次S(O)nR14、-C(O)R15和C1-C4烷基，其中每個C1-C4烷基被上述R10中定義的取代基任選取代1-3次；R12和R13與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成選自以下的雜環(huán)哌嗪、2-氧代哌嗪基、2-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、5-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷，以及在環(huán)中含有一個額外氮原子的其它雜環(huán)，其中該雜環(huán)在其每次出現(xiàn)時都在額外氮原子上被獨(dú)立選自以下的取代基任選取代苯基、芐基和含有1-3個選自氧、氮和硫雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)，其中苯基、芐基及5元和6元雜環(huán)中的每一個都被下述R9中定義的取代基任選取代1-3次；或者當(dāng)R4為-NR12R13或-C(O)NR12R13時，R12或R13兩者之一為含有6-12個碳原子和任選含有一個或多個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)，其中橋連二環(huán)被選自以下的取代基任選取代1-3次C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14，或者R12或R13兩者之一為被含有6-12個碳原子和任選含有一個或多個選自氧、氮和硫雜原子的橋連二環(huán)取代的C1-C3烷基，其中橋連二環(huán)被選自以下的取代基任選取代1-3次C1-C3烷基、-C(O)R15和-S(O)nR14；R14選自H、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R10中定義的取代基任選取代1-3次；或者R14選自苯基、芐基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族單環(huán)雜環(huán)，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；R15選自H、-OR11、-NR12R13、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被上述R10中定義的取代基任選取代1-3次；或者R15選自苯基、芐基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、5元或6元芳族單環(huán)雜環(huán)，以及[5，5]-、[6，5]-、[6，6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被上述R9中定義的取代基任選取代1-4次，所述雜環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；n為0、1或2；前提條件是(1)當(dāng)R1為H或芐基時，X不能為苯基；(2)當(dāng)R1為正丙基時，X不能為苯基或3-(三氟甲基)苯基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為取代苯基，R"為取代的單環(huán) 或二環(huán)芳基或雜芳基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為取代的二環(huán)芳基或取代的二 環(huán)雜芳基，R"為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或者 單環(huán)或二環(huán)雜芳基，R4為H、畫OR11、畫NR'2R13、畫S(O)nR14、 -C(O)R15、 -CN、閨素或C廣C6烷基，其中每個d-C6烷基被R^中定義的取代基 任選耳又代1-3次。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為取代的單環(huán)雜芳基，114為取 代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中X為苯基，被R9中定義的取代基任選取代1-4次； R'為H、曱基、乙基或異丙基； R"為H、曱基或偕二曱基；W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；W為H、偕二曱基或C廣C4烷基，其中每個C廣C4烷基被R"中定 義的取代基任選取代1-3次；R8為H、偕二曱基或C廣Q烷基，其中每個C,-C4烷基被R1G中定 義的取代基任選取代1-3次。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中R4為H、鹵素、-OR11、 -NRI2R'3、 -S(0)nR14、 -CN、畫C(O)R15、 C廣C6烷基、C2畫C6烯基、(32-(:6炔基、C3-C6 環(huán)烷基或CrC7環(huán)烷基烷基，其中C,-C6烷基、C2-Q烯基、C2-C6炔基、CVC6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被R^中定義的取代基 任選取代1-3次。
8. 權(quán)利要求6的化合物，其中R"為苯基、吡啶基、2-氧代-外匕啶 -l(2/f)-基、嘧口定基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、呋喃基、p比 咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、吲哚 基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并呋 喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻 唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧雜 環(huán)戊烯基、萘基、*啉基、異會啉基、會唑啉基、噌啉基、酞。秦基、 喹喔啉基、2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、 笨并[1,2，4]三。秦基、4//-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6a/7-噻吩并[2,3-《 咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a] 吡啶基、[1,2，4]三唑并[4，3-G]吡啶基、[1,2,4]三唑并[l,5-fl]吡啶基、噻 吩并[2，3-Z)]呋喃基、噻吩并[2，3-6]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃 并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-《嘧口定基、呋喃并 [3，2-《嘧啶基、噻吩并[2,3-6]吡。秦基、咪唑并[l，2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫咪唑并[l,2-a]p比嗪基、6,7-二氫-4/7-吡唑并[5,l-c][l,4]嚼嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并W嗨唑基、3，3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代 -2，3-二氫-1//-吡咯并[2，3-6]吡啶基、苯并[c][l，2,5]噁二唑基、苯并 [c][l,2，5]噻二唑基、3，4-二氫-2//-苯并|>][1,4]111嗪基、5，6，7，8-四氬 -[l,2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-G]吡嗪基、3-氧代-[1,2，4] 三唑并[4，3-"]吡咬-2(3//)-基，被R9中定義的取代基任選取代1-4次。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中X表示選自以下的5元或6元芳族或非芳族單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)他 啶基、2-氧代-吡啶-1(2//)-基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡 喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嚼唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 哇基、p比峻基、。米哇基、噁二唑基、p塞二喳基、三哇基和四唑基，凈皮R9中定義的取代基任選取代1-4次； R'為H、曱基、乙基或異丙基； W為H、曱基或偕二甲基；W為H、曱基、羥基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟甲氧基；W為H、偕二曱基或C廣C4烷基，其中每個C,-C4烷基被R'G中定 義的取代基任選取代1-3次；118為H、偕二曱基或d-C4烷基，其中每個C,-C4烷基被R^中定 義的取代基任選取代1-3次。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中114為H、卣素、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -CN、 -C(O)R15、 C廣C6烷基、C2-Q烯基、(:2《6炔基、C3-C6 環(huán)烷基或CVC7環(huán)烷基烷基，其中C,-C6烷基、C2-C6烯基、C2-Qs炔基、 C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個都被R1G中定義的取代基 任選取代1-3次。
11. 權(quán)利要求9的化合物，其中W為苯基、吡。定基、2-氧代-他啶 -1(2/7)-基、嘧啶基、p達(dá)噢基、p比漆基、三。秦基、吡喃基、呋喃基、吡 咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 唑基、三唑基、嚼二唑基、噻二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、吲哚 基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并呋 喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻 唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧雜 環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異會啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、 喹喔啉基、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1,2,3]三嗪基、 苯并[1，2，4]三嗪基、4//-色烯基、p引溱基、喹嗪基、60//-噻吩并[2，3-《咪唑基、1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l，5-a] 吡咬基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1,2，4]三唑并[l，5-a]吡啶基、噻 吩并[2，3仲夫喃基、p塞吩并[2，3仲比咬基、p塞吩并[3，2仲比咬基、吹喃 并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3，2-6]吡啶基、噻吩并[3，2-《嘧啶基、呋喃并 [3，2-d嘧啶基、噻吩并[2，3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、5,6，7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪基、6，7-二氫-4/Z-p比峻并[5,l-c][l，4]嚼。秦基、2-氧代-2,3-二氫苯并[《噁唑基、3,3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代 -2,3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l，2,5]噁二唑基、.笨并 [c][l，2,5]噻二唑基、3，4-二氫-2//-苯并[6][1，4]嗯嗪基、5,6,7，8畫四氫 -[l，2,4]三唑并[4，3-fl]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4] 三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/f)-基，被R9中定義的取代基任選取代1-4次。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中X為選自以下的[5,5]-、 [6,5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán) 茚基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、二氫苯并噻吩基、二氫苯 并呋喃基、。引哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、吲唑 基、苯并咪唑基、笨并三唑基、萘基、四氫萘基、喹啉基、異喹啉基、 喹唑啉基、噌啉基、酞嚷基、喹喔啉基、苯并[1，2,3]三。秦基、苯并[1，2，4] 三嗪基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、4//-色烯基、二氬苯并環(huán) 庚烯基、四氫苯并環(huán)庚烯基、吲。秦基、喹嗪基、6"http://-噻吩并[2,3-《咪 唑基、1//"吡咯并[2，3-6]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l，5-a] 吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-6]呋喃基、噻吩并 [2,3-Z ]吡啶基、噻吩并[3,2-6]吡啶基、呋喃并[2,3-6]吡啶基、呋喃并 [3,2-6]吡啶基、噻吩并[3,2-《嘧啶基、呋喃并[3,2-《嘧啶基、噻吩并 [2，3-Z ]吡嗪基、苯并[c][l,2,5]噁二唑基、苯并[c][l，2，5]噻二唑基、3,4-二氫-2//-苯并問[1,4]噁嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、6,7-二氫-4//-吡唑 并[5，l-c][l，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并[《嗯唑基、3，3-二曱基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代-2，3-二氫-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并 [c][l,2，5]嚼二唑基、苯并[c][l,2，5]噻二唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 基和3-氧代-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3/7)-基，被R9中定義的取代基 任選取代1-4次；R'為H、甲基、乙基或異丙基；W為H、曱基或偕二曱基；113為H、曱基、羥基、曱氧基、氟 曱氧基；115為H、曱基、羥基、曱氧基、氟 曱氧基；W為H、曱基、羥基、曱氧基、氟曱氧基；117為H、偕二曱基或C「C4烷基，其中每個C廣C4烷基被R^中定 義的取代基任選取代1-3次；118為H、偕二曱基或d-C4烷基，其中每個d-C4烷基被R"中定 義的取代基任選取代1-3次。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其中114為H、面素、-OR11、 -NR12R13、 -S(0)nR14、 -CN、 -C(O)R15、 C廣C6烷基、C2-C6烯基、(^2-06炔基、C3-C6 環(huán)烷基或CpC7環(huán)烷基烷基，其中d-C6烷基、C2-Q烯基、C2-Q炔基、 CVC6環(huán)烷基和CrC7環(huán)烷基烷基中的每一個都被R'G中定義的取代基 任選取代1-3次。
14. 權(quán)利要求12的化合物，其中R"為苯基、吡啶基、2-氧代-吡 啶-l(2/7)-基、嘧p定基、噠溱基、吡。秦基、三溱基、吡喃基、呋喃基、 吡咯基、p塞吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異嗨唑基、噻唑基、異 p塞唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、茚滿基、茚基、吲 哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫吲哚基、二氫苯并 呋喃基、二氫苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并異嚼唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[1,3]二氧 雜環(huán)戊烯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、、氯、氰基、三氟曱基或三氟 、氯、氰基、三氟曱基或三氟 、氯、氰基、三氟曱基或三氟喹喔啉基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1,2，3]三嗪基、 苯并[1，2，4]三。秦基、4//-色烯基、卩引。秦基、喹嗪基、6a/7-噻吩并[2,3-《 咪唑基、1//-吡咯并[2，3-6]吡啶基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、吡唑并[l，5-a] 吡咬基、[1,2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶基、噻 吩并[2，3-6]呋喃基、噻吩并[2，3-6]吡啶基、噻吩并[3，2-6]吡啶基、呋喃 并[2,3-6]吡啶基、呋喃并[3，2-Z ]吡啶基、噻吩并[3，2-《嘧。定基、呋喃并 [3,2-《嘧啶基、噻吩并[2，3-6]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡嗪基、6，7-二氫-4/7-吡唑并[5，l-c][l,4]噁嗪基、2-氧代-2,3-二氫苯并[《噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氫吲哚基、2-氧代 -2，3-二氫-1仏吡咯并[2,3-6]吡啶基、苯并[c][l,2,5]嗨二唑基、苯并 [c][l,2，5]噻二唑基、3,4-二氬-2//-苯并問[1,4]噁嗪基、5,6,7，8-四氫 -[1,2,4]三唑并[4，3-"]吡。秦基、[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、3-氧代-[1,2,4] 三唑并[4，3-o]吡啶-2(37/)-基，被R9中定義的取代基任選取代1-4次。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中X為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者[5,5]畫、[6,5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被W中定義的取代基任選取代l-4次，所述雜 環(huán)含有1-5個選自氧、氮和硫的雜原子；W為H、曱基、乙基或異丙基；W為H、甲基或偕二甲基；R"為H、曱基、羥基、甲氧基、氟、氯、氰基、三氟曱基或三氟 曱氧基；R3、R5和116各自獨(dú)立地為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，或者[5，5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6，7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)，被W中定義的取代基任選 取代l-4次，所述雜環(huán)含有l(wèi)-5個選自氧、氮和硫的雜原子，前提條 件是113、115和116中僅有一個為5元或6元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)或者[5，5]-、 [6，5]-、 [6,6]-或[6,7]-稠合二環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)；117為H、偕二曱基或C,-Q烷基，其中每個d-C4烷基被R^中定 義的取代基任選取代1-3次；RS為H、偕二曱基或d-Q烷基，其中每個CrQ烷基被RW中定 義的取代基任選取代1-3次。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中X為苯基、p比p定基、萘基、苯并問噻吩基、苯并呋喃基、苯并[《[1,3] 二氧雜環(huán)戊烯基或2,3-二氫苯并問[1,4]二氧雜環(huán)己烯基，被1-3個獨(dú) 立選自以下的取代基任選取代氟、氯、溴、曱氧基、氰基、三氟曱 基、二氟曱氧基、氨基曱?；-C3烷基取代的氨基曱?；?、三氟 曱氧基、乙酰氨基、曱磺酰基和取代的d-C3烷基；R'為H、曱基、乙基或異丙基；R2為H;R3為H或氟；W為H、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟曱基、乙?；?、嗎啉 代、哌嗪基、4-乙酰基哌嗪-l-基、4-(乙基磺?；?哌嗪-l-基、2-氧代 嚼唑烷-3-基、2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代哌啶-l-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-(甲磺?；?苯基、3-(曱磺?；?苯基、4-(曱 磺?；?苯基、1/7-吡唑-l-基、1//-吡唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、 1，3,4-嗯二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2，4-噻二 峻-5-基、1//-1,2,4-三哇-1-基、p比咬-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基吡啶-2-基、噠嗪-3-基、6-曱基噠嗪-3-基、6-(羥曱基)噠嗪-3-基、 6-(三氟曱基)噠嗪-3-基、6-(二氟曱基)噠嗪-3-基、6-(二氟曱氧基)噠嗪 -3-基、6-氨基噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-2-基氨基、嘧啶-5-基、吡 ，秦-2-基、2-氧代吡啶-1(2//)-基、6-氧代噠嗪-1(6//)-基、3-氧代-[1,2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-2(3/7)-基、[1,2，4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基或[l,2,4]三 唑并[4,3-a]吡咬-6-基；R5為H或氟；R6為H或氟；R7為H;118為H。
17. —種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體 和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18. —種治療由去曱腎上腺素、多巴胺或5-羥色胺利用度降低引 起的疾病或者取決于去曱腎上腺素、多巴胺或5-羥色胺利用度降低的 疾病的方法，所述方法包括給予需要這類治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 權(quán)利要求18的方法，該方法還包括給予治療有效量的5-羥色胺1A受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述5-羥色胺1A受體拮抗劑是 WAY 100135或螺，派隆。
21. 權(quán)利要求18的方法，該方法還包括給予治療有效量的選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
22. 權(quán)利要求18的方法，該方法還包括給予治療有效量的去曱腎上腺素前體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中所述去曱腎上腺素前體是L-酪氨 酸或L-苯丙氨酸。
24. 權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病選自腰痛、注意力缺陷 多動癥(ADHD)、認(rèn)知減退、焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙(GAD)、驚恐 障礙、雙相性精神障礙或躁狂抑郁癥或躁狂抑郁性障礙、強(qiáng)迫障礙(OCD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、急性應(yīng)激障礙、社交恐怖、單純恐 怖、經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、社交焦慮障礙(SAD)、重度抑郁癥(MDD)、 產(chǎn)后抑郁癥、精神抑郁癥、與阿爾茨海默病、帕金森病或精神病有關(guān) 的抑郁癥、核上麻痹、進(jìn)食障礙、肥胖癥、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪 食癥、暴食障礙、痛覺缺失、物質(zhì)濫用障礙、化學(xué)物質(zhì)依賴、尼古丁 成癮、可卡因成癮、酒精和苯丙胺成癮、萊-尼綜合征、神經(jīng)變性性疾病、帕金森病、晚期黃體期綜合征或發(fā)作性睡病、精神病癥狀、憤怒、 排斥敏感性、運(yùn)動障礙、錐體外系綜合征、抽搐障礙、腿多動綜合征(RLS)、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、核上麻痹、睡眠相關(guān)性進(jìn)食障礙(SRED)、 夜食綜合征(NES)、應(yīng)激性尿失禁(SUI)、偏頭痛、神經(jīng)病性疼痛、糖 尿病性神經(jīng)病、纖維肌痛綜合征(FS)、慢性疲勞綜合征(CFS)、性功能 障礙、早泄、男性陽痿和體溫調(diào)節(jié)障礙。
全文摘要
本發(fā)明的芳基和雜芳基取代的四氫苯并-1，4-二氮雜衍生物化合物由具有下列結(jié)構(gòu)的式I(A-D)表示，其中取代基X和R¹-R⁸如本發(fā)明說明書中定義。
文檔編號C07D223/16GK101686983SQ200880024332
公開日2010年3月31日 申請日期2008年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日
發(fā)明者B·F·莫利諾, P·R·古佐, R·E·奧爾森, S·劉, W·崔 申請人:Amr科技公司;百時美施貴寶公司