一種s-4-溴扁桃酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)法拆分制備手性化合物的方法，尤其涉及一種以S-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備S-4-溴扁桃酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-溴扁桃酸作為一種手性α羥基羧酸，具有R型和S型兩種對(duì)映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對(duì)稱合成、光學(xué)拆分等多個(gè)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。但是目前研究中，關(guān)于4-溴扁桃酸的拆分報(bào)道則較為少見(jiàn)，所以如何制備S-4-溴扁桃酸成為本發(fā)明所要解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備S-4-溴扁桃酸。發(fā)明操作如下:(I)原料4-溴扁桃酸加入到醇溶劑中，攪拌、加熱，一定溫度下滴加拆分劑S-1-萘乙胺，滴加完后，回流條件反應(yīng)一定時(shí)間，降溫、結(jié)晶、抽濾得4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，將所得鹽溶于一定量的醇溶劑中重結(jié)晶進(jìn)行純化；(2)步驟I所得重結(jié)晶鹽，溶解于一定量的水中，加酸液調(diào)節(jié)PH值至1-3，再用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、濃縮得S-4-溴扁桃酸；(3)將拆分及重結(jié)晶母液蒸除醇后與酸化處理的殘余水層合并，用堿調(diào)節(jié)PH值至11~13，再用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、濃縮可回收拆分劑S-1-萘乙胺。
[0004]根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-溴扁桃酸的1.0-2.0倍；拆分及重結(jié)晶反應(yīng)所用醇為甲醇或乙醇；鹽酸解處理時(shí)，所用酸為鹽酸或硫酸；步驟2及步驟3中萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯；拆分劑S-1-萘乙胺可通過(guò)步驟回收，堿化回收過(guò)程中所用堿可為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
[0005]使用本發(fā)明制備S-4-溴扁桃酸，S-4-溴扁桃酸相對(duì)于消旋4-溴扁桃酸的收率可以達(dá)到30%以上，且可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的ee值大于99%。
[0006]同時(shí)，本發(fā)明還具備操作簡(jiǎn)單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產(chǎn)品純度好，拆分劑易于回收等特點(diǎn)。非常適宜于工業(yè)化生產(chǎn)S-4-溴扁桃酸。
[0007]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(I) 4-溴扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入400ml甲醇，配制成反應(yīng)所需溶劑。再往釜內(nèi)加入23.0g消旋
4-溴扁桃酸，開(kāi)啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺18.0g0滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.0小時(shí)后，降至室溫，將析出白色固體過(guò)濾，得粗品S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽17.4go將所得17.4gS-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以160ml的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過(guò)濾，得精制后的S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽16.1g0
[0008](2)酸解鹽獲得S-4-溴扁桃酸將上步所得S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽16.1g溶解于300ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入10ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-4-溴扁桃酸9.1g,收率為39.6%，且檢測(cè)S-4-溴扁桃酸的ee值為99.6%。
[0009](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分4-溴扁桃酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-4-溴扁桃酸的水層集中在一起，使用40%Na0H溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入200ml 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用10ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺16.Sg，回收率為93.3%0
[0010]實(shí)施例2
(I)4-溴扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入350ml乙醇，23.0g消旋4-溴扁桃酸，開(kāi)啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺20.0g。滴加完畢，回流條件反應(yīng)I小時(shí)后，降至室溫，將析出白色固體過(guò)濾，得粗品S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽18.3g。將所得18.3gS-4-溴扁桃酸的S-ι-萘乙胺鹽加入到以170ml的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過(guò)濾，得精制后的S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽
17.2KG。
[0011 ] (2)酸解鹽獲得S-4-溴扁桃酸
將上步所得S-4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽17.2g溶解于300ml水中，滴加lmol/L的硫酸溶液調(diào)節(jié)PH值至4，往體系中加入200ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用10ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-4-溴扁桃酸9.3g，收率為40.4%，且檢測(cè)S-4-溴扁桃酸的ee值為99.4%。
[0012](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分4-溴扁桃酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除乙醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得
S-4-溴扁桃酸的水層集中在一起，使用氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入300ml乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用10ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺18.4g，回收率為92.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種S-4-溴扁桃酸的制備方法，其具體操作如下:(I)原料4-溴扁桃酸加入到甲醇或乙醇的溶劑中，攪拌、加熱，一定溫度下滴加拆分劑S-1-萘乙胺，滴加完后，回流條件反應(yīng)一定時(shí)間，降溫、結(jié)晶、抽濾得4-溴扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，將所得鹽溶于一定量的甲醇或乙醇溶劑中重結(jié)晶進(jìn)行純化；(2)步驟I所得重結(jié)晶鹽，溶解于一定量的水中，加酸液調(diào)節(jié)PH值至1-3，再用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、濃縮得S-4-溴扁桃酸；(3)將拆分及重結(jié)晶母液蒸除醇后與酸化處理的殘余水層合并，用堿調(diào)節(jié)PH值至11~13，再用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、濃縮可回收拆分劑S-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-溴扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明中拆分劑為S-ι-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-溴扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-溴扁桃酸的制備方法，其特征在于:鹽酸解處理時(shí)，所用酸為鹽酸或硫酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-溴扁桃酸的制備方法，其特征在于:步驟2及步驟3中萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-4-溴扁桃酸的制備方法，其特征在于:拆分劑S-1-萘乙胺可通過(guò)步驟回收，堿化回收過(guò)程中所用堿可為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種拆分制備S-4-溴扁桃酸的方法。本發(fā)明的具體操作是在醇溶劑中，以4-溴扁桃酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑進(jìn)行拆分反應(yīng)，得S-4-溴扁桃酸S-1-萘乙胺鹽，將所得鹽提純后再進(jìn)行酸化處理得S-4-溴扁桃酸；含有S-1-萘乙胺的所有溶液收集在一起，再進(jìn)行堿化處理后可以回收S-1-萘乙胺。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度高的、拆分劑可以回收再利用等優(yōu)點(diǎn)，極其適合工業(yè)化生產(chǎn)S-4-溴扁桃酸。
【IPC分類】C07C51/42, C07C59/56, C07C51/50
【公開(kāi)號(hào)】CN105085243
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510544760
【發(fā)明人】彭靜
【申請(qǐng)人】彭靜
【公開(kāi)日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年8月31日