一種r-鄰氯扁桃酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學法拆分制備手性化合物的方法，尤其涉及一種以R-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備R-鄰氯扁桃酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鄰氯扁桃酸，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成、光學拆分等多個領(lǐng)域都有廣泛的應用。其中R型鄰氯扁桃酸是合是新型安全高效的抗備小板聚集藥物氯吡格雷的重要中間體。氯吡格雷在臨床上廣泛應用于預防心肌梗塞、中風、動脈硬化等心腦血管疾病。與其他幾種應用比較廣泛的血小板抑制劑阿司匹林、噻氯匹定等相比，其作用更強、耐受性更高、副作用更小。是目前市場上占有率最高的抗血栓藥物。
[0003]作為氯吡格雷重要的中間體，R-鄰氯扁桃酸的制備方法主要有兩大類:(1)不對稱法合成R-鄰氯扁桃酸。而不對稱法合成R-鄰氯扁桃酸又可以細分為手性醇氰酶一化學法(Applied Microb1logy and B1technology, 2007, 76, 309-320; Journal ofB1technology, 2007, 129，30-38)、腈水解酶法(JP 2009232693)、不對稱還原法(EP1382674)、化學合成法(Organic Letters, 2011, 13，1254-1257)等。但是報道的這幾種不對稱合成R-鄰氯扁桃酸的方法都存在一定的缺陷。手性醇氰酶一化學法在實現(xiàn)的過程中要使用大量的劇毒化合物氫氰酸，在生產(chǎn)的安全性及對環(huán)境的污染方面來說存在一定的缺陷。利用腈水解酶法生產(chǎn)R-鄰氯扁桃酸過程中要使用的腈水解酶來源有限，從而限制了其工業(yè)化應用。利用α -酮酸還原酶在NADH輔酶存在下不對稱還原2 —氯苯乙酮酸制備R-鄰氯扁桃酸過程中要使用的NADH價格昂貴，極大的增加了生產(chǎn)成本?；瘜W法合成R-鄰氯扁桃酸過程中所使用的催化劑，同樣存在價格昂貴的問題，同時反應條件也極為苛刻，因此也沒有工業(yè)化的意義。(2)通過拆分消旋鄰氯扁桃酸來制備R-鄰氯扁桃酸。目前報道的鄰氯扁桃酸的拆分方法有許多種，其中電化學法，萃取拆分法，色譜拆分法，電泳拆分法，酶拆分法由于拆分規(guī)模及拆分效率等原因，很難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此，目前生產(chǎn)R-鄰氯扁桃酸仍然依靠化學拆分法，化學拆分法相對來說工藝成熟，易于實現(xiàn)工業(yè)化。如何更好的實現(xiàn)拆分效果，拆分劑的選擇是關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明采用R-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實現(xiàn)拆分制備R-鄰氯扁桃酸。發(fā)明操作如下:
本發(fā)明是以鄰氯扁桃酸為原料，R-1-萘乙胺為拆分劑，在相應的溶劑中進行反應，得鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，通過結(jié)晶分離即可得到R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽經(jīng)酸游離可得R-鄰氯扁桃酸；反應母液經(jīng)過濃縮回收，加堿游離，可回收得拆分劑R-1-萘乙胺。
[0005]根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為R-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為鄰氯扁桃酸的1.0-2.0倍。
[0006]根據(jù)所述R-鄰氯扁桃酸的拆分制備具體是通過以下操作實現(xiàn)的:以鄰氯扁桃酸為原料，R-1-萘乙胺為拆分劑，在甲醇或乙醇與水以1:1~3體積比配制的溶劑中進行反應，得鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，反應所需溶劑的質(zhì)量數(shù)為R-鄰氯扁桃酸的10-30倍，反應結(jié)束后經(jīng)降溫、結(jié)晶、分離得到R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，所得鹽利用鹽酸或硫酸進行游離，再經(jīng)過有機溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得R-鄰氯扁桃酸。
[0007]根據(jù)所述拆分劑R-1-萘乙胺可以通過以下操作進行回收:將反應母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往濃縮后的母液加入一定量的堿，調(diào)節(jié)PH值至在11~13，再經(jīng)過有機溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得R-1-萘乙胺。
[0008]使用本發(fā)明制備R-鄰氯扁桃酸，R-鄰氯扁桃酸相對于消旋鄰氯扁桃酸的收率可以達到40%以上，且可以實現(xiàn)產(chǎn)品的ee值大于99%。
[0009]同時，本發(fā)明還具備操作簡單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產(chǎn)品純度好，拆分劑易于回收等特點。非常適宜于工業(yè)化生產(chǎn)R-鄰氯扁桃酸。
[0010]具體實施方法:
實施例1
(I)鄰氯扁桃酸的拆分
50L反應釜內(nèi)，加入15L甲醇和15L水，配制成反應所需溶劑。再往釜內(nèi)加入1.87KG消旋鄰氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加R-1-萘乙胺1.80KG。滴加完畢，回流條件反應1.0小時后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽1.6IKGο將所得1.61KGR-鄰氯扁桃酸的R_l_萘乙胺鹽加入到以15L的甲醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進行過濾，得精制后的R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽1.42KG。
[0011 ] (2)酸解鹽獲得R-鄰氯扁桃酸
將上步所得R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽1.42KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入2.0L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-鄰氯扁桃酸
0.79KG，收率為42.2%，且檢測R-鄰氯扁桃酸的ee值為99.6%。
[0012](3)回收R-1-萘乙胺
將拆分鄰氯扁桃酸的母液進行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得R-鄰氯扁桃酸的水層集中在一起，使用40%Na0H溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-1-萘乙胺1.65KG，回收率為91.7%。
[0013]實施例2
(I)鄰氯扁桃酸的拆分
50L反應釜內(nèi)，加入1L乙醇和20L水，配制成反應所需溶劑。再往釜內(nèi)加入1.87KG消旋鄰氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加R-1-萘乙胺1.SOKG0滴加完畢，回流條件反應I小時后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽1.56KG。將所得1.56KGR-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽加入到以15L的乙醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進行過濾，得精制后的R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽1.40KG。
[0014](2)酸解鹽獲得R-鄰氯扁桃酸
將上步所得R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽1.40KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入2.0L乙酸乙酯，進行萃取，分液以后，下層水層再用1.0L乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-鄰氯扁桃酸
0.75KG，收率為40.1%，且檢測R-鄰氯扁桃酸的ee值為99.7%。
[0015](3)回收R-1-萘乙胺
將拆分鄰氯扁桃酸的母液進行濃縮，蒸除乙醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得R-鄰氯扁桃酸的水層集中在一起，使用40%Na0H溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-1-萘乙胺1.70KG，回收率為94.4%。
【主權(quán)項】
1.一種R-鄰氯扁桃酸的制備方法其特征在于:本發(fā)明是以鄰氯扁桃酸為原料，R-1-萘乙胺為拆分劑，在相應的溶劑中進行反應，得鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，利用兩種構(gòu)型在溶劑中溶解度不同，降溫、結(jié)晶、抽濾得R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽在醇溶劑中重結(jié)晶后，酸化、萃取、干燥、濃縮得R-鄰氯扁桃酸；反應及重結(jié)晶母液進行脫醇處理，再與酸化殘余水層合并，加堿游離、萃取、干燥、濃縮回收拆分劑R-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明中所用的拆分劑為R-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為鄰氯扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:拆分及重結(jié)晶反應所用溶劑為甲醇或乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:鹽酸化處理所用酸為鹽酸或硫酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:步驟2及步驟3萃取所用有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種R-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:堿化回收R-1-萘乙胺所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以R-1-萘乙胺為手性拆分劑拆分制備R-鄰氯扁桃酸的方法。本發(fā)明是鄰氯扁桃酸與拆分劑R-1-萘乙胺在相應的溶劑中進行反應，得鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，通過結(jié)晶分離即可得到R-鄰氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽酸化處理可得R-鄰氯扁桃酸；拆分劑R-1-萘乙胺可由反應殘余溶液堿化處理進行回收。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學純度高的特點，而且拆分劑可以回收再利用，極其適合工業(yè)化生產(chǎn)R-鄰氯扁桃酸。
【IPC分類】C07C51/50, C07C59/56, C07C51/42
【公開號】CN105085246
【申請?zhí)枴緾N201510554274
【發(fā)明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月2日