專利名稱：雜芳基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高選擇性腺苷a2a受體拮抗劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及雜芳基取代的芳基茚并嘧啶及其治療和預防用途。所治療和/或預防的障礙包括通過拮抗腺苷A2a受體而改善的神經(jīng)退行性障礙和運動障礙。本專利申請涉及在US 2009/0054429A1中公開的待審化合物類的子集。
背景技術：
腺苷是一種由機體內(nèi)所有代謝活性細胞產(chǎn)生的嘌呤核苷酸。腺苷通過四種細胞表面受體亞型(Al、A2A、A2b和A3)發(fā)揮其作用，這些亞型屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。Al和A3偶聯(lián)成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶聯(lián)成激動型G蛋白。A2a受體主要存在于腦中，在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞兩者中均有發(fā)現(xiàn)(在紋狀體和伏隔核中水平最高，在嗅結節(jié)、下丘腦和海馬等區(qū)域中為中等水平至高水平)。在外周組織中，A2a受體見于血小板、嗜中性粒細胞、血管平滑肌和內(nèi)皮中。紋狀體是調(diào)節(jié)運動活動(特別是通過其起源于黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)支配)的主要腦部區(qū)域。紋狀體是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神經(jīng)元變性的主要靶標。在紋狀體中，A2a受體與多巴胺D2受體共區(qū)域化，提示了腦中腺苷和多巴胺信號傳導整合的重要部位。腺苷A2a受體阻滯劑可提供一類新的抗震顫麻痹藥劑(Impagnatiello，F(xiàn).；Bastia, E. ；Ongini, E. ；Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。A2a受體拮抗劑是用于治療成癮的潛在有用的療法。濫用的主要藥物(阿片制劑、可卡因、酒精等)直接或間接調(diào)節(jié)神經(jīng)元(特別是含有高水平的A2a腺苷受體的伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信號傳導。已經(jīng)顯示腺苷信號傳導途徑可增強依賴性，并且還顯示給予A2a受體拮抗劑減少對成癮性物質(zhì)的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“TheCritical Role of Adenosine A2a Receptors and Gi β y Subunits in Alcoholismand Addiction :From Cell Biology to Behavior，，(The Cell Biology of Addiction,2006，第 291-316 頁)以及乂印1^11 P. Hack 和 Macdonald J. Christie 的"Adaptationsin Adenosine Signaling in Drug Dependence :Therapeutic Implications"CriticalReview in Neurobiology，第 15 卷，235-274 U003))。還可參見 Alcoholism :Clinical andExperimental Research(2007),31(8),1302—1307。選擇性A2a拮抗劑可用于急性和預防性地治療偏頭痛。選擇性腺苷拮抗劑已在偏頭痛的急性和預防性動物模型中顯示出活性(Kurokawa M.等的“Effects of K-056, anovel selective adenosine A2A antagonist in animal models of migraine，，,Abstract
A2a受體拮抗劑可用于治療注意力不集中的過度反應癥(ADHD)，因為咖啡因(一種非選擇性腺苷拮抗劑)可用于治療ADHD，并且多巴胺和腺苷神經(jīng)元之間存在許多相互作用。Clinical Genetics (2000)，58 (1)，31-40 以及其中的參考文獻。A2a受體拮抗劑是用于治療抑郁癥的潛在有用的療法。A2a拮抗劑已知在多種抑郁癥模型(包括強迫游泳實驗和懸尾實驗)中誘導活性。該陽性響應由多巴胺能性傳遞所介導并且由逃生引導的行為延長引起而不是由運動刺激效果引起。NeUrologH200;3)，61(增刊 6)S82-S87。 A2a受體拮抗劑是用于治療焦慮癥的潛在有用的療法。A2a拮抗劑已顯示抑制體內(nèi)情緒 / 焦慮反應。Neurobiology of Disease (2007), 28 (2) 197-205oA2a拮抗劑已見述于US 7,468, 373B2.US 2009/0054^9Α1及其中的參考文獻中。

發(fā)明內(nèi)容
選定的式A的雜環(huán)基取代的芳基茚并嘧啶顯示出相對于A1受體拮抗的對A2a受體
拮抗的不一般高的選擇性。其中X為 C = O;&為苯基；R4 為 NH2JPR3為雜芳基；所述式A的芳基茚并嘧啶選自
權利要求
1. 一種化合物，其為
2.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1所述的化合物和可藥用載體。
3.一種治療患有通過拮抗受試者體內(nèi)合適細胞中的腺苷A2a受體而改善的障礙的受試者的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效劑量的根據(jù)權利要求1所述的化合物。
4.一種預防通過拮抗受試者體內(nèi)合適細胞中的腺苷A2a受體而改善的障礙的方法，所述方法包括在預計引起通過拮抗所述受試者體內(nèi)合適細胞中的腺苷A2a受體而改善的障礙的事件之前或之后給所述受試者施用預防有效劑量的根據(jù)權利要求1所述的化合物。
5.根據(jù)權利要求3所述的方法，其包括給所述受試者施用治療或預防有效劑量的根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物。
6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其包括給所述受試者施用治療或預防有效劑量的根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物。
7.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙為神經(jīng)退行性障礙或運動障礙。
8.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙選自帕金森氏病、亨延頓氏舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)基底節(jié)變性、阿耳茨海默氏病或老年性癡呆。
9.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述障礙為神經(jīng)退行性障礙或運動障礙。
10.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述障礙選自帕金森氏病、亨延頓氏舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)基底節(jié)變性、阿耳茨海默氏病或老年性癡呆。
11.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙為帕金森氏病。
12.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙為成癮。
13.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙為注意力不集中的過度反應癥(ADHD)。
14.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙為抑郁癥。
15.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙為焦慮癥。
16.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述障礙為偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的芳基茚并嘧啶A及其治療和預防用途。所治療和/或預防的障礙包括帕金森氏病。其中X、R2、R3和R4如說明書中所定義。
文檔編號C07D401/04GK102596934SQ201080049712
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月21日 優(yōu)先權日2009年10月29日
發(fā)明者B·C·舒克, M·鮑威爾, P·F·杰克遜, 王愛華 申請人:詹森藥業(yè)有限公司