專利名稱：烷基取代的芳基茚并嘧啶以及它們作為高度選擇性的腺苷A2a受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及烷基取代的芳基茚并嘧啶及其治療和預(yù)防用途。所治療和/或預(yù)防的障礙包括通過拮抗腺苷A2a受體而改善的神經(jīng)退化性障礙和運(yùn)動障礙。本專利申請涉及公開于US 7，468，373B2中的一類化合物的一部分。
背景技術(shù)：
腺苷為由機(jī)體內(nèi)的所有代謝活性細(xì)胞產(chǎn)生的嘌呤核苷酸。腺苷經(jīng)由四種細(xì)胞表面受體亞型(Al、A2A、A2b和??； )發(fā)揮其作用，所述亞型屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。Al和A3 偶聯(lián)成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶聯(lián)成激動型G蛋白。A2a受體主要存在于腦中，在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞兩者中均存在(在紋狀體和伏隔核中水平最高，在嗅結(jié)節(jié)、下丘腦和海馬等區(qū)域中為中等水平至高水平)。在外周組織中，A2a受體存在于血小板、嗜中性粒細(xì)胞、血管平滑肌和內(nèi)皮中。紋狀體是調(diào)節(jié)運(yùn)動活動(特別是通過其起源于黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)支配)的主要腦部區(qū)域。紋狀體是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神經(jīng)元變性的主要靶標(biāo)。在紋狀體內(nèi)，A2a受體與多巴胺D2受體共區(qū)域化，表明了腦中腺苷和多巴胺信號傳導(dǎo)整合的重要部位。腺苷A2a受體阻滯劑可提供新的一類抗震顫麻痹藥劑(Impagnatiello，F(xiàn).； Bastia, E. ；Ongini, E. ；Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。A2a受體拮抗劑是用于治療成癮的可能有用的療法。濫用的主要藥物(阿片制劑、可卡因、酒精等)可直接或間接調(diào)節(jié)神經(jīng)元(特別是含有高水平的A2a腺苷受體的存在于伏隔核中的那些)中的多巴胺信號傳導(dǎo)。已經(jīng)顯示腺苷信號傳導(dǎo)途徑可增強(qiáng)依賴性，并且還顯示施用A2a受體拮抗劑減少了對成癮性物質(zhì)的嗜欲(“The Critical Role of Adenosine A2a Receptors and Gi β γ Subunits in Alcoholism and Addiction From Cell Biology to Behavior”，Ivan Diamond 禾口 Lina Yao, (The Cell Biology of Addiction，2006，第 291-316 頁)禾口 “Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence :Therapeutic Implications”，Stephen P. Hack 禾口 Macdonald J. Christie, Critical Review in Neurobiology，第 15 卷，235-274 0003))。還可參見 Alcoholism : Clinical and Experimental Research(2007)，31(8)，1302-1307。A2a受體拮抗劑可用于治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)，因為咖啡因(一種非選擇性腺苷拮抗劑)可用于治療ADHD，并且多巴胺和腺苷神經(jīng)元之間存在許多相互作用。 Clinical Genetics (2000)，58 (1)，31-40 以及其中的參考文獻(xiàn)。
選擇性A2a拮抗劑可用于急性和預(yù)防性地治療偏頭痛。選擇性腺苷拮抗劑在偏頭痛的急性和預(yù)防性動物模型中均顯示活性("Effects of K-056, a novel selective
adenosine A2a antagonist in animal models of migraine, 'Kurokawa M.等人,Abstract from Neuroscience 2009)。A2a受體拮抗劑是用于治療抑郁癥的可能有用的療法。已知A2a拮抗劑在多種抑郁癥模型(包括強(qiáng)迫游泳試驗和懸尾試驗)中誘導(dǎo)活性。該陽性響應(yīng)由多巴胺能性傳遞所介導(dǎo)并且由逃生引導(dǎo)(escape-directed)的行為延長引起而不是由運(yùn)動刺激效果引起。 Neurology (2003) ,61(增刊 6) S82-S87。A2a受體拮抗劑是用于治療焦慮癥的可能有用的療法。A2a拮抗劑已顯示防止體內(nèi)情緒 / 焦慮反應(yīng)。Neurobiology of Disease (2007), 28 (2) 197-205oA2a拮抗劑已描述于US 7，468，373 B2、US 2009/0054429 Al和其中的參考文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
式A的選擇烷基取代的芳基茚并嘧啶顯示出相比于Al受體拮抗的對A2a的出乎意料地高的選擇性。
權(quán)利要求
1.式A的芳基茚并嘧啶
2.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
3.一種治療患有通過拮抗受試者體內(nèi)合適細(xì)胞中的腺苷A2a受體而改善的障礙的受試者的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物施用至所述受試者ο
4.一種預(yù)防通過拮抗受試者體內(nèi)合適細(xì)胞中的腺苷A2a受體而改善的障礙的方法，所述方法包括在預(yù)計引起通過拮抗所述受試者體內(nèi)合適細(xì)胞中的腺苷A2a受體而改善的障礙的事件之前或之后，將預(yù)防有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物施用至所述受試者。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其包括將治療或預(yù)防有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物施用至所述受試者。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其包括將治療或預(yù)防有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物施用至所述受試者。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙為神經(jīng)退化性障礙或運(yùn)動障礙。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙選自帕金森氏病、亨延頓氏舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)基底節(jié)變性、阿耳茨海默氏病或老年性癡呆。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述障礙為神經(jīng)退化性障礙或運(yùn)動障礙。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述障礙選自帕金森氏病、亨延頓氏舞蹈病、多系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)基底節(jié)變性、阿耳茨海默氏病或老年性癡呆。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙為帕金森氏病。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙為成癮。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙為注意力缺陷多動障礙(ADHD)。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙為抑郁癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙為焦慮癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述障礙為偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型芳基茚并嘧啶A及其治療和預(yù)防用途。所治療和/或預(yù)防的障礙包括帕金森氏病。其中X、R2、R3和R4如說明書中所定義。
文檔編號C07D413/06GK102596938SQ201080049671
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者B·C·舒克, M·鮑威爾, P·F·杰克遜, 王愛華 申請人:詹森藥業(yè)有限公司