專利名稱：制備3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮*-4-基]丙酸 ...的制作方法
制備3-[ (4S) -8-溴-1-甲基-6- (2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a] [1,4]苯ニ氮萆-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸鹽的方法以及用于該方法的化合物本發(fā)明涉及ー種從3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羥基-丙氨基)-5-吡啶_2_基-3H-苯并[e] [1,4] ニ氮萆_3_基]-丙酸甲基酯或3-[(S)_7_溴_2-((R)-2_羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e] [1，4] ニ氮萆_3_基]-丙酸甲基酯開始制備3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2_a] [1,4]苯ニ氮萆_4_基]-丙酸甲基酯和其苯磺酸鹽的方法，和在該方法中用作原料或中間體的新化合物。WO 00/69836描述了ー種短效的苯ニ氮革，其包括ー個(gè)羧酸酯部分，并通過非特異性組織酯酶滅活。器官依賴性清除機(jī)制預(yù)示了這些苯ニ氮革類的特性，其具有更可預(yù)測(cè)和可重現(xiàn)的藥效性質(zhì)。所述化合物適合治療目的，包括鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、肌肉弛緩和抗驚厥目的。所述化合物是短效CNS抑制劑，在下列臨床環(huán)境下由靜脈施用手術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮以及手術(shù)事件的遺忘用途；在短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查過程期間進(jìn)行意識(shí)方面的鎮(zhèn)靜；作為誘導(dǎo)和維持全身麻酔的ー種組分，在使用其他麻酔或止痛劑前和/或同時(shí)；ICU鎮(zhèn)靜。 該文獻(xiàn)中公開的化合物之一是下式(F)的3-[(4S)_8-溴_1_甲基_6-(2_吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a] [1,4]苯ニ氮革-4-基]-丙酸甲基酷
、CO2Me
(F)0WO 00/69836教導(dǎo)了一種制備上述式(F)的化合物的方法，其包括-(a)制備式(D)的 3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-ニ氫-1H-1，4-苯
井二氮萆_3_基]-丙酸甲基酷，
jc6°v
Brパ《へ產(chǎn)N ^CO2Me
し(D)通過在氯仿中將式㈧的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮
6(A)
和a -Fmoc-保護(hù)的-氨基酸氯化物(通過FMOC-Glu (OMe) -OH和草酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)獲得)反應(yīng)，在二氯甲烷中用三乙胺處理所得的酰胺，然后在1，2_ 二氯乙烷中用乙酸處理，分離式(D)的化合物，和-(b)將式⑶的化合物與氫化鈉的混懸液在THF中反應(yīng)，在THF中用二嗎啉代磷酰氯(BPMC)處理該反應(yīng)混合物，過濾反應(yīng)混合物，將濾液與DL-I-氨基-丙醇反應(yīng)，精制所得的含醇加成物，在二氯甲烷中用DMSO和草酰氯的混合物處理精制過的含醇加成物，用三乙胺處理該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水溶液洗滌并濃縮，得到泡沫狀物，用催化量 的對(duì)甲苯磺酸處理該泡沫狀物，用碳酸氫鈉中和該溶液并分離式(F)的化合物。WO 2008/007071公開了一種制備上述式(F)的化合物的苯磺酸鹽(P)的方法，包括將苯磺酸加入到該化合物的甲苯或乙酸乙酯溶液中，攪拌，過濾，用甲苯或乙酸乙酯洗滌并真空干燥。該方法得到了 3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-411-咪唑并[l，2-a][1,4]苯二氮革-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸鹽(P)，其被認(rèn)為是特別感興趣的活性藥物成分(API)。在WO 00/69836中公開的由式⑷的化合物制備API的直接前體即式(F)的3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2_a] [1,4]苯二氮丨萆_4_基]丙酸甲基酯或API即3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2_a] [1,4]苯二氮萆-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸鹽⑵的方法并不能滿足工業(yè)制備，特別是因?yàn)椴襟E數(shù)量多，總收率低且在不同步驟得到的化合物的光學(xué)純度不足。本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)制備化合物(P)及其前體的方法，其不會(huì)有上述缺點(diǎn)。如所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明達(dá)到了該目的。因此，本發(fā)明的方法涉及一種制備式(F)的化合物或其苯磺酸鹽(P)的方法，包括氧化式(EM)的3-[⑶-7-溴-2- ((R和/或S) -2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯
并[e][l，4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯
HOH )^
N v^CO2Me
(EM)，或者在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中氧化式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙氨基)-5_吡啶-2-基-3H-苯并[e][l，4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯
HO
rrN1...v
一CO2Me
O (E)。
該方法允許獲得具有非常高的化學(xué)和手性純度的式(F)的3-[(4S)_8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2-a][l，4]苯二氮萆-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸鹽(P)，即3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2_a] [1,4]苯二氮萆-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸鹽。本發(fā)明的方法可以包括由WO 00/69836公開的式(F)的化合物的前體之一，即式
(D)的3-[⑶-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3- 二氫-1H-1，4-苯并二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯或式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮開始制備式(EM)的3-[⑶-7-溴-2- ((R和/或S) -2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e] [I，4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯。 然后，它提供一種制備具有非常高的化學(xué)和手性純度的式(F)的3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2_a] [1,4]苯二氮萆_4_基]丙酸甲基酯或3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2_a][l，4]苯二氮萆-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸鹽(P)的方法，與WO 00/69836所公開的方法相比，其具有更少的步驟，更好的重現(xiàn)性以及就式(D)的化合物或式(A)的化合物而言更好的總收率。本發(fā)明涉及一種制備式(F)的3-[(4S)_8-溴-I-甲基_6_(2_吡啶基)_4H_咪唑并[l，2-a][l，4]苯二氮革-4-基]丙酸甲基酯的方法，
jcn.."Iv.
BrN ~CO2Me
6(F)，其包括將式(EM)的3-[⑶-7-溴_2_ ((R和/或S) _2_羥基-丙氨基)_5_吡啶_2_基-3H-苯并[e][l，4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯
HO
^CO2Me
(EM)與氧化劑反應(yīng)，和任選在酸性條件下處理反應(yīng)產(chǎn)物，以制備式(F)的化合物。式(EM)的化合物可以是式(E)的3-[⑶_7_溴_2_ ((R) _2_羥基-丙氨基)_5_吡
啶_2_基-3H-苯并[e] [1,4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯
式(E’)的 3- [ (S) -7-溴-2- ((S) -2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基 _3H_ 苯并[l,4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯

或者式(E)和(E’)的化合物的混合物。優(yōu)選的式(EM)的化合物是式(E)的化合物。式(EM)的化合物可以通過在疏質(zhì)子溶劑中式(El)的化合物和(R)-I-氨基-2-丙醇或(S)-I-氨基-2-丙醇反應(yīng)而獲得，這兩種化合物都是市售的。在步驟(b)的一個(gè)實(shí)施方案中，式(El)的化合物可以與(S)-I-氨基-2-丙醇反應(yīng)，得到式(E')的3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][l,4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯。優(yōu)選地在步驟(b)中，式(El)的化合物與(R)-I-氨基-2-丙醇反應(yīng)，得到優(yōu)選的式(E)的 3-[ (S)-7-溴-2-( (R)-2-輕基-丙氨基)-5-卩比唳-2-基-3H-苯并[e][l,4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯。式(E)和(E')的化合物的光學(xué)純度取決于合成中使用的I-氨基-2-丙醇的純度。就本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選使用(R)-I-氨基-2-丙醇得到光學(xué)純度>95%，優(yōu)選彡99%，更優(yōu)選彡99. 5%的式(E)的化合物。氧化劑是不與式(EM)的化合物的其他反應(yīng)基團(tuán)反應(yīng)而易于將仲醇氧化成酮的試劑。適當(dāng)?shù)难趸瘎┑睦邮窃趬A例如二異丙乙胺(DIEA)存在下在二甲亞砜中的磺化批唳，在堿例如三乙胺存在下在DMSO中的草酰氯，Albright-Goldman氧化試劑(乙酸酐/DMS0)，S-IBX氧化試劑(I-羥基-(IH)-苯并-I，2-碘酰(iodoxol) -3-酮-I-氧化物)，次氯酸鹽和催化量的四甲基吡啶-I-氧基(TEMPO)的組合，和式(DM)的高價(jià)碘化合物
權(quán)利要求
1.制備式(F)的3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[l，2_a][l，4]苯二氮革-4-基]丙酸甲基酯的方法，
2.權(quán)利要求I的方法，特征在于，式(EM)的化合物是式(E)的3-[⑶-7-溴-2- ((R) -2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e] [ I，4] 二氮萆-3-基]-丙酸甲基酯
3.制備3-[(4S)-8-溴-I-甲基-6-(2-吡啶基)-411-咪唑并[l，2_a][l，4]苯二氮萆-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸鹽(P)的方法，其包括 (a)將式(EM)的3-[⑶-7-溴-2- ((R或S) -2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e] [1,4] 二氮萆_3_基]_丙酸甲基酯與氧化劑反應(yīng)，所述氧化劑為式(DM)的其中Rl是酰基的高價(jià)碘化合物， 例如I，I，I-三乙酰氧基-I，I-二氫-I，2-苯碘酰-3 (IH)-酮)(戴斯-馬丁氧化劑)，和 (b)在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中用苯磺酸處理步驟(a)得到的反應(yīng)產(chǎn)物，以制備化合物(P)，并任選(C)通過有機(jī)合成化學(xué)中常規(guī)使用的方法分離化合物(P)。
4.權(quán)利要求3的方法，特征在于，式(EM)的化合物是式(E)的3-[⑶-7-溴-2- ((R) -2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e] [ I，4] 二氮萆-3-基]-丙酸甲基酯
5.前述任一權(quán)利要求的方法，特征在于，其還包括通過下列方法制備式(EM)的3-[⑶-7-溴-2- ((R和/或S) -2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e] [I，4] 二氮革-3-基]-丙酸甲基酯，包括將式(El)的化合物 與(R)-I-氨基-2-丙醇或(S)-I-氨基-2-丙醇反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5的方法，特征在于，式(El)的化合物與(R)-I-氨基-2-丙醇反應(yīng)。
7.權(quán)利要求5或6的方法，特征在于，式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e] [1,4] 二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯從溶劑或溶劑混合物例如乙酸乙酯、乙酸異丁酯、2-丙醇、甲苯或乙酸乙酯/庚烷中結(jié)晶。
8.前述任一權(quán)利要求的方法，特征在于，其還包括通過下列方法制備權(quán)利要求10定義的式(El)的化合物，包括將式(D)的3_[ (S)-7-溴-2-氧代-5-卩比唳-2-基-2, 3-二氫-1H-1，4_苯并二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯
9.前述任一權(quán)利要求的方法，特征在于，其還包括通過下列方法制備式⑶的3-[⑶-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3- 二氫-1H-1，4-苯并二氮萆-3-基]-丙酸甲基酯的步驟，包括通過在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中用堿處理來(lái)環(huán)化式(C)的化合物
10.前述任一權(quán)利要求的方法，特征在于，其還包括通過用氯化氫處理來(lái)斷裂式(B)的化合物的tBoc基制備式(C)的化合物的步驟
11.前述任一權(quán)利要求的方法，特征在于，其還包括在偶合劑存在下用tBoc-Glu (OMe) -OH處理式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)_吡啶_2_基-甲酮制備式(B)的化合物的步驟
12.化合物，其選自 a)式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1.4]二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯
13.下列任意化合物 a)式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1.4]二氮萆_3_基]-丙酸甲基酯
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]-丙酸甲基酯3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸鹽(P)的新方法，其包括將式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羥基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯與氧化劑反應(yīng)，并任選在酸性條件下處理反應(yīng)產(chǎn)物，以制備式(F)的化合物或化合物(P)，以及為實(shí)施該方法而用作原料或中間體的新化合物。
文檔編號(hào)C07D213/18GK102753525SQ201080049975
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者A·舒馬赫, R·埃默納格, S·G·蒂爾布魯克 申請(qǐng)人:Paion英國(guó)有限公司