專利名稱：：作為p2x7調(diào)節(jié)劑的咪唑烷甲酰胺衍生物的制作方法作為P2X7調(diào)節(jié)劑的咪唑烷甲酰胺纟汙生物本發(fā)明涉及雜環(huán)酰胺衍生物，其調(diào)節(jié)P2X7受體功能，且能夠拮抗ATP對P2X7受體的作用(P2X7受體拮抗劑)；它們的制備方法；含有它們的藥物組合物；和這些化合物在治療中的用途。P2X7受體為配體門控離子通道，其在造血i普系細胞中表達，所述細胞例如巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)(參見，例如，Collo，等人Neuropharmacology,Vol.36,ppl277-1283(1997)),且該受體被細胞外核苦酸，尤其是三磷酸腺苷(ATP)激活。P2X7受體的激活與下述情況有關(guān)巨細胞形成、脫粒、溶細胞性細胞死亡、CD62L脫落、調(diào)節(jié)細胞增殖、和促炎細胞因子釋放，如白介素1卩(IL-1(3)和腫瘤壞死因子a(TNFa)(如Hide,等人JournalofNeurochemistry,Vol.75,pp965-972(2000))。P2X7受體還位于抗原呈遞細胞、角質(zhì)化細胞、腮腺細胞、肝細月包、紅細胞、紅白血病細胞、單核細胞、成纖維細胞、骨髓細胞、神經(jīng)元和腎小球系膜細胞。而且，P2X7受體通過在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸前末梢表達，且顯示出調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的谷氨酸的釋放(Anderson,C.等人，Drug.Dev.Res.，Vol.50,page92(2000》。P2X7受體定位于免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細胞，以及其具有由這些細胞釋放重要炎癥介體的能力表明P2X7受體拮抗劑在治療大范圍的疾病中的潛在作用，所述疾病包括疼痛和神經(jīng)變性疾病。最近臨床前的體內(nèi)研究已經(jīng)直接表明P2X7受體與炎癥和神經(jīng)性疼痛有關(guān)(Dell，Antonio等人，Neurosci.Lett.，Vol.327,pp87-90(2002),.Chessell,IR等人，Pain,Vol.114,pp386-396,2005),而體外研究數(shù)據(jù)表明P2X7受體介導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞引起的死亡(Skaper,S.D.等人，ProgramNo.937.7.2005AbstractViewer/ItineraryPlanner-Washington,DC:SocietyforNeuroscience,2005，Online)。而且，已經(jīng)在阿耳茨海默病的小鼠模型中觀察到了P2X7受體對于p-淀粉樣斑塊的增量調(diào)節(jié)(Parvathe腿i，L.等人J.Biol.Chem.,Vol.278(15),ppl3309-13317(2003))。WO01/10799Al(AventisPharmaceuticalProductsInc.V^開了制備N-[(脂肪族或芳香族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物和環(huán)化該化合物的方法。JP50-24287(SumitomoChemicalCo.,Ltd.)公開了一些5-取代的2-氧代-4-咪峻烷曱酰胺化合物。本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)P2X7受體功能且能夠拮抗ATP對P2X7受體的作用的化合物("P2X7受體拮抗劑")。本發(fā)明的第一方面提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(I)其中R!表示氫、d—6烷基(例如甲基或乙基)、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基曱基-、吡咬基曱基-或芐基，且其中任何所述的C,-6烷基、(32-6鏈烯基、C^炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基曱基-、吡啶基曱基-或千基任選被1、2或3個(例如1或2個)卣素(例如氟或氯)原子所取代；或R'表示未取代的苯基；W表示氫、C^烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基)、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、C^環(huán)烷基、(:3_6環(huán)烷基曱基-、-(CRXROn-NRUR12,C^o芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXRy)n-;且其中任何所述C,.6烷基、(32_6鏈烯基、C2-6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基曱基-、C6-K)芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXRyV任選被1、2或3個(例如1或2個)囟素(例如氟或氯)原子或c,-6烷基(例如曱基)所取代，或所述雜芳基-(cRXRyv在雜芳環(huán)上任選被一個C,.3烷氧基(例如曱氧基)、氰基或三氟曱基所取代；R3、114和115獨立地表示氬、氟或曱基；R6、R7、R8、119和R"獨立地表示氫、卣素、氰基、C,-6烷基、Cw鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或苯基,且其中任何所述的C卜6烷基、C2—6鏈烯基、(:2.6炔基、C3.6環(huán)烷基或苯基任選被1、2或3個鹵素原子取代；或119和R"與和它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)，其任選被l、2或3個卣素原子取代；Rx和Ry獨立地表示氬或Cw烷基；R"和R^獨立地表示氫或d-6烷基；和n表示0-4的整凄t;條件是當(dāng)116和111()獨立地表示氫或氟時，R7、118和119中的至少一個為卣素原子，或R7、R8和R"中只有一個為CF3基團。在一個具體實施方案中，W表示氫、d-6烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基)、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、<:3.6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基曱基-、-(CRXR^-NR"R12、C6-10芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXROn-或雜芳基-(CRXRy)n-;且其中任何所述的C^烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基曱基-、C6—,。芳基曱基-、雜環(huán)基-(cRXRy)n-或雜芳基-(cRXRyv任選被1、2或3個(例如1或2個)卣素(例如氟或氯)原子或Cw烷基(例如曱基)所取代。在一個實施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽R'表示C,-6烷基(例如曱基或乙基)、C2-6鏈烯基、C:6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基甲基-、吡啶基甲基-或千基，其中任一基團任選被l、2或3個(例如1或2個)卣素(例如氟或氯)原子所取代；或R'表示未取代的苯基；f表示氫、C,-6烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基)、C2—6鏈烯基、C2-6炔基、(:3_6環(huán)烷基曱基-或(:6.1()芳基曱基-;且其中任何所述的CL6烷基、C2-6鏈烯基、Cw炔基、C3-6環(huán)烷基曱基-或CV,()芳基甲基-任選被1、2或3個(例如1或2個)卣素(例如氟或氯)原子所取代；R3、114和115獨立地表示氫、氟或曱基；和R6、R7、R8、119和R"獨立地表示氫、卣素、氰基、C,—6烷基、Cw鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或苯基，且其中任何所述的Q-6烷基、Cw鏈烯基、C2.6炔基、C3.6環(huán)烷基或苯基任選被1、2或3個卣素原子取代；或119和R"與和它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)，其任選被1、2或3個卣素原子取代；條件是當(dāng)116和R"獨立地表示氫或氟時，R7、仗8和119中的至少一個為鹵素原子，或R7、118和119中只有一個為CF3基團。其中本文所用的術(shù)語"烷基，，(當(dāng)用作基團或基團的一部分時)是指直鏈或支鏈的含有給定數(shù)量碳原子的烴鏈。例如，Q-6烷基指直鏈或支鏈的含有至少1個且至多6個碳原子的烴鏈。烷基的實例包括，但不限于曱基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、叔丁基、正己基和異己基。本文所用的術(shù)語"鏈烯基"是指直鏈或支鏈的含有給定數(shù)量碳原子的烴鏈，其中至少一個碳-碳鍵為雙鍵。鏈烯基的實例包括，但不限于乙烯基、丙晞基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基和異戊烯基。本文所用的術(shù)語"炔基"是指直鏈或支鏈的含有給定數(shù)量碳原子的烴鏈，其中至少一個碳-碳鍵為三鍵。炔基的實例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、異戊炔基、正戊炔基、異己炔基和正己炔基。術(shù)語'環(huán)烷基，(除非另有說明)是指閉合的3-6元非芳香環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本文所用的術(shù)語'芳基，是指C6-U)單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)。所述基團的實例包括苯基和萘基。本文所用的術(shù)語'卣素'(除非另有說明)是指選自氟、氯、溴或碘的基團。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子的5-6元單環(huán)芳香族環(huán)或稠合8-10元二環(huán)芳香族環(huán)系。這種單環(huán)芳族環(huán)的合適例子包括p塞吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、嚅唑基、噻唑基、喁二唑基、異漆唑基、異喝唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡咬基。這種稠合的二環(huán)芳族環(huán)系的合適例子包括喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、。引。朱基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并吹喃基、苯并二氧雜環(huán)己二烯基(benzodioxinyl)、苯并漆吩基、苯并咪唑基、苯并喝唑基、苯并異喝唑基、苯并蓬唑基、苯并異瘞唑基、苯并喁二唑基、苯并噻二唑基等。如上所述的雜芳基除非另外指出可通過碳原子、或當(dāng)存在時通過合適的氮原子與分子的其余部分相連。術(shù)語"雜環(huán)基"是指含有l(wèi)-4個選自氧、氮或^琉的雜原子的可以飽和或部分不飽和的4-7元單環(huán)或稠合的8-12元二環(huán)。這種單環(huán)的實例包括吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、嗜唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、漆唑烷基、乙內(nèi)酰脲基(hydantoinyl)、戊內(nèi)酰胺基(valerolactamyl)、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧戊環(huán)基、二嚅烷基、氧硫雜環(huán)戊基(oxathiolanyl)、氧石克雜環(huán)己;^(oxathianyl)、二p塞烷基(dithianyl)、二氫呔喃基、四氬吹喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫吡卩定基、四氫嘧咬基、四氫p塞p分基、四氫p塞喃基、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)等。這種二環(huán)的實例包括二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并吡喃基、奎寧環(huán)基、2,3,4,5-四氫-1//-3-苯并氮雜萆0^1^&26口卅6)、四氫異奮啉基等。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括并公開了基團或特征(例如R1、R2、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1G、R11、R12和/或n)的具體，優(yōu)選，合適的或其它實施方案的所有可能的組合，例如本文中所述的不同基團或特征的實施方案的所有可能的組合。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，R'表示C,-6烷基(例如甲基或乙基)、C2—6鏈烯基、Cw炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基曱基-、吡啶基曱基-或芐基，任何所述基團任選被1、2或3個(例如1或2個)卣素(例如氟或氯)原子所取代；或R'表示未取代的苯基。在本發(fā)明的一些實施方案中，R'表示未取代的CL6烷基(例如曱基或乙基)或(:3-6環(huán)烷基；或任選被1、2或3個卣素(例如氟或氯)原子取代的千基。在一個具體實施方案中，R"表示C,-4烷基(例如曱基或乙基)。在另一個實施方案中，R'表示氫或曱基。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，R'表示曱基、乙基或被l、2或3個氟原子取代的乙基(例如曱基、乙基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2或-CH2-CH2F)。在一個優(yōu)選實施方案中，R'表示曱基或乙基，特別是曱基。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，W表示氫、C卜6烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基)、C:6鏈烯基、(:2.6炔基、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)、Cw環(huán)烷基甲基-(例如環(huán)丙基曱基-或環(huán)丁基曱基-)、-(CRXROn-NRUR^06-1()芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXR-;且其中所述d—6烷基任選被1、2或3個(例如1或2個)卣素(例如氟)原子所取代，且其中所述雜芳基-(CRXRy;hr任選(例如在雜芳環(huán)上)被1、2或3個(例如1或2個，如1個)卣素(例如氟或氯)原子或C卜6烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基，如曱基)所取代，或者所述雜芳基-(CRXRy)n-任選在雜芳環(huán)上被一個C,.3烷氧基(例如曱氧基)、氰基或三氟曱基所取代。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，W表示氫、CL6烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基)、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)、C3—6環(huán)烷基曱基-(例如環(huán)丙基甲基-或環(huán)丁基曱基-)、-(CRXR^-NRUr^C^o芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXRy)。-;且其中任何所述的d-6烷基、C2-6鏈烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基、Q-6環(huán)烷基曱基-、Cwo芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXRy)n-任選被1、2或3個(例如1或2個)囟素(例如氟或氯)原子或曱基所取代，或者所述雜芳基-(CRXROn-任選在雜芳環(huán)上被一個C,.3烷氧基(例如曱氧基)、氰基或三氟曱基所取代。在本發(fā)明的一些具體實施方案中，W表示氫或未取代的C,—6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)、千基或C3-6環(huán)烷基曱基-(例如環(huán)丙基曱基-或環(huán)丁基甲基-)。在另一個實施方案中，Pe表示氫或CM烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基)。在一個具體實施方案中，w表示氫或甲基。在一個優(yōu)選實施方案中，R"表示曱基。在一個具體實施方案中，ie表示氫、Cw烷基(例如曱基或乙基)、雜環(huán)基-(CRXRyV或雜芳基-(CRXRy)n-;且任何所述的Cw烷基、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXRy)n-任選被1、2或3個鹵素(例如氟或氯，特別是氟)原子或Cw烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基，特別是曱基)所取代。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，ie表示氫、曱基、乙基、或被i、2或3個氟原子取代的乙基(例如氫、甲基、乙基、-CH2-CF3、-CH2-CHF2或-CH2-CH2F)。在一個具體實施方案中，R2表示雜芳基(例如吡啶基、嘧咬基、咪唑基或吡唑基)，其任選被l、2或3個d-6烷基(例如曱基、乙基、正丙基或異丙基，特別是曱基)所取代。在一個具體實施方案中，112表示吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡唑基，其中任何所述的基團任選被1或2個(例如1個)氟或氯(例如氟)原子，被1或2個(例如1個)曱基、乙基、正丙基或異丙基(特別是曱基)，或被1個C,.3烷氧基(例如曱氧基)、氰基或三氟曱基所取代。在一個具體實施方案中，W表示雜芳基甲基-(例如吡啶基曱基或咪唑基曱基)，其任選被l、2或3個C,-6烷基(例如甲基)所取代。在一個具體實施方案中，R2表示雜環(huán)基-(CRXRy)n-(例如哌啶基、嗎啉基-(CH2)2-或嗎啉基-(CH2)3-)。在一個實施方案中，n表示2或3。在一個具體實施方案中，RX和R/都表示氫。在一個具體實施方案中，n表示O或l,更特別地表示0。在一個具體實施方案中，R'和R"不都表示氫。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，R"和R"都表示曱基。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，R"表示甲基并且R"表示氫。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，113和114都表示氫。在一個具體實施方案中，W表示氫。在另一個具體實施方案中，R3、114和115都表示氫。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，R6、R7、R8、W和R"獨立地表示氫、囟素(例如氯或氟)、氰基、三氟曱基或未取代的C,—6烷基。在一個更具體實施方案中，R6、R7、R8、119和111()獨立地表示氫、卣素(例如氯或氟)、氰基、曱基或三氟曱基。在一個更具體實施方案中，r6、r7、r8、W和rW獨立地表示氫、鹵素(例如氯或氟)、甲基或三氟曱基。在一個更具體的實施方案中，R6、R7、R8、119和111()獨立地表示氫、氯、氟、溴、曱基或三氟甲基。在一個更具體的實施方案中，R6、R7、R8、119和111()獨立地表示氫、氯、氟、曱基或三氟曱基。在一個具體實施方案中，W表示氫。在另一個具體實施方案中，116表示氯、氟或曱基；更特別是曱基。優(yōu)選地，W表示氫。在一個具體實施方案中，W和R7都表示氫。在另一個具體實施方案中，RS表示氯、氟或曱基(更特別是曱基)，并且W表示氫。在一個具體實施方案中，RS表示氫或卣素(例如氯或氟)。在一個具體實施方案中，118表示氫、氯或氟。在一個具體實施方案中，W表示氫、卣素(例如氯或氟)或三氟曱基。在一個更具體實施方案中，W表示氫、氯、氟或三氟曱基。在一個具體實施方案中，RlG表示卣素(例如氯或氟)、(^6烷基(例如甲基)或三氟曱基。在一個更具體實施方案中，R"表示氯、氟、曱基或三氟曱基。在一個更具體的實施方案中，111()表示氯、氟或曱基。優(yōu)選地，R"表示氯或甲基。在一個具體實施方案中，R6和R7都表示氫，R8表示氫、氯或氟，R"表示氫、氯、氟或三氟曱基，和18R"g表示氯、氟、曱基或三氟曱基。在一個更具體的實施方案中，W和R7都表示氫，RS表示氫、氯或氟，W表示氫、氯、氟或三氟曱基，和R^表示氯、氟或曱基。優(yōu)選地，R6和R7都表示氫，R8表示氫、氯或氟，R"表示氫、氯、氟或三氟曱基，和RW表示氯、氟或甲基(特別是氯或曱基)，其中RS和I^中的一個或兩個(例如一個)不是氫。更優(yōu)選地，RS和E7都表示氫，RS表示氫或氟，W表示三氟曱基，和R^表示氯或曱基。優(yōu)選地，W表示氫、氯、氟或曱基，W表示氬，R8表示氯或氟，RS表示氫，和R^表示氯或曱基。更優(yōu)選地，R"表示氫、氯、氟或曱基，Rj表示氫，R8表示氯，W表示氫，和R'g表示氣或甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，R6、R"和RS每個表示氫，R"表示三氟曱基,且R"表示氯。在特別優(yōu)選的實施方案中，r6、R7和W每個表示氬，且rs和r^都表示氯。在特別優(yōu)選的實施方案中，rs和R7都表示氫，尺8和119都表示氟，且r"表示氯。在特別優(yōu)選的實施方案中，r6、W和rs每個表示氫，W表示三氟曱基，且R'g表示甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，116和117都表示氫，rs表示氟，W表示三氟曱基，且r^表示氯。在特別優(yōu)選的實施方案中，W為曱基，117和119都表示氫，且rs和r10都表示氯。在特別優(yōu)選的實施方案中，r6、118和r"每個表示氯，且117和119都表示氫。在一個優(yōu)選實施方案中，r6、r和rs每個表示氫，W表示三氟曱基，且r'g表示氟。在一個優(yōu)選實施方案中，r6、117和119每個表示氫，rs表示氟，且r10表示氯。在一個優(yōu)選實施方案中，r6、117和119每個表示氬，rs表示氯，且r"表示曱基。在一個優(yōu)選實施方案中，R6、117和118每個表示氫，W表示氯，且R10表示曱基。在一個優(yōu)選實施方案中，rs和r"都表示氫，rs表示氟，且119和111()都表示氯。在一個優(yōu)選實施方案中，r6、r和rs每個表示氫，且119和111()都表示氯。在一個優(yōu)選實施方案中，116是氟，117和119都表示氫，且r8和R^都表示氯。在文中所述的本發(fā)明所有的實施方案中，當(dāng)116和111()獨立地表示氫或氟時，r7、118和119中的至少一個為鹵素原子，或r7、118和119中只有一個為c&基團。在本文中所述的本發(fā)明的一個具體實施方案中，當(dāng)W和rw立地表示氫或氟時，r7、118和W中的至少一個為鹵素原子。在本文中所述的本發(fā)明的一個更具體的實施方案中，當(dāng)W和R"獨立地表示氫或氟時，R7、118和W中的至少一個為面素原子，且R7、118和119中只有一個為CF3基團。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，提供了式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'表示未取代的d-6烷基、Cw環(huán)烷基；或任選被l、2或3個卣素原子所取代的卡基；W表示氫或甲基；R3、114和115都表示氫；和R6、R7、R8、！^和R"獨立地表示氫、氯、氟、溴、甲基或三氟曱基；條件是當(dāng)116和111()獨立地表示氬或氟時，R7、118和119中的至少一個為卣素原子，或R7、118和119中只有一個為CF3基團。本發(fā)明的一個具體方面提供了選自如下所示和/或命名的實施例El至E50的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物或鹽。本發(fā)明的一個具體方面提供了選自如下所示和/或命名的實施例E51至E127的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物或鹽。本發(fā)明的一個優(yōu)選方面提供了選自實施例El至E5、E7、E8、E10至E13、E15、E18、E19、E21、E23、E25至E28、E30、E32至E35、E39、E41、E42、E45、E51、E52、E54、E55、E57至E61、E64至E70、E72至E79、E81、E82、E85、E86、E88、E89、E91至E97、E99、EIOO、E102、E104至E108、E110至E113、E115至E120和E122至E127的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個優(yōu)選方面提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(特別是，(45>iV-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺)，A4(2,4-二氯笨基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，W-{[2-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1，3-二甲基-2-氧代-A4(2,3，4-三氟苯基)曱基]-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-4-氟苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，TV-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-甲基-2-氧代-1-(4-哌啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，#-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(2-曱基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，1[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-甲基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(特別是，(4S)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代—4-咪唑烷曱酰胺)，琴{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(2-曱基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(3-曱基-2^比啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，7V-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3，4-二氟苯基)甲基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，#-[(2-氯-4-氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，TV-[(3-氯-2-曱基苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，7\4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(1-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，從[(2-氯-3,4-二氟苯基)甲基]-3-曱基-1-(1-曱基-1^吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，琴{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代—4—咪口坐烷曱酰胺，或琴{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個優(yōu)選方面提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-l-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]_4-咪唑烷甲酰胺，A4(2，4-二氯苯基)曱基]各曱基_2_氧代-1-[4-(三氟曱基)_2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酰胺，琴{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-(2,6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-l-(2,6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代_4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]4-咪唑烷甲酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-l-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4_咪唑烷曱酰胺，W-{[2_氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基卜1-(6-氟-3_吡啶基)-3-曱基_2-氧代-4_咪唑烷甲酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，曱基}-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-l-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，,[(2，4-二氯苯基)甲基]-1-曱基-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)甲基]-3-乙基-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-乙基-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，TV-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-乙基-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷曱酰胺，l-(2-氯-3-吡啶基)-A4(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1-(2-氯-3-吡啶基)-^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，3-曱基-iV-{p-曱基_3-(三氟甲基)苯基]曱基}-2_氧代-4_咪唑烷曱酰胺，,A4(2，3-二氯笨基)甲基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(3-氯-2-曱基苯基)甲基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2,4-二氯-6-曱基苯基)甲基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)甲基]-l-(5-氟-2-嘧啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，4-二氯苯基)曱基]-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，iV-{P-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-乙基-2-氧代4-咪唑烷甲酰胺，7\4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]_2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，1-(5-氯-2-嘧啶基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,V-[(2，4-二氯苯基)曱基]-3=曱基--1=(6=曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(6-曱基-3_吡啶基)-2_氧代-4-咪唑烷甲酰胺，tV-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4P-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(3-氯-2-曱基苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，3-二氯苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，3-二氯-4-氟苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AL{[2-氯-4-氟-3-(三氟曱基)苯基]甲基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯-6-甲基苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1,3-二曱基-AM[2-曱基-3-(三氟甲基)苯基]曱基}-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，TV-[(4-氯-2-曱基苯基)曱基]-l,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-l,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-(2，2-二氟乙基)-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，tV-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-l/7-p比唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1-(2-氰基-3-吡啶基)-1[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A/"-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1[(2，4-二氯苯基)曱基]_3-曱基_2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺，豕[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-O氟乙基)-孓曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-1-乙基-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯-6-氟苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1,3-二曱基-2-氧代-7V-[(2,4，6-三氯苯基)曱基]-4-咪唑烷甲酰胺，7\4(2,4-二氯-6-氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，3-曱基-2-氧代-7V-[(2，4,6-三氯苯基)曱基]-4-咪唑烷曱酰胺，從[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-(1-曱基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1-(環(huán)丙基甲基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1-(環(huán)丁基曱基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，或1-環(huán)戊基-iV-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一具體方面提供了式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R"表示C,-4烷基或C3-4環(huán)烷基,任何所述基團任選被1、2或3個卣素(例如氟)原子所取代，且R2、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、R'2和n如本文中對式(I)化合物或其鹽的定義，且其中超過50%(例如超過70%,特別是超過90%,例如超過95%)摩爾(molarity)的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在與R5相連的環(huán)碳原子上具有所顯示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(stereochemistry)。在一個具體實施方案中，式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在與R5相連的環(huán)碳原子上對于所顯示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)具有大于70%(例如大于80%,特別是大于90%)的對映異構(gòu)體過量。在一個具體實施方案中，在式(IA)化合物或其鹽中，R1表示未取代的CM烷基或C3—4環(huán)烷基；更特別地R'為曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、或環(huán)丁基；還更特別地R'為曱基、乙基、正丙基或異丙基。在最具體的實施方案中，在式(IA)化合物或其鹽中，R'表示曱基或乙基。在一個具體實施方案中，在式(IA)化合物或其鹽中，R3、114和115都表示氫。本文中所公開的涉及式(I)化合物或其鹽的本發(fā)明所有實施方案例如具體或優(yōu)選的特征或方面(例如本發(fā)明的化合物或其鹽的實施方案和/或藥物組合物和/或其用途)也以合適或可能的程度公開并預(yù)期涉及式(IA)化合物或其鹽，并可對表述做必要的改變?？山邮艿柠}，其中化合物或鹽在與RS相連的環(huán)碳原子上大多為外消旋(例如外消旋)。P2X7的拮抗劑可用于預(yù)防、治療或緩解多種疼痛狀態(tài)(如神經(jīng)性疼痛、慢性炎性疼痛和內(nèi)臟疼痛)、炎癥和神經(jīng)變性，尤其是阿耳茨海默病。P2X7拮可調(diào)節(jié)P2X7受體功能且能夠拮抗ATP對P2X7受體的作用的本發(fā)明化合物("P2X7受體拮抗劑")可以為P2X7受體功能的竟?fàn)幮赞卓箘?、反激動劑或?fù)的另寸構(gòu)調(diào)節(jié)齊'J(negativeallostericmodulator)。一些式(I)化合物可在一些情況下形成其酸加成鹽。在藥物中將式(I)化合物作為鹽使用是可以理解的，在這些情況下所述鹽應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的。藥學(xué)上可接受的鹽包括Berge、Bighley和Monkhouse,J.Pharm.Sd.，1977，66,l-19中描述的那些鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時，在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽由藥學(xué)上可接受的酸(例如無機酸或有機酸)，例如通過將所述化合物與所述酸混合來制備。所述酸包括乙酸、苯石黃酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對曱苯磺酸等。在一個具體實施方案中，藥學(xué)上可接受的酸為苯磺酸、樟腦磺酸、乙磺酸、氫溴酸、鹽酸、曱磺酸、硝酸、磷酸、硫酸或?qū)醣交撬帷Ｋ帉W(xué)上可接受的鹽的實例包括由馬來酸、富馬酸、苯曱酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、鹽酸、硫酸、二亞曱基水楊酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、亞曱基丁二酸、羥乙酸、對氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。式(I)化合物或其鹽可制備成晶體或非晶體形式，且如果為晶體可任選為溶劑合物，如水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所述化合物或其鹽的溶劑化物(如水合物)，例如化學(xué)計量的溶劑化物(如水合物)，以及含可變量溶劑(如水)的化合物或其鹽。式(I)化合物或其鹽能夠以立體異構(gòu)體(如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)存在，且本發(fā)明包括(extendto)這些立體異構(gòu)體中的每一種，且包括其混合物(包或可通過立體定向合成或不對稱合成得到任何指定的異構(gòu)體。在其中最終產(chǎn)物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)組成已經(jīng)通過手性HPLC(更具體地通過在實施例中所述的方法(A)、(B)、(C)或(D))確定的實施例中，已經(jīng)對最終產(chǎn)物確定了相應(yīng)的立體特異性名稱和結(jié)構(gòu)，其中所述產(chǎn)物的對映異構(gòu)體過量大于70%。絕對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的確定基于起始物料的已知手性。在其中最終產(chǎn)物的組成沒有通過手性HPLC表征的實施例中，沒有標(biāo)識最終產(chǎn)物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。然而，預(yù)期本發(fā)明化合物或其鹽的產(chǎn)物混合物的主要成分的手性通常將表明起始物料的手性；和/或?qū)τ钞悩?gòu)體過量將通常依賴于所用的合成方法且可能類似于相似實施例(若該實施例存在對映異構(gòu)體過量)所測的對映異構(gòu)體過量。因此，預(yù)期一種手性形式的化合物或其鹽能夠使用合適的起始物料制備為另一種手性形式?；蛘撸绻褂猛庀鹗嘉锪?，預(yù)期將得到外消旋產(chǎn)物，且單個對映異構(gòu)體能夠使用常規(guī)方法分離。本發(fā)明也包括任何互變異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的化合物，其與式(I)所述的那些化合物或其鹽相同，除了一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)與自然界最常見的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所替代?？山Y(jié)合到本發(fā)明化合物或其鹽中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、'氟、碘和氯的同位素，如3H、IIC、14C、18F、1231和1251。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物或其鹽(例如那些結(jié)合了放射性同位素如3H、14C的化合物)可用于藥物和/或底物組織分布測定。例如氚代即力、和碳-14即14C同位素由于易于制備且具有可檢測性而可任意選擇。"C和SF同位素通?？捎糜赑ET(正電子發(fā)射斷層顯象)，1251同位素通?？捎糜赟PECT(單光子發(fā)射計算機化斷層顯象)。PET和SPECT均可用于腦成像。另夕卜，用較重的同位素例如氖即？H取代可以獲得某些由于更高的代謝穩(wěn)定性而帶來的效果，例如體內(nèi)半衰期延長或者所需劑量降低，因此在某些情況下可以選擇這種同位素。在一個實施方案中和在一些情況下，同位素標(biāo)記的本發(fā)明的式(l)化合物或其鹽可由下面的方案和/或?qū)嵤├兴_的方法，用可方便獲得的同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑制備。本發(fā)明另一具體的方面提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其不是放射性同位素標(biāo)記的化合物或鹽。在一個具體實施方案中，所述化合物或鹽不是同位素標(biāo)記的化合物或鹽?；衔锏闹苽?I)式(I)化合物(其中變項如上定義)及其鹽和溶劑合物可通過下述的方法制備，這構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括(a)將式(2)的羧酸(或其活化的衍生物)與式(3)的胺偶聯(lián)(見方案1),其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9和R^如上定義?；衔?2)和(3)任選被保護。(b)對被保護的式(I)化合物進行脫保護基。保護基的實例和它們的去除方法可參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.Wiley和Sons,3rdEd.1999)。(e)將式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。常規(guī)的轉(zhuǎn)化方法的實例包括差向異構(gòu)化、氧化、還原、烷基化、芳香族取代、親核取代、酰胺偶聯(lián)和酯水解。相互轉(zhuǎn)化的一個實例為其中R"表示氫的式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化為其中R2表示本文中所定義的除氬以外的基團的式(I)化合物。式(2)的酸和式(3)的胺的偶聯(lián)一般包括使用活化劑，如N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或聚合物-承載的碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBT)或l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt),且任選使用合適的i咸如叔烷基胺(如二異丙基乙胺、N-乙基嗎啉、三乙胺)或吡啶，在合適的溶劑如DMF和/或二氯曱烷中，且在合適的溫度如0°C至室溫下?；蛘?2)和(3)的偶聯(lián)可通過在合適的溶劑如二曱基曱酰胺中，在合適的溫度如室溫下，用0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N，，N，-四曱基脲镥六氟磷酸鹽和合適的叔烷基胺如二異丙基乙胺處理?；蛘?，可以使用式(2)化合物作為活化的衍生物(如酰氯、混合酸酐、活性的酯(如O-酰基-異脲))，并在該條件下，方法(a)通常包括用胺處理所述活化的衍生物(Ogliaruso,M.A.;Wolfe,J.F.inT7zeC7zem/s^yo/7(JohnWiley和Sons,1979),pp442-8;Beckwith,A丄.J.inT7jeCAew/W/^o/Za6n'cA^"(JohnWileyandSons,1970)，pp73ff)。30制備式(2)化合物的代表性的方法如下述方案2和3中所示:方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R1、R2、R3、W和RS如上定義。P'表示合適的氨基保護基，如千氧基羰基，且pZ表示合適的羧基(carboxylate)保護基，例如C^烷基如叔丁基或曱基。1^和l7表示合適的離去基團如卣素(例如溴、碘)。步驟(i)通常包括在合適的溶劑如曱醇中，在合適的溫度如0。C至室溫下，例如通過用亞硫酰氯處理將羧酸(4)一般保護為相應(yīng)的羧酸酯。步驟(ii)通常包括在合適的溶劑如二曱氧基乙烷中，在合適的溫度如室溫至80°C下，將化合物(5)用合適的堿如碳酸鉀和烷基化劑(6)如烷基卣(例如碘曱烷)處理，得到化合物(7)。步驟(iii)包括使用標(biāo)準(zhǔn)的方法如在合適的溶劑如乙酸乙酯中，并在合適的溫度如室溫下用氬氣和5-10%鈀/碳處理對化合物(7)進行脫保護基。步驟(iv)通常包括在合適的溫度如在-10。C至室溫下，在合適的溶劑如二曱基曱酰胺或四氬呋喃中，用合適的堿如氫化鈉和烷基化劑(9)如烷基卣化物(例如碘曱烷)處理化合物(8)。脫保護基步驟(v)—般包括將羧酸酯(10)轉(zhuǎn)化為酸(2)的標(biāo)準(zhǔn)方法，如使用合適的氫氧化物鹽(如氫氧化鋰)，在合適的溶劑如四氫呋喃和水的混合中，在合適的溫度如0°C至室溫下。步驟(i)R2—L1(6)步驟(ii)步驟(iii)N,H#(9)Qp2步驟(iv)(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R1、R2、R3、114和115如上定義。P'表示合適的氨基保護基如千氧基羰基且P"表示合適的羧基保護基如d—6烷基例如叔-丁基或曱基。L1和L2表示合適的離去基團如閨素(例如溴、石典或氯)。與方案3和下述方法相似的方法以前已報道在S.Saijo等人，CTzem.P/zarm.5w〃.，1980,28(5)，1459-1467中(例如參見第1459-60頁和1463-1464頁，在此引入作為參考)，該方法用于根據(jù)本文中的方案3制備化合物(12)、(13)和(10)的一些實施例，其中Ri和R"表示曱基，P'表示千氧基羰基且P2表示曱基。步驟(i)通常包括在合適的溶劑如二曱基曱酰胺中，且在合適的溫度如0°C至室溫下，用合適的堿如氫化鈉和合適的烷基化劑(ll)如石典曱烷處理化合物(5)。步驟(ii)通常包括使用標(biāo)準(zhǔn)的方法如在合適的溶劑如曱醇中，且在合適的溫度如室溫下，用氫氣和10%鈀/碳(當(dāng)其中P1^千氧基羰基時)處理對化合物(12)進行脫保護基。當(dāng)離去基團1^與spS雜化碳相連時，例如，112七2為烷基卣化物時，步驟(iii)通常包括在合適的溶劑如二曱基曱酰胺中，且在合適的溫度如0°C至室溫下，用合適的堿如氫化鈉和合適的烷基化劑(14)如碘曱烷處理化合物(13)?；蛘撸?dāng)R^H時,可省略步驟(m)。當(dāng)離去基團L/與sp^雜化碳相連時，例如，112丄2為芳基或雜芳基卣化物時，步驟(iii)通常包括在合適的溶劑如1,4-二嚅烷中，在合適的溫度如回流下，在堿如碳酸銫存在下，使用釔(O)絡(luò)合物如三(二亞千基丙酮)合二鈀(O),配體如XantphosTM。或者，步驟(iii)通常包括在合適的溶劑如1，4-二哺烷中，在合適的溫度如回流下，在堿如磷酸鉀存在下，使用亞銅(I)鹽如石典化亞銅(I)，配體如反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-1,2-二胺。當(dāng)離去基團17與活化的spZ雜化碳相連時，例如，R、I為2-溴嘧咬時，步驟(iii)通常包括在合適的溶劑如四氫呋喃中，在合適的溫度下，使用合適的石威如六曱基二石圭基胺基4里(lithiumhexamethyldisilazide)。脫保護基步驟(iv)通常包括用于將羧酸酯(10)轉(zhuǎn)化為酸(2)的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在合適的溶劑如四氫呋喃和水的混合物中，在合適的溫度如0。C至室溫下，使用合適的氬氧化物鹽(例如氬氧化鋰)。當(dāng)ps為叔丁基時，脫保護基步驟(iv)通常包括在合適的溶劑如二氯曱烷中，在合適的溫度如室溫下，使式(10)化合物與酸例如三氟乙酸反應(yīng)。通式(3)、(4)、(6)、(9)、(11)和(14)的化合物一般來自市售或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用化學(xué)文獻中描述的方法(或使用相似方法)制備。相關(guān)的，藥學(xué)上可接受的鹽可以通過與合適的酸或酸衍生物的反應(yīng)而方便地制備。臨床適應(yīng)癥認(rèn)為本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽可調(diào)節(jié)P2X7受體功能且能夠拮抗ATP對P2X7受體的作用(P2X7受體拮抗劑)，它們可用于治療疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、慢性關(guān)節(jié)疼痛、肌肉骨骼疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、與偏頭痛、緊張性頭痛和叢集性頭痛有關(guān)的疼痛、與功能性腸紊亂有關(guān)的疼痛、下背和頸部疼痛、與扭傷和勞損有關(guān)的疼痛、交感性持續(xù)疼痛(sympatheticallymaintainedpain);月幾炎、與流4亍性感冒或其它病毒感染(如普通感冒)有關(guān)的疼痛、與風(fēng)濕熱有關(guān)的疼痛、與心月幾缺血有關(guān)的疼痛、術(shù)后疼痛、癌癥化療、頭痛、牙痛和痛經(jīng)。慢性關(guān)節(jié)疼痛病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和少年型關(guān)節(jié)炎。與功能性腸紊亂有關(guān)的疼痛包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸疼痛和過敏性腸綜合征。神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性神經(jīng)病，坐骨神經(jīng)痛，非特異性下背痛，三叉神經(jīng)痛，多發(fā)性硬化疼痛，纖維肌痛，HIV-相關(guān)的神經(jīng)病，皰滲后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛和由于身體外傷、切斷術(shù)、幻肢綜合征、脊柱手術(shù)、癌癥、毒素或慢性炎性病癥引起的疼痛。而且，神經(jīng)性疼痛病癥包括與通常的非疼痛性感覺有關(guān)的疼痛，所述的感覺如"發(fā)麻"(感覺異常和感覺遲鈍)、對接觸的敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激后的疼痛性感覺(動態(tài)、靜止、熱或冷異常性疼痛)、對有害刺激的敏感性增加(熱、冷、機械痛覺增敏)、移除刺可能用本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽治療的其它病癥包括發(fā)熱、炎癥、免疫性疾病、異常血小板功能疾病(如閉塞性血管病)、性無能或勃起機能障礙；特征為異常骨代謝或再吸收的骨疾?。环晴拮蹇寡姿?NSAID's)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑的血液動力學(xué)副作用、心血管疾??；神經(jīng)變性疾病(neurodegenerativediseases)和/或神經(jīng)變性(neurodegeneration)、創(chuàng)傷后的神經(jīng)變性、耳鳴、對成癮藥物(dependence-inducingagent)如阿片樣物質(zhì)(如嗎啡)、CNS抑制劑(如乙醇)、精神興奮劑(如可卡因)和尼古丁的依賴性；I型糖尿病并發(fā)癥、腎功能障礙、肝功能障礙(如肝炎、肝硬變)、胃腸功能障礙(如腹瀉)、結(jié)腸癌、膀胱活動過度和欲望性尿失禁。抑郁癥和酒精中毒也可能用本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽治療。炎性疾病包括皮膚病癥(如曬傷、燒傷、濕瘆、皮炎、過壽1性皮炎、牛皮癬)、腦膜炎、眼病如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎和眼組織的急性損傷(如結(jié)膜炎)、il性肺病(如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、養(yǎng)鴒者病、農(nóng)民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣道高反應(yīng)性)；胃脅道疾病(如口瘡性請瘍、克羅恩病、特應(yīng)性胃炎、痘滲狀胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、腹部疾病、節(jié),殳性回腸炎、過l文性腸綜合征、炎性腸病、胃腸回流疾病(gastrointestinalrefluxdisease));器官移植和其它具有炎性成分的病癥，如脈管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、曱狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金病、硬皮病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病(sorcoidosis)、腎病綜合征、黑奇特綜合征(Bechet，ssyndrome)、齦炎、心肌缺血、發(fā)熱、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、腱炎、滑嚢炎和舍格倫綜合征。免疫性疾病包括自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病或器官移植。特征為異常骨代謝或再吸收的骨疾病包括骨質(zhì)疏松癥(尤其是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、高4丐血征、曱狀旁腺功能亢進癥、佩吉特骨疾病(Paget，sbonediseases)、骨質(zhì)溶解、具有或沒有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤的高鈣血征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨痛、骨質(zhì)減少、癌性惡病質(zhì)、結(jié)石病、結(jié)石形成(尤其是尿石病形成)、實體癌、痛風(fēng)和強直性脊柱炎、腱炎和滑嚢炎。心血管疾病包括高血壓或心肌缺血；動脈粥樣硬化；功能性或器質(zhì)性靜脈功能不全；靜脈曲張的治療；痔；和與動脈壓明顯下降有關(guān)的休克狀態(tài)(如感染性休克)。神經(jīng)變性疾病包括癡呆、尤其是退行性癡呆(包括老年性癡呆、具有路易體的癡呆(dementiawithLewybodies)、阿耳茨海默病、皮克病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病和克雅病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和運動神經(jīng)元疾病)；血管性癡呆(包括多發(fā)梗塞性癡呆)；以及與顱內(nèi)占位性損害相關(guān)的癡呆；創(chuàng)傷；感染和相關(guān)的病癥(包括HIV感染、腦膜炎和帶狀皰疹)；代謝；毒素；缺氧和維生素缺乏；以及與年齡相關(guān)的輕度認(rèn)知損傷，尤其是與年齡相關(guān)的記憶損傷。式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽也可用于神經(jīng)保護和治療創(chuàng)傷后的神經(jīng)變性，如中風(fēng)、心臟停搏、肺動脈旁路、外傷性腦損傷、脊髓損傷等。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽也可用于治療惡性細胞生長和/或轉(zhuǎn)移，和成肌細胞白血病。1型糖尿病的并發(fā)癥包括糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、黃斑變性、青光眼、腎病綜合征、再生障礙性貧血、葡萄膜炎、川畸病和結(jié)節(jié)病。腎功能障礙包括腎炎、腎小球腎炎，尤其是腎小球膜增生性腎小球腎炎和腎炎綜合征。應(yīng)該理解除非另有說明，涉及的治療包括對已經(jīng)形成的癥狀的治療和預(yù)防性治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，由此我們提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療和/或用于人或獸用藥物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防(例如治療)例如哺乳動物如人或嚙齒目動物(例如人或大鼠)如人的由P2X7受體介導(dǎo)的病癥，例如本文中所7>開的病癥或疾病(特別是疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病，更特別地是疼痛如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛35或內(nèi)月莊疼痛)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了治療患有由P2X7受體介導(dǎo)的病癥的人或動物(例如嚙齒目動物如大鼠)患者例如人患者的方法，所述病癥例如本文中所/>開的病癥或疾病(特別是疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病，更特別地是疼痛如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛)，所述方法包括向所述患者給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了治療患有疼痛、炎癥、免疫性疾病、骨疾病或神經(jīng)變性疾病(特別是疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病，更特別地是疼痛如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛)的人或動物(例如嚙齒目動物如大鼠)患者例如人患者的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了治療患有炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛的人或動物(例如嚙齒目動物如大鼠)患者例如人患者的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了治療患有阿耳茨海默病的患者，例如人患者的方法，該方法包括向所述患者給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防(例如治療)例如哺乳動物如人或嚙齒目動物(例如人或大鼠)如人的由P2X7受體的作用所介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途,所述病癥例如本文中所公開的病癥或疾病(特別是疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病，更特別地是疼痛如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防(例如治療)例如哺乳動物如人或嚙齒目動物(例如人或大鼠)如人的疼痛、炎癥、免疫性疾病、骨疾病或神經(jīng)變性疾病(特別是疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病，更特別地是疼痛如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛)的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防(例如治療)例如哺乳動物如人或嚙齒目動物(例如人或大鼠)如人的炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛的藥物中的用途。在本發(fā)明的一個方面中，我們提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防(例如治療)例如哺乳動物如人或嚙齒目動物(例如人或大鼠)如人的阿耳茨海默病的藥物中的用途。為了使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療人和其它哺乳動物，通常將其用標(biāo)準(zhǔn)配藥方法配制成藥物組合物。因此，在本發(fā)明的另一方面中提供了包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其適合用于人或獸用藥物。為了在治療中使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通常用標(biāo)準(zhǔn)配藥方法將它們配制成藥物組合物。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。所述藥物組合物可在本文中所述的治療方法中，在用途中或在治療或預(yù)防中使用。本發(fā)明的藥物組合物(其可以通過在環(huán)境溫度和大氣壓下混合制備)通常適合用于口服、胃腸外或直腸給藥。因此，所述藥物組合物可為片劑、膠嚢、口服液體制劑、粉末、顆粒、錠劑、可重構(gòu)粉末(reconstitutablepowders)、注射或輸注溶液或混懸劑或栓劑的形式。通常優(yōu)選口服給藥的組合物?？诜o藥的片劑和膠嚢可以為單位劑量形式，且可以含有賦形劑，如粘合劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑和/或可接受的濕潤劑。片劑可根據(jù)常規(guī)制藥實踐中公知的方法包衣?？诜后w制劑可以為，例如含水或含油混懸劑、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可以為在'使用前用水或其它合適的載體重構(gòu)的干燥產(chǎn)品的形式。所述液體制劑可以含有常規(guī)添加劑如助懸劑、乳化劑、非水載體(其可包括食用油)、防腐劑，且視需要含有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。對于胃腸外給藥，使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和無菌載體制備液體單位劑型。在一個具體的實施方案中，根據(jù)所用的載體和濃度，化合物或其鹽可混懸或溶解在載體中。在制備溶液中，該化合物或其鹽可例如被溶解用于注射，并過濾滅菌，然后填充入合適的小瓶或安瓿中并密封。在一個實施方案中，可將佐劑如局麻藥、防腐劑和/或緩沖劑溶解到載體中。為了提高穩(wěn)定性，填充到小瓶中并在真空下移除水后例如可以將組合物冷凍。胃腸外混懸劑通?？梢杂没鞠嗤姆椒ㄖ苽?，除了化合物或其鹽通常是混懸而不是溶解在載體中，且通常不用過濾進行滅菌。該化合物或其鹽可通過例如暴露于環(huán)氧乙烷中進行滅菌，然后混懸在無菌載體中。在一個具體實施方案中，在組合物中包含表面活性劑或濕潤劑以促進本發(fā)明化合物或其鹽的均勻分布。在一個實施方案中，根據(jù)給藥方法，該組合物含有0.1%至99重量％,特別是10至60重量％的活性物質(zhì)(本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽)。在治療或預(yù)防(例如治療)上述障礙/疾病/病癥中所用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量將根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、患者體重和/或其它類似因素以常規(guī)方法改變。然而，作為通常的指導(dǎo)，在一個實施方案中，可使用的合適單位劑量為0.05至1000mg，例如0.05至200mg，例如20-40mg的本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽(以化合物測定)。在一個實施方案中，該單位劑量將給藥于哺乳動物如人每天一次；或者該單位劑量可給藥于哺乳動物如人每天多于一次(例如兩次)。該治療可持續(xù)多周或多個月。組合式(I)化合物或其鹽可與其它治療劑例如聲稱可用于治療上述疾病的藥物組合使用。如WO2007/008155和WO2007/008157中所述的用于治療呼吸系統(tǒng)病癥(例如哞喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的所述其它治療劑的合適實例可包括卩2-激動劑(也稱為P2腎上腺素受體激動劑，例如福莫特羅)和/或皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德、氟地松(例如氟地松丙酸酯或氟地松糠酸酯)，莫米松(例如莫米松糠酸酯)，倍氯米松(例如倍氯米松17-丙酸酯或倍氯米松17,21-二丙酸酯)，環(huán)索奈德，曲安西龍(例如曲安奈德)，氟尼縮松，羅氟奈德和布替可特(例如布替可特丙酸酯)。如WO2006/083214中所述的用于治療心血管病癥(如動脈粥樣硬化)的其它治療劑可包括3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑(例如阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀)。如WO2005/025571中所述的用于治療炎性疾病或病癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎)的其它治療劑可包括非甾體類抗炎藥(NSAID;例如布洛芬、萘普生、阿斯匹林、塞來考昔、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸(ketomlac)、奧沙普秦、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、羅非考昔、伐地考昔、lumaricoxib、美洛昔康、依托考昔(etoricoxib)和帕瑞考昔)。38如WO2004/105798中所述的用于治療炎性疾病或病癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎)的其它治療劑可包括腫瘤壞死因子a(TNFa)抑制劑(例如依那西普或抗-TNFa抗體如英夫利昔單抗和阿達木單抗)。如WO2004/105797中所述的用于治療炎性疾病或病癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的其它治療劑可包括2-羥基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺?；鵠苯基]偶氮]苯曱酸(柳氮^黃胺吡啶)。如WO2004/105796中所述的用于治療炎性疾病或病癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的其它治療劑可包括N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)曱基]甲氨基]苯曱?；鵠-L-谷氨酸(曱氨喋呤)。如WO2004/073704中所述的用于治療炎性疾病或病癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的其它治療劑可包括前TNFa轉(zhuǎn)化酶(TACE)的抑制劑。如WO2006/003517中所述的用于治療IL-1介導(dǎo)的疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的另外的治療劑可包括a)柳氮^黃胺吡啶；b)抑制素，如阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、克伐他汀、達伐他汀、羅蘇伐他汀、替伐他汀(tenivastatin)、氟J戈4也汀(fluindostatin)、velostatin、達4戈^也汀、尼^U也汀(nisvastatin)、4白j戈寸也汀、匹4戈4也汀、rivastatin、格侖4戈i也汀、普4戈#/汀、替4戈^f也汀(tenivastatin)、氟伐他汀(flurastatin)、羅蘇伐他汀或伊伐他?。籧)糖皮質(zhì)激素藥，如地塞米松、曱基潑尼松龍、潑尼松龍、潑尼松和氫化可的松；d)p38激酶的抑制劑；e)抗-IL-6-受體抗體；f)阿那白滯素；g)抗-IL-l單克隆抗體；h)JAK3蛋白酪氨酸激酶的抑制劑；i)抗-巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)單克隆抗體；或j)抗-CD20單克隆抗體，例如利妥昔單抗、PRO70769、HuMax-CD20(Ge腿abAJS)、AME-133(AppliedMolecularEvolution)或hA20(Immunomedics,Inc.)。當(dāng)所述化合物與其它治療劑組合使用時，這些化合物可以任何方便的途徑順序或同時鄉(xiāng)合藥。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其它的一種或多種治療劑的組合(combination)。關(guān)于上面的組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。所述組合的各個組分可以以分開的藥物制劑或混合(combined)的藥物制劑順序或同時給藥。當(dāng)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第二種抗相同疾病的治療藥物組合使用時，每種化合物的劑量可以不同于該化合物單獨^使用時的劑量。下述說明和實施例說明了本發(fā)明化合物或其鹽的制備，但是并不限于此。實施例通用方法(a)-(c),以及上述方案l、2和3中所示的合成方法，用于制備本發(fā)明的化合物或其鹽，這些方法將進一步通過下述實施例進行說明。說明書中所用的一些縮寫DCM-二氯甲烷DMF-N,N-二曱基曱酰胺TFA-三氟乙酸XantphosTM指的是4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基卩占噸，其是市場上可買到的，例如由Aldrich可購得；CAS號161265-03-8。在本文中許多實施例如實施例1和13中用作起始物料的(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸是市場上可買到的，例如購自Sigma-Aldrich,UK或US(商品目錄號392308);且具有CAS號59760-01-9。該化合物及其制備也描述于M.P.Doyle和J.T.Colyer,refra/zedro";Ay_ymme^y,2003，14(22)，3601-3604(參見例如試驗4.2，以及結(jié)果和討論部分第一段和公式(l))中，將其引入本文作為參考。實施例1TV-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E1)(其由(45)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)40將粗品1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(0.098g,~0.619mmol,按照下述制備)溶于二曱基曱酰胺(5ml)中，并用1-羥基苯并三唑(0.092g,0.681mmol)、N-(3-二曱基氨i丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.131g，0.681mmol)、[(2-氯-3-三氟曱基苯基)曱基]胺(0.156g，0.743mmol)和N-乙基嗎啉(0.166ml，1.30mmol)處理。將混合物在室溫(22。C)下攪拌18小時，然后真空濃縮(reduce),得到殘余物，將其通過質(zhì)譜控制的自動(mass-directedautomated)HPLC純化，得到無色樹膠狀物質(zhì)。將該樹膠狀物質(zhì)用乙醚(lml)研磨，并干燥，得到淡黃色樹膠狀物質(zhì)，將其進一步通過快速硅膠柱色譜法(用0-100%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(以10%的間隔)梯度洗脫)純化，得到部分純的(~80%)產(chǎn)物，為白色固體(0.042g)。再次使用質(zhì)譜控制的自動HPLC進行最后的純化步驟，得到白色固體的AMP-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(0.031g)。LC/MS[M+H]+=350,保留時間=2.29分4中。對映異構(gòu)體過量=99.1%,其通過手性色譜法(C)確定，表示為(4S)-AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基H,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，保留時間=8.30分鐘上述方法中所用的1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制備如下(i)將(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷甲酸(10.25g,38.8mmol)溶于無水曱醇(100ml)中，并在氬氣下冷卻至0。C。然后將亞碌b酰氯(4.25ml,58.2mmol)滴加到混合物中，并然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。將混合物真空濃縮，并將殘余物在二氯曱烷(300ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)之間分配。將水層分離，并用二氯曱烷(300mL)萃取。然后將有機層合并，通過疏水玻璃料(hydrophobicfrit),并真空濃縮，得到白色固體的2-氧代-l，5-咪唑烷二曱酸5-曱基1-(苯基曱基)酯(10.67g)。(ii)將2-氧代-l,5-咪唑烷二曱酸5-曱基1-(苯基曱基)酯(10.67g,38mmol)和碳酸鉀(10.6g,76mmol)懸浮于二曱氧基乙烷(150ml)中，并用碘曱烷(9.46ml,152mmol)處理。將該反應(yīng)混合物加熱回流，并在氬氣下攪拌18小時。然后將混合物冷卻，并真空蒸發(fā)，并將生成的殘余物在乙酸乙酯(750ml)和鹽水(200mL)之間分配。將該有才幾層分離，通過疏水玻璃料，并真空濃縮。將生成的殘余物通過自動的快速硅膠柱色譜法(BiotageSP4)純化，用20-60%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到橙色油狀的3-曱基-2-氧代-l，5-咪唑烷二曱酸5-曱基l-(苯基曱基)酯(5.77g)。(iii)將3-曱基-2-氧代「l,5-咪唑烷二曱酸5-曱基1-(苯基甲基)酯(5.77g)和5%鈀/碳(5g)在乙酸乙酯(300ml)中的懸浮液置于氫氣氣氛中，并攪拌24小時。然后將混合物過濾，并真空濃縮，得到白色固體的l-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸甲酯(2.76g)，其不需進一步純化而使用。(iv)在氬氣下，將1-曱基-2_氧代-4-咪唑烷曱酸曱酯(1,76g,11.1mmol)在無水二曱基曱酰胺(20ml)中的溶液冷卻至-10°C，并用碘曱烷(2.76ml，44.4mmol)處理。然后用20分鐘分批加入氫化鈉(60°/。在油中，0.422g,10.5mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?在冷卻浴中)，并攪拌18小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物在乙酸乙酯(150ml)和鹽水(50mL)之間分配。分離水層(含有細微的懸浮物)，并用另外的乙酸乙酯(IOOmL)萃取。然后合并有機萃取液，通過疏水玻璃料，并真空濃縮，得到橙色油狀物。將此物質(zhì)通過快速硅膠柱色譜法純化，用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，并然后用50-100%乙酸乙酯的己烷溶液梯度^i脫，得到無色油狀的1，3-二曱基-2-氧代-4-咪哇烷曱酸曱酯(1.123g)，其不需進一步純化而使用。(v)將1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸曱酯(1.12g)溶于10ml的3:2的四氫呋喃和水的混合物中，然后冷卻至0。C，并用氪氧化4里(0.156g)處理。將該反應(yīng)在0-5。C下攪拌4小時，然后用2N鹽酸水溶液(4ml)酸化，并真空濃縮。將殘余物溶于曱醇中，并裝載在2xl0gNH2固相萃取(SPE)柱上，并用甲醇(2柱體積)洗脫，并然后用10%的2N鹽酸水溶液在曱醇中的混合物(2柱體積)洗脫。合并后面的級分，并蒸發(fā)，得到無色樹膠狀的粗產(chǎn)物1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(0.098g),其不需任何另外的純化而使用。實施例27V-[(2，4-二氯苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E2)(其由(4S)-2-氧代-3-U(笨基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述合成Aq[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜l，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(El)的方法，但使用[(2,4-二氯苯基)曱基]胺代替[(2-氯-3-三氟曱基苯基)曱基]胺制備A4(2，4-二氯苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E2)。LC/MS[M+H]+=316,保留時間=2.19分鐘。而且，上述方法中所用的1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸甲酉旨(參見制備1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸的方法的描述)以略微不同的方法制備，并4葛述在下面在氬氣下，將l-曱基-l氧代4-咪唑烷曱酸曱酯(lg,6.32mmol)(按照實施例1的步驟(iii)中所述，由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基卜4-咪唑烷甲酸開始制備)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-10。C,并用碘曱烷(1.57ml,25.3mmol)處理。然后用15分鐘分批加入氬化鈉(60%在油中，0.24g,6.0mmol)，并將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?8小時。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物在乙酸乙酯(40ml)和鹽水(20mL)之間分配。將該有機層分離，通過疏水玻璃料，并真空濃縮，得到黃色油狀物。將此物質(zhì)通過自動的快速硅膠柱色鐠法(BiotageSP4)純化，用50%乙酸乙酯的己烷溶液(5柱體積)洗脫，并然后用50-80%乙酸乙酯的己烷溶液(15柱體積)梯度洗脫，得到黃色油狀的1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸曱酯(0.479g),其不需進一步純化而使用。實施例3-7(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)(或其鹽)代替上述方法中所用的[(2,4-二氯苯基)曱基]胺制備。用于制備表l中所示的胺的所有胺可從商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。43表l<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例8琴{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E8)(例如其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將粗品3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(0.63mmol，按照下述制備)溶于二甲基曱酰胺(3ml)中，并用l-羥基苯并三唑(0.094g,0.69mmo1)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.132g,0.69mmol)、[(2-氯-3-三氟曱基苯基)曱基]胺(0.145g,0.69mmol)和N-乙基嗎啉(0.169ml，1.32mmol)處理。將該混合物于22。C攪拌20小時，然后真空濃縮，得到殘余物，將其通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到白色固體的Aq[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}_3_曱基_2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(0.105g)。LC/MS[M+H]+=336,保留時間=2.18分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸制備如下(i)在0。C下在氬氣氛下，將2-氧代-l，5-咪唑烷二曱酸5-曱基l-(苯基曱基)酯(5g,18mmol)(按照實施例1的步驟(i)中所述，由(45>2-氧代-3-{[(笨基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始制備)在二曱基曱酰胺(27ml)中的溶液滴加到氫化鈉(60%在油中，0.72g,18mmol)在二曱基曱酰胺(45ml)中的懸浮液中。除去冷卻浴，并將混合物在氬氣下攪拌1小時，然后用碘曱烷(5.6mL)處理。將該混合物于22。C再攪拌18小時，并然后真空濃縮，得到殘余物，將其在乙酸乙酯(250ml)和鹽水(75mL)之間分配。將該有機層使用疏水玻璃料分離，并然后真空濃縮，得到橙色油狀物。將該油狀物使用快速硅膠柱色譜法純化，用30%乙酸乙酯的己烷溶液(3柱體積)洗脫，并然后用30-70%乙酸乙酯的己烷溶液(10柱體積)梯度洗脫，得到無色油狀的3-曱基-2-氧代-1,4-咪唑烷二曱酸4-曱基l-(苯基曱基)酉旨(3.65g)。(ii)將3-甲基-2-氧代-l,4-咪唑烷二曱酸4-甲基1-(苯基甲基)酯(3.65g,12.5mmol)溶于曱醇(300ml)中，并在10%鈀/碳(0.5g)存在下氫化。將混合物于22。C攪拌18小時，然后過濾，并真空濃縮，得到白色固體的3-曱基-2-氧代_4-咪唑烷甲酸曱酯(1.90g),其不需進一步純化而用于下一步驟中。45(iii)將3-曱基-2-氧代4-咪唑烷甲酸曱酯(0.150g，0.948mmol)溶于3:2的四氫呋喃和水的混合物(2.5ml)中，并冷卻至0。C。然后將混合物用氫氧化鋰(0.068g,2.84mmol)處理，并在水/水冷卻下再攪拌5小時。通過加入2N鹽酸(3ml)將混合物酸化至pH為1,并然后將生成的混合物真空濃縮，得到白色固體的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(0.260g)，其不需任何進一步純化而使用。實施例91[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基曱基)_4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(E9)將粗品3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-4-咪唑烷曱酸(0.7mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(113mg，0.84mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(161mg,0.84mmol)和N-乙基嗎啉(0.27ml,2.1mmol)在二氯曱烷(20ml)/N,N-二曱基曱酰胺(2ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]胺(150mg,0.84mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將混合物用二氯曱烷稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫。將殘余物用乙醚/己烷研磨，并將該固體干燥。將殘余物溶于二氯曱烷(2mL)中，加入氯化氫(1M的乙醚溶液，0.1ml),并蒸發(fā)溶劑。將該固體與乙酸乙酯和乙醚共同蒸發(fā)，并然后用乙醚研磨。將該固體收集并干燥，得到Aq(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基曱基)-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(4011^)。LC/MS[M+H]+=395，保留時間=1.85分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-l-(2-吡啶基曱基)-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)在氬氣下，將氫化鈉(240mg,6mmo1,60。/。在油中的分散體)在N-曱基-2-吡咯烷酮(6ml)中的懸浮液于0。C攪拌。用10分鐘滴加3-曱基-2-氧代-4-咪唑46烷曱酸甲酯(474mg,3mmol)(按照實施例8的步驟(ii)中所述制備)的N-曱基-2-p比咯烷酮(3ml)溶液。將該反應(yīng)于0。C攪拌15分鐘，并用5分鐘分批加入2-(溴代曱基)吡啶氫溴酸鹽(835mg,3.3mmo1)。將該混合物于0。C攪拌30分鐘，并然后在室溫下攪拌20小時。將該反應(yīng)用冰水處理，并用二氯曱烷萃取。將混合物施加到SCX離子交換柱上，并用曱醇，然后用2M氨的曱醇溶液洗涂。合并堿性的級分，并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到3-曱基-2-氧代-l-(2-吡啶基曱基)-4-咪唑烷曱酸曱酯(190mg),LC/MS[M+H]+=250.(ii)在0。C下，將攪拌下的3-曱基-2-氧代-l-(2-吡啶基曱基)-4-咪唑烷曱酸曱酯(190mg,0.76mmol)在四氫呋喃(1.5ml)/水(1ml)中的溶液用氫氧化鋰(55mg,2.28mmol)處理，并將該反應(yīng)混合物于0-5。C攪拌3小時。用2N鹽酸將該反應(yīng)酸化至pH為2，蒸發(fā)溶劑。將殘余物干燥，得到3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基曱基)-4-咪唑烷曱酸，其以粗產(chǎn)物用于下一步驟。實施例IO叢{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)_4-咪唑烷曱酰胺(EIO)將粗品3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸(0.6mmol)于二氯曱烷(10ml)中的懸浮液用l-羥基苯并三唑水合物(98mg,0.72mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg，0.72mmol)和N-乙基嗎啉(0.3ml,2.4mmol)處理，并在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(126mg,0,6mmol)。將該反應(yīng)用二氯曱烷(IOml)和N,N-二曱基曱酰胺(lml)稀釋，并在室溫下攪拌18小時。加入另外的l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg,0.72mmol)，并將懸浮液在室溫下攪拌5天。將混合物用二氯曱烷稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氬鈉溶液、水、檸檬酸溶液、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將該固體用乙醚/己烷研磨，收集并干燥，得到,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酰胺(42mg),LC/MS[M+H]+=414，保留時間=2.30分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧吱基)-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸曱酯(316mg，2mmol)(按照實施例8的步驟(ii)中所述制備)在THF(10ml)中的懸浮液于-40。C攪拌。滴加六曱基二硅基胺基鉀(potassiumhexamethyldisilazide)(2ml,1M的THF溶液)，并將該混合物于-40。C攪拌15分鐘，并然后于-70。C攪拌l小時。滴加2-溴嘧啶(318mg,2mmol)的THF(1ml)溶液，并將該反應(yīng)于-70。C攪拌l小時,并然后用l小時溫?zé)嶂?。C，并然后在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用檸檬酸溶液和二氯甲烷稀釋。將該有機層分離，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到粗產(chǎn)物3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸曱酯(144mg)，其用于下一步驟，LC/MS[M+H]十=237.(ii)在0。C下，將攪拌下的3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸曱酯(144mg，0.6mmol)的THF(1.5ml)溶液用氫氧化鋰(72mg,3mmol)的水(lml)溶液處理，并將該反應(yīng)混合物于0-5。C攪拌l小時。將該反應(yīng)用2N鹽酸酸化至pH為2，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物干燥，得到3-曱基-2-氧代-l-(2-。密啶基)-4-咪唑烷曱酸，將其以粗產(chǎn)物用于下一步驟，LC/MS[M+H]+=223^jMiJ_AL{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-l-(4-哌啶基)-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(Ell)將4-{4-[({[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}氨基)羰基]-3-曱基-2-氧代-1-咪唑烷基}-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙基酯(218mg,0.42mmol)的1,4-二嗜烷(3ml)溶液用4M氯化氫的l,4-二"惡烷(1ml)溶液處理，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，并將樹膠狀物質(zhì)溶于曱醇中，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙醚研磨，并將該固體收集并干燥，得到,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}-3-曱基-2-氧代-1-(4-哌咬基)-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(153mg，80%),LC/MS[M+H]十=419,保留時間=1.75分鐘。上述方法中所用的4-{4-[({[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}氨基)羰基]-3-曱基-2-氧代-l-咪唑烷基}-l-哌啶曱酸l,l-二曱基乙基酯制備如下(i)在氬氣下，將4-氧代-l-哌啶曱酸l,l-二曱基乙基酯(3.0g,15mmol)的THF(45ml)溶液于-78。C攪拌。滴加六曱基二硅基胺基鉀(15ml，15mmol,1M的THF溶液)，并將該反應(yīng)于-78。C攪拌l小時。滴加l，l,l-三氟-;V-苯基-A4(三氟甲基)磺酖基]曱磺酰胺(6.43g,18mmol)的THF(12ml)溶液。用2小時將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)通過加入水來終止，并蒸發(fā)THF。將殘余物用乙醚萃取。將醚層分離，并用水、2N氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用5-25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-3,6-二氫-1(2//)-吡啶曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.91g,59%)。(ii)將4-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-3，6-二氫-1(2//>吡啶曱酸1,1-二曱基乙基酯(2.65g,8mmol)、3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸曱酯(1.26g，8mmol)(按照實施例8的步驟(ii)中所述制備)的l，4-二嗜烷(50ml)溶液用碳酸銫(3.91g,12mmol)、Xantphos(348mg,0.6mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(183mg，0.2mmol)處理。將混合物用氬氣吹掃，并將該反應(yīng)加熱回流l小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4-{3-曱基-4-[(曱氧基)羰基]-2-氧代-1-咪唑烷基}-3,6-二氫-1(2//)-吡啶曱酸1,1-二曱基乙基酯(1,7g,63%),LC/MS[M+H]+=340.(iii)將含有鈀/碳(100mg,10%漿料)的4-{3-曱基-4-[(曱氧基)羰基]-2-氧代-1-咪唑烷基}-3,6-二氫-1(2//)-吡啶曱酸1,1-二曱基乙基酯(1.36g,4mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液在室溫和加壓下氫化24小時。將混合物通過塞力特硅藻土(Celite)過濾，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到4-{3-曱基-4-[(曱氧基)羰基]-2-氧代-1-咪唑烷基)-l-哌啶曱酸l,l-二曱基乙基酯(205mg，15%),LC/MS[M+H]+=342.(iv)將4-{3-曱基-4-[(甲氧基)羰基]-2-氧代-l-咪唑烷基}-l-哌啶曱酸l，l-二曱基乙基酯(200mg,0.58mmol)的THF(3ml)溶液于0。C攪拌。加入氫氧化鋰(15mg,0.64mmol)的水(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在氬氣下于0。C攪拌90分鐘。將溶液用2N鹽酸酸化至pH為4，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物與甲苯共同蒸發(fā)，并將殘余物在高真空下用五氧化二磷干燥,得到粗產(chǎn)物l-(l-U(l，l-二曱基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸，其用于下一步驟，LC/MS[M+H]+=328.(v)向攪拌下的1-(1-{[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)-3-曱基-2-氧代_4-咪唑烷甲酸(0.55mmol)在二氯曱烷(10ml)中的懸浮液中加入1-羥基苯并三唑水合物(89mg,0.66mmol)、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(127mg,0.66mmol)和N-乙基嗎啉(0.21ml，1.65mmol),并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(115mg,0.55mmol)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。將該反應(yīng)用二氯曱烷稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、檸檬酸溶液、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用5-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到4-{4-[({[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}氨基)羰基]-3-曱基-2-氧代-1-咪唑烷基卜l-哌啶曱酸1,1-二曱基乙基酯(243mg,85%),LC/MS[M+H]+=519,保留時間=2.89分鐘。實施例12A4[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}-3-曱基-2-氧代-l-(3-吡啶基)_4_味唑烷曱酰胺(E12)將粗品3-曱基-2-氧代-1-(3-吡咬基)-4-咪唑烷曱酸(0.8mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(147mg,0.96mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-乙基嗎啉(0.307ml，2.4mmol)在二氯曱烷(15ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(168mg,0.8mmol)的二氯曱烷(1ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。將混50氫鈉溶液之間分配。將有4幾相分離，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將該固體溶于曱醇(5ml)中，并加入無水HC1的乙醚溶液(1M,0.5ml),并將溶液濃縮。收集生成的固體，用乙醚洗滌，并干燥，得到淡黃色固體。將該固體溶于曱醇中，并施加于SCX離子交換柱上，并用曱醇、然后用2M氨的曱醇溶液洗滌。合并堿性的級分，蒸發(fā)并將生成的殘余物用乙醚研磨，收集并干燥，得到^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(27mg,8%)。LC/MS[M+H]+=413，保留時間=1.96分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-l-(3-吡啶基)-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將3-溴吡啶(316mg,2.mmol)和3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸曱酯(316mg,2mmol)(按照實施例8的步驟(ii)中所述制備)在l+二嚅烷(10ml)中的溶液用碳酸銫(977mg,3mmol)、Xantphos(87mg，0.15mmol)(4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基咕噸，例如購自Aldrich,CAS號161265-03-8)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(45.8mg,0.05mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱22小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到3-曱基-2-氧代-l-(3-吡咬基)_4-咪唑烷曱酸曱酯(273mg，58%)。LC/MS[M+H]+=236。(ii)在0OC下，將3-曱基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷曱酸曱酯(0.27g,1.15mmol)的四氬呋喃(3ml)溶液用氫氧化鋰(0.030g,1.26mmol)的水(2ml)溶液處理，并將該混合物于0OC攪拌90分鐘。加入鹽酸(2M)以調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH到pH為2，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用五氧化二磷干燥，得到粗產(chǎn)物3-曱基-2-氧代-l-(3-吡啶基)-4-咪唑烷甲酸，將其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=222.實施例13N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基)-3-曱基-l-(6-曱基-3-吡啶基)l氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E13)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}—4—咪將3-曱基-l-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(175mg,0.5mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(115mg，0.75mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(144mg，0.75mmol)和N-乙基嗎啉(0.319ml,2.5mmol)在二氯曱烷(8ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(105mg,0.5mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。將混合物在二氯曱烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相分離，用水和鹽水洗涂，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(95mg,44%)。LC/MS[M+H]+=427,保留時間=1.98分鐘。上述方法中所用的3-曱基-1-(6-曱基-3-p比啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下步驟(i)在-10。C下，將三氯氧磷(2.2ml,24mmol)滴加到攪拌下的(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸(5.28g,20mmol)在吡啶(10ml)、叔丁醇(15ml)和氯仿(25ml)中的溶液中。將該混合物于-5至0°C下攪拌30分鐘，并然后在室溫下攪拌4小時。將溶液滴加到攪拌下的含有乙酸鈉(40g)的水水(200ml)中。將混合物用氯仿(100ml)稀釋，并將混合物攪拌30分鐘。將該有機層分離，用冷的O.IM鹽酸、水、飽和的碳酸氪鈉溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物干燥，得到無色固體的2-氧代-l,5-咪唑烷二曱酸5-(l,l-二曱基乙基)1-(苯基曱基)酯(5.65g,88%)。LC/MS[M+H]+=321.[對于相似于該步驟(i)的方法，參見K.Hayashi等，/C7ze肌,1989,32(2),289-297;例如參見文中第289頁中的方案l和化合物(5)和(6a)以及該文中第293頁試驗部分中的化合物(6a)的合成，在此引入作為參考。]步驟(ii)在0OC下，向攪拌下的2-氧代-l,5-咪唑烷二曱酸5-(l，l-二曱基乙52時后，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相分離，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用30-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-曱基-2-氧代-l,4-咪唑烷二曱酸4-(l,l-二曱基乙基)l-(苯基曱基)酉旨(3.12g,9.33mmol,72%)(LC/MS[M+H]+=335)和3-甲基-2-氧代-1，5-咪唑烷二曱酸5-(l,l-二曱基乙基)1-(苯基曱基)酯(560mg，1.675mmol,12%)(LC/MS[M+H]+=335)。步驟(iii)將含有Pd/C(10。/。漿料，400mg)的3-曱基-2-氧代-l,4-咪唑烷二曱酸4-(l,l-二曱基乙基)1-(苯基曱基)酯(3.12g,9.33mmol)的曱醇(40ml)溶液在室溫和加壓下氬化18小時。將混合物通過過濾器填料(filterpad)過濾，并將填料用曱醇洗滌。合并濾液，蒸發(fā)并干燥，得到3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(1.76g,94%)。LC/MS[M+H]+=201。步驟(iv)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(300mg,1.5mmol)和5-溴-2-曱基吡啶(258mg,1.5mmol)在l,4-二嗜、烷(10ml)中的溶液用碳酸銫(733mg,2.25mmol)、Xantphos(65.1mg,0.113mmol)和三(二亞千基丙酉同)合二鈀(0)(34.3mg，0.038mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱18小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到3-曱基-l-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代—4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(352mg,81%)。LC/MS[M+H]+=292.步驟(v)將3-曱基-1-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(352mg,1.2mmol)的TFA/DCM(1:2,6ml)溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液濃縮，并將殘余物干燥，得到粗產(chǎn)物酸(假定(assume)1.2mmol,TFA鹽)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H]十=236.實施例14N--3-曱基-1-(6-曱基-3-吡啶基)_2_氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E14)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸荻得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>按照相似于上述實施例13的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)曱基]胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備N-[(2-氯-4-氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=377,保留時間=1.71分鐘。實施例15N-(p-氯-;3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-(2-曱基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E15)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}_4_咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>按照相似于上述實施例13的方法，用4-溴-2-曱基吡咬代替上述方法的步驟(iv)中所用的5-溴-t曱基吡啶，制備N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基)-3-曱基-1-(2-曱基-4-他啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=427,保留時間=1.91分鐘。實施例16N-([2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基)-3-曱基-l-(6-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E16)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}_4_咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將3-曱基-l-(6-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA鹽(147mg,0.42mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(96mg,0.63mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(121mg，0.63mmol)和N-乙基嗎淋(0.27ml,2.1mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}胺(88mg，mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。將混合物在二氯曱烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相分離，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到1^{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}-3-曱基-l-(6-甲基-2-p比啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(110mg,61%)。LC/MS[M+H]+=427,保留時間=2.66分鐘。上述方法中所用的3-曱基-l-(6-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)將3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1,l-二甲基乙基酯(300mg,1.5mmo)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}—4-咪唑烷曱酸開始)和2-溴-6-曱基吡啶(258mg,1.5mmol)的1,4-二嗜烷(10ml)溶液用碳酸銫(733mg,2.25mmol)、Xantphos(65,1mg,0.113mmol)和三(二亞千基丙S同)合二鈀(0)(34.3mg,0.038mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱18小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-曱基-1-(6-曱基-2-p比口定基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二甲基乙基酯(246mg，56%)。LC/MS[M+H]+=292.(ii)將3-甲基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酸l,l-二曱基乙基酯(246mg,0.84mmol)的TFA/DCM(1:2，6ml)溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液濃縮，并將殘余物千燥，得到3-曱基-l-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定(assume)0.84mmo1),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=236.實施例17N-[(2-氯-4-氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(6-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E17)(其由(4S)-2-氧代-3-([(笨基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例16中所述的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)曱基]胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備N-[(2-氯-4-氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(6-甲基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=377,保留時間=2.33分鐘。實施例18N-[p，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E18)(其由(4S)-2-氧代-3:{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-l-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(279mg,0.8mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(147mg，0.96mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-乙基嗎啉(0.613ml，4.8mmol)在二氯曱烷(18ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2，4-二氯苯基)曱基]胺(141mg，0.8mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。將混合物在二氯曱烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相分離，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到1^-[(2,4-二氯苯基)甲基]-3-曱基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(147mg,47%)。LC/MS[M+H]+=393,保留時間=1.76分鐘。對映異構(gòu)體過量=95.7%,其通過手性色譜法(C)測定，表示為(4S)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，保留時間=8,06分鐘。上述方法中所用的3-甲基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(600mg，3.00mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)和3-溴-2-曱基吡啶(515mg,3.00mmol)的1,4-二嚅烷(20ml)溶液用碳酸銫(1464mg,4.49mmol)、XantphosTM(130mg,0.225mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(68.6mg，0.075mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱18小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到3-曱基-l-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(738mg,85%)。LC/MS[M+H〗+=292.(ii)將3-曱基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二甲基乙基酯(738mg,2.53mmol)的TFA/DCM(1:2，12ml)溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液濃縮，并將殘余物與曱苯共同蒸發(fā)，并干燥，得到粗產(chǎn)物3-曱基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定~2.5mmol),其用于下一步驟。實施例19-22(其由WS)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例18的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[(2,4-二氯苯基)曱基]胺，制備下表(表2)中的化合物。用于制備表2中所示的胺的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表2實施例號化學(xué)名稱[M+H]+保留時間(分鐘)E19〈N:ClA^[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(2-曱基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺4271.9757實施例號化學(xué)名稱[M+H]十保留時間(分鐘)E200^^^^^^ci琴[(2_氯_4_氟苯基)曱基]-3_曱基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺3771.69E210fFCIA4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-l-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺3951.65E22〈N，ClA4(2,3-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺3931.73實施例23N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基)-3-曱基-2-氧代-l-(2-吡啶基)4—咪唑烷曱酰胺(E23)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基H-咪唑烷曱酸獲得或制備)Cl將3-曱基-2-氧代-l-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(117mg,0.35mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(80mg，0.525mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(IOImg,0.525mmol)和N-乙基嗎啉(0.224ml,1.75mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(73.4mg,0.35mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將混合物在二氯曱烷和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相分離，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到>^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(90mg，62%)。LC/MS[M+H]+=413,保留時間=2.55分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1,1-二曱基乙基酯(400mg，2mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)和2-溴吡啶(316mg,2mmol)的1,4-二嗜烷(10ml)溶液用碳酸銫(977mg,3mmol)、Xantphos(87mg,0.15mmol)和三(二亞千基丙S同)合二扭(0)(45.8mg,0.05mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱18小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色i普法純化，用0-100%乙酸乙酯的異己烷溶液(需要2柱體積)洗脫，得到3-曱基-2-氣代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(198mg,36%)。LC/MS[M+H]+=278.(ii)將3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(198mg，0.71mmol)的TFA/DCM(l:2,4.5ml)溶液在室溫下攪拌8小時。將溶液濃縮，并將殘余物干燥，得到3-曱基-2-氧代-l-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定~0.71mmol)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=222.實施例24;\4(2-氯-4-氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(E24)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照相似于上述實施例23的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)曱基]胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備A4(2-氯-4-氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-l-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=363,保留時間=2.21分鐘。實施例25N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)甲基]-3-曱基-l-(3-甲基-2-吡啶基)-2-氧代4-咪唑烷曱酰胺(E25)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-l-(3-曱基-2-p比啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(279mg，0.8mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(147mg，0.96mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(184mg，0.96mmol)和N-乙基嗎啉(0.613ml,4.8mmol)在二氯曱烷(20ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]胺鹽酸鹽(171mg，0.8mmol),并將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將混合物用二氯曱烷稀釋，并用3N軒檬酸溶液洗滌。將有機相分離，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(145mg,46%)。LC/MS[M+H]+=395,保留時間=2.36分鐘。上述方法中所用的3-曱基-l-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(600mg，3mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}_4-咪唑烷曱酸開始)和2-溴-3-曱基吡啶(515mg,3mmol)的1,4-二p惡烷(20ml)溶液用碳酸銫(1464mg,4.5mmol)、Xantphos(130mg,0.225mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(68.6mg，0.075mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱18小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用O-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-曱基-1-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(700mg，80%)。LC/MS[M+H]+=292。(ii)將3-曱基-l-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(700mg,2.4mmol)的TFA/DCM(1:2,12ml)溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液濃縮，并將殘余物與曱苯共同蒸發(fā)，并干燥，得到3-曱基-1_(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定~2.4mmol)，其用于下一步驟。LC緒[M+H]+=236。實施例26-27(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例25的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]胺鹽酸鹽，制備下表(表3)中的化合物。用于制備表3中所示的胺的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表3實施例號化學(xué)名稱[M+H]+保留時間(分鐘)E26N、CliV-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺4272.54E27N、ClAA-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-(3-曱基-2-p比啶基)-2-氧代_4-咪唑烷曱酰胺3932.47實施例28N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-3-甲基-2-氧代斗咪唑烷曱酰胺(E28)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(115mg,0.8mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(147mg,0.96mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-乙基嗎啉(0.613ml，4.8mmol)在二氯曱烷(18ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[(2-氯-3,4_二氟苯基)曱基]胺(142mg,0.8mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將混合物用二氯曱烷(60ml)稀釋，并將混合物用3N檸檬酸溶液(30mL)洗滌。將有機相分離，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(95mg,39%)。LC/MS[M+H]+=304,保留時間=1.99分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2_氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(801mg，4mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)的TFA/DCM(三氟乙酸/二氯曱烷)(1:2,9ml)溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液濃縮，將殘余物與曱笨共同蒸發(fā)，并干燥，得到粗產(chǎn)物3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(假定~4mmol)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=145.實施例29-30(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例28的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]胺，制備下表(表4)中的化合物。用于制備表4中所示的胺的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實施例31N-IT2-氯-4-氟苯基)曱基1-3-曱基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(E31)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(28.6mg，0.1mmol)(按照實施例29所述制備)和3-溴吡咬(15.8mg,0.1mmol)的1，4-二嗜烷(3ml)溶液用石友酸銫(81mg,0.25mmol)、Xantphos(4.3mg，0.075mmol)和三(二亞千基丙S同)合二釔(0)(2.3mg,0.025mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱18小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氬鈉溶液稀釋，并用二氯曱烷萃取。合并有才幾層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫。將生成的殘余物用乙醚研磨，收集該固體并干燥，得到N-[(2-氯-4-氟苯基)曱基]--3-曱基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(18mg,50%)。LC/MS[M+H]+=363,保留時間1.68分鐘。實施例32N-f(2,4-二氯苯基)曱基l-3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(E32)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基卜4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(168mg,0.5mmol)、l-羥基笨并三唑水合物(101mg，0.75mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(144mg,0.75mmol)和N-乙基嗎啉(0.316ml,2.5mmol)在二氯曱烷(8ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2，4-二氯苯基)曱基]胺(0.067ml，0.5mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時。將混合物在二氯曱烷和飽和的碳酸氫鈉之間分配，將有機相分離，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-冬咪唑烷曱酰胺口Omg,10.5%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=380,保留時間=2.22分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(801mg,4mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(46>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}—4-咪唑烷曱酸開始)和2-溴嘧啶(636mg,4mmol)的1，4-二嚅烷(20ml)溶液用碳酸銫(1955mg,6mmol)、Xantphos(174mg,0.3mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(92mg,0.1mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱l小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-20%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸1，l-二曱基乙基酯(360mg,32%)。LC/MS[M+H]+=279。(ii)將3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.557g,2mmol)的TFA/DCM(l:2,7.5ml)溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液濃縮，64并將殘余物干燥，得到粗產(chǎn)物(4S)-3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷甲酸TFA鹽(假定2mmol)'其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=223。實施例33-35(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例32的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[l-(2,4-二氯苯基)甲基]胺，制備下表(表5)中的化合物。用于制備表5中所示的胺的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實施例36N-P-氯-:3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(2-曱基4-吡啶基)-1氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E36)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)甲基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(l52mg，0,5mmol)(按照實施例28所述制備)和4-溴-2-曱基吡咬(86mg,0.5mmol)的1,4-二嚅烷(3ml)溶液用碳酸銫(244mg,0.75mmol)、Xantphos(21.7mg,0.038mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(11.5mg，0.013mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱3小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氬鈉溶液稀釋，并用二氯曱烷萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色語法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫。將生成的殘余物用乙醚研磨，將該固體收集并干燥，得到N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(2-曱基-4-吡啶基)-2-氧代4-咪唑烷曱酰胺(123mg,62%)。LC/MS[M+H]+=395，保留時間=1.68分鐘。實施例37N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-[(4-曱基-1H-咪唑-5-基)曱基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E37)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}—4—咪唑烷曱酸獲得或制備)將N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)甲基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(l52mg，0.5mmol)(按照實施例28所述制備)、(4-曱基-lH-咪唑-5-基)曱醇鹽酸鹽(93mg,0.625mmol)和對曱苯磺酸單水合物(19mg,0.100mmol)的N-曱基-2-吡咯烷酮(lml)溶液在氬氣下于130。C加熱3小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用二氯曱烷稀釋。將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)i普控制的自動HPLC純化，隨后用乙醚研磨，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-[(4-曱基-1}1-咪唑-5-基)曱基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(147mg，740/。)。；C/MS[M+H]+=398，保留時間=1.57分鐘。實施例38,[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代_4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(E38)將N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(100mg，0,33mmol)(按照實施例28所述制備)和碳酸鉀(91mg，0.66mmol)在DMF(1ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘，并加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(61mg,0.33mmo1)。將混合物攪拌30分鐘，并然后于60。C加熱3小時，并于80。C加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，并加入氫化鈉(40mg,60%在油中的分散體，1mmol),并將混合物于50。C加熱16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用二氯甲烷稀釋。將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)語控制的自動HPLC純化，得到兩個具有相同的分子離子的成分。通過如下方法將每個成分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的HC1鹽將由質(zhì)譜控制的自動HPLC純化的產(chǎn)物溶于曱醇/二氯曱烷中，加入過量的1MHC1的乙醚溶液，蒸發(fā)溶劑，將殘余物與曱醇和乙醚共同蒸發(fā)。將殘余物用乙醚/庚烷研磨，并收集該固體并干燥，得到A4(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-l-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(22mg,15%)(LC/MS[M+H]+=417，保留時間=1,40分鐘)和N-[O氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-l-O(^-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(6mg，4%)(LC/MS[M+H]+=417,保留時間=1.55分鐘)。實施例39N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E39)(其由(4S)-2-氧代-3-U(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸獲得或制備)向攪拌下的N-[(2-氯'-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(100mg,0.33mmol)(按照實施例28所述制備)、4-溴-l-曱基-lH-咪唑(63.8mg,0.396mmol)在l,4-二-惡烷(6ml)中的混合物中加入磷酸鉀(350mg,1.65mmol)、碘化亞銅(1)(62.8mg，0.33mmol)和反式-N，N-二曱基環(huán)己烷-l,2-二胺(0.052ml,0.33mmol)，并將混合物在氬氣下加熱回流l小時。將混合物冷卻至室溫，并在飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯曱烷之間分配。將有機萃取物分離，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，隨后用質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(1-曱基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(15mg,12%)。LC/MS[M+H]+=384,保留時間=1.71分鐘。實施例40^[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(1-曱基-111-咪唑-2-基"-氧代4-咪唑烷曱酰胺(E40)(其由(4S)J-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}—4-咪唑烷曱酸獲得或制備)向攪拌下的N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(91mg,0.3mmol)(按照實施例28所述制備)和2-溴-l-曱基-lH-咪唑(48.3mg，0.3mmol)在l,4-二喝烷(6ml)中的混合物中加入磷酸鉀(318mg,1.5mmol)、碟化亞銅(1)(57.1mg,0.3mmol)和反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-l,2-二胺(0.047ml,0.3mmol),并將混合物在氬氣下加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫，并在飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯曱烷之間分配。分離有機萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到N-[(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(22mg,19%)。LC/MS[M+H]+=384，保留時間=1.69分鐘。實施例41N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)-2-氧代4-咪唑烷曱酰胺(E41)(其由(4S)J-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}_4_咪唑烷曱酸獲得或制備)向攪拌下的N-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(60,7mg,0.2mmol)(按照實施例28所述制備)、5-碘-l-曱基-lH-吡唑(41.6mg,0.2mmol)在l,4-二嗜烷(4ml)中的混合物中加入磷酸鉀(212mg,1mmol)、碘化亞銅(1)(38.1mg,0.2mmol)和反式-N，N-二曱基環(huán)己烷-l,2-二胺(0.032ml,0.2mmol),并將混合物在氬氣下加熱回流l小時。將混合物冷卻至室溫，并在飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯曱烷之間分配。分離有機萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)鐠控制的自動HPLC純化，得到>^-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-L曱基-l-(l-甲基-lH-吡唑-5-基"-氧代4-咪唑烷曱酰胺(18mg,23。/0)。LC/MS[M+H]+=384，保留時間=2.22分鐘。實施例42N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-[2-(4-嗎啉基)乙基]々-氧代-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(E42)將3-曱基-l-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(186mg,0.5mmol)、N-乙基嗎啉(0.383ml,3mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(92mg,0.6mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(115mg,0.6mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(105mg,0.5mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氬鈉溶液洗滌。將有機相分離，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)諳控制的自動HPLC純化。將由質(zhì)譜控制的自動HPLC純化的產(chǎn)物溶于曱醇(2ml)中，并加入過量的1M氯化氫的乙醚溶液(0.5ml)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙醚研磨，并收集該固體并干燥，得到1^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(73mg,30%)。LC/MS[M+H]+=449,保留時間=1.80分鐘。上述方法中所用的3-曱基-l-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)在0OC下，向攪拌下的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(1.0g,5mmol)(按照實施例n的步驟(iii)中所述制備)的N,N-二曱基曱酰胺(20ml)溶液中加入氫化鈉(60%在油中的分散體)(220mg,5.5mmol)。IO分鐘后，加入4-(2-氯乙基)嗎啉(898mg，6mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(2ml)中的溶液和碘化鉀(166mg,1mmol)，并將混合物于70OC加熱2小時。冷卻至室溫后加入水，并將混合物在飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯曱烷之間分配。分離有機萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用5-10。/。2M氨的曱醇溶液和二氯曱烷洗脫，得到油狀的3-曱基-l-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(740mg,47%)。LC/MS[M+H]+=314.(ii)將3-曱基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(740mg,2.361mmol)的TFA/DCM(l:2，6ml)溶液在室溫下攪拌5小時。將溶液濃縮，并將殘余物與DCM共同蒸發(fā)，并干燥，得到粗產(chǎn)物3-曱基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定~2.3mmol)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H^SSS-按照相似于上述實施例42的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}胺，制備下表(表6)中的化合物。用于制備表6中所示的胺的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實施例45AM「2-氯-3-(三氟曱基)苯基l曱基V3-曱基-2-氧代-l-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(E45)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)Cl將3-曱基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸(0.6mmol)的二氯曱烷(6ml)溶液用N-乙基嗎啉(0.460ml,3.60mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(110mg，0.720mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg,0.720mmol)處理，并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}胺(126mg,0.600mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪71拌3小時。將混合物用二氯曱烷稀釋，并將溶液用3N檸檬酸、水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺(54mg，22。/。)。LC/MS[M+H]+=414,保留時間2.37分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(601mg,3mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸開始)和5-溴嘧啶(477mg,3.00mmol)的1，4-二喁烷(20ml)溶液用石友酸銫(1466mg，4.50mmol)、Xantphos(130mg,0.225mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(68.7mg,0.075mmol)處理，并將混合物在氬氣下在回流下加熱3小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅月交色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-曱基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(349mg,42%)。LC/MS[M+H]+=279.(ii)將3-甲基-2-氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(630mg,2.264mmol)的TFA/DCM(1:2，9ml)溶液在室溫下攪拌8小時。將溶液濃縮，并將殘余物與曱苯共同蒸發(fā)并干燥，得到粗產(chǎn)物3-曱基-2-氧代-l-(5-嘧啶基)"4-咪唑烷曱酸(假定2.2mmol),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=223.實施例46-47(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例45的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備下表(表7)中的化合物。用于文獻中的方法或相似方法制備。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實施例48N4「2-氯-3-(三氟曱基)苯基l曱基卜3-曱基-l-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽(E48)按照相似于上述實施例42的方法，用4-(3-氯丙基)嗎啉代替實施例42方法的步驟(i)中所用的4-(2-氯乙基)嗎啉制備N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺鹽酸鹽。LC/MS[M+H]+=463,保留時間=1.82分鐘。實施例49N-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E49)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基甲基)氧基]羰基》-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)\CI將l—曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(144mg,1mmol)、N-乙基嗎啉(0.767ml,6.00mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(184mg，1.200mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(230mg,1.200mmol)在二氯曱烷(18ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入(p-氯-:3-(三氟曱基)苯基]曱基)胺pi0mg，1.000mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌數(shù)小時。將混合物用二氯曱烷稀釋，并將混合物用3N檸檬酸溶液洗滌。將有機相分離，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(150mg，55%)。LC/MS[M+H]+=336,保留時間=2.22分鐘。上述方法中所用的1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將含有Pd/C(10。/。漿料，400mg)的3-曱基-2-氧代-l,5-咪唑烷二曱酸5-(l,l-二甲基乙基)1-(苯基曱基)酯(3.8g,11.36mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸開始)的曱醇(50ml)溶液在室溫和加壓下氫化18小時。將混合物通過過濾器填料(filterpad)過濾，并將填料用曱醇洗滌。合并濾液，蒸發(fā)并干燥，得到l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(1.001g,5mmo1)(2.17g，95%);LC/MS[M+H]+=201。(ii)將1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(1.001g,5mmol)的TFA/DCM(1:2,7.5ml)溶液在室溫下攪拌6小時。將溶液濃縮，并將殘余物干燥，得到粗產(chǎn)物l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(假定5mmol),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=145。實施例50N-[(2-氯-4-氟苯基)曱基]-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E50)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例49的方法，用[(2-氯-4-氟苯基)曱基]胺代替上述+,、土士6frHIAAfn備"3^:r^田Jt、#Jt"I田Jt、fli:生il1"VTIY，急4急寬其、審基]_1_曱基_2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=286,保留時間=1.90分鐘。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>實施例51N-U2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基)-3-曱基-2-氧代-l-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酰胺(E51)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}_4—咪唑烷曱酸獲得或制備)將粗品3-曱基-2-氧代-1-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸(10ml的0.05M在DCM中的溶液，0.5mmol)、N-乙基嗎啉(0.383ml,3.00mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(92mg,0.600mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(115mg,0.600mmol)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(105mg,0.5mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氬鈉溶液、水、種檬酸水溶液、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫。將殘余物用乙醚研磨，并將生成的固體收集并干燥，得到N-([2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-曱基-2-氧代-l-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酰胺(150mg,62%)。LC/MS[M+H]+=482,保留時間2.81分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-1-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(600mg，3mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和2-氯-4-(三氟曱基)嘧啶(547mg,3.00mmol)的1,4-二喝烷(20ml)溶液用碳酸銫(1464mg,4.49mmol)、Xantphos(130mg,0.225mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(68.6mg,0.075mmol)處理，并將混合物在氬氣下加熱回流6小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-曱基-2-氧代-1-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(506mg,49%)。IX/MS[M+H〗+=347。(ii)將3-曱基-2-氧代-l-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(506mg,1.46mmol)的TFA/DCM(1:2,9ml)溶液在室溫下攪拌16小時。將溶液濃縮，并將殘余物與曱苯共同蒸發(fā)，并干燥，得到粗產(chǎn)物3-曱基-2-氧代-1-[4-(三氟曱基)-2-嘧咬基]-4-咪唑烷曱酸(假定~l.5mmol)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=291。實施例52-53(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例51的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備下表(表8)中的化合物。表8中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例54N-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-(2，6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E54)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}—4一咪唑烷曱酸獲得或制備)Cl將粗品1-(2，6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(10ml的0.05M在DCM中的溶液，0.5mmol)、N-乙基嗎啉(0.383ml,3,00mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(92mg，0.600mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(115mg,0.600mmol)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(105mg,0.5mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氬鈉溶液、水和鹽水洗滌，千燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色i普法純化，用0-10°/。曱醇的二氯曱烷溶液洗脫。將殘余物用乙醚研磨，并將生成的固體收集并干燥，得到N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基Ll-(2，6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(104mg,47%)。LC/MS[M+H]+=441，保留時間=1.86分鐘。上述方法中所用的1-(2,6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(600mg,3.0Ommo1)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(4S)-2-氧代-3-([(苯基甲基)氧基]羰基}_4-咪唑烷曱酸開始)和3-溴-2,6-二曱基吡啶(557mg，3.00mmol)的1,4-二喝烷(20ml)溶液用碳酸銫(1464mg，4.49mmol)、Xantphos(130mg,0.225mmol)和三(二亞千基丙S同)合二鈀(0)(68.6mg，0.075mmol)處理，并將混合物在氬氣下加熱回流3小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫。將殘余物溶于曱醇中，并施加于SCX離子交換柱上，并用曱醇、然后用2M氨的曱醇溶液洗滌。合并堿性的級分，并蒸發(fā)，得到l-(2,6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二甲基乙基酯(493mg,54%)。LCMS[M+H]+=306。(ii)將l-(2，6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸l,l-二曱基乙基酯(0.489g，1.6mmol)的TFA/DCM(l:2，9ml)溶液在室溫下攪拌16小時。將溶液濃縮，并將殘余物與曱苯共同蒸發(fā)，并干燥，得到粗產(chǎn)物l-(2,6-二曱基-3-吡咬基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定~1.6mmol),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=250。實施例55-56(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例54的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備下表(表9)中的化合物。表9中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似、方法制備。表9實施例號化學(xué)名稱[M+保留時間(分鐘)E55N、0《IH/^^V""C'O/ClN-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2,6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代—4-咪唑烷曱酰胺4071.77<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>實施例57N-(P-氯-H三氟曱基)苯基]甲基)-L曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E57)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}4_咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸三氟乙酸鹽(145mg,0.647mmol)的二氯曱烷(4ml)溶液用1-羥基鄰苯并三唑水合物(119mg,0.776mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(149mg,0.776mmol)和N-乙基嗎啉(0.491ml,3.88mmol)處理，并將混合物在室溫下攪拌IO分鐘。然后加入1-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基〉胺(136mg，0.647mmo1)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過周末。將該反應(yīng)用二氯曱烷稀釋，并用3N檸檬酸、飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，通過疏水玻璃料分離，并將有機層在真空下濃縮。將殘余物通過質(zhì)i普控制的自動HPLC純化，并冷凍干燥，得到^{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(1-曱基-111-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(30mg,10.6%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=416,保留時間=1.92分鐘。上述方法中所用的3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸三氟乙酸鹽制備如下(i)向攪拌下的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(200mg，0.999mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸開始)和4-溴-l-曱基-lH-咪唑(193mg,1.199mmol)在1,4-二嗜烷(8ml)中的混合物中加入磷酸鉀(1060mg,4.99mmol)、碘化亞銅(1)(190mg，0.999mmol)和反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.158ml，0.999mmol)，并將該反應(yīng)混合物在氬氣下于回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，并用二氯甲烷(20mL)稀釋，并過濾，并用二氯曱烷充分洗滌。將濾液在真空下濃縮，并溶于二氯曱烷。將溶液用0.880氨水(x3)、水然后用鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料分離，并將該有機層在真空下濃縮。將殘余物通過Flashmaster自動的硅月交色譜法純化，用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到油狀物，將其靜置結(jié)晶。將殘余物真空干燥過夜，得到3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(285mg,87%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=281.(ii)將三氟乙酸(l.Oml,12.9811111101)加入到3-曱基-1-(1-曱基-111-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(220mg,0.785mmol)的DCM(2ml)溶液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。將溶劑真空蒸發(fā)，與曱苯共沸，并將殘余物真空干燥過周末，得到粗產(chǎn)物3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸三氟乙酸鹽，將其不需進一步純化而用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=225.實施例58N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代—4—咪唑烷曱酰胺(ES8)(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸三氟乙酸鹽(0.105g,0.47mmol)(按照實施例57的步驟(ii)中所述制備)和N-乙基嗎啉(0.361ml,2.82mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液用1-羥基苯并三唑水合物(0.086g:0.564mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.090g,0.470mmol)處理，并在室溫下攪拌10分鐘。加入1-(2,4-二氯苯基)曱胺(0.063ml，0.470mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌過周末。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，并使用疏水玻璃料分離。將濾液在真空下濃縮，并通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到N-[(2,4-二氯苯基)甲基]_3-甲基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(26mg,13.75%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=382,保留時間=1.83分鐘。實施例59N-(P-氯J-(三氟曱基)苯基]曱基卜S-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E59)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}—4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(166mg,0.517mmol)和N-乙基嗎啉(0.397ml,3.10mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液用1-羥基苯并三唑水合物(95mg，0.620mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(99mg,0.517mmol)處理，并在室溫下攪拌10分鐘。然后加入1-[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱胺(108mg,0.517mmol)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，通過疏水玻璃料分離，并將該有機層在真空下濃縮。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到N-([2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基)-3-曱基_1-(1-曱基—111-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(67mg,29.6%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=416,保留時間=1.89分鐘。上述方法中所用的3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)向攪拌下的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.200g,1.00mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸開始)和2-溴-l-曱基-lH-咪唑(0.146ml,1.500mmol)的l,4-二嗜烷(8ml)溶液中加入磷酸鉀(1.062g,5.00mmol)、硤化亞銅(I)(0.190g,1.000mmol)和反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-l，2-二胺(0.155ml,1.000mmol),并將混合物在氬氣下加熱回流過夜。將混合物冷卻至室溫，并用二氯曱烷稀釋。將該固體濾出，用二氯曱烷洗滌，并將濾液在真空下濃縮。將殘余物再溶于二氯甲烷中，并用0.880氨水溶液(x2)、水然后用鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料，并將有機層在真空下濃縮。將殘余物通過Flashmaster自動的硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑J-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(145mg，37.8%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=281(ii)將三氟乙酸(0.059ml，0.517mmol)加入到3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(145mg,0.517mmol)的DCM(2ml)溶液中，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物與甲苯共同蒸發(fā)并千燥，得到3-曱基-1-(1-曱基-1&咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(假定~0.517mmol),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=225.實施例60N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代4—咪唑烷曱酰胺(E60)(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(155mg,0.458mmol)和N-乙基嗎啉(0.348ml,2.75mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液用l-羥基苯并三唑水合物(84mg，0.550mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(88mg,0.458mmol)處理，并在室溫下攪拌10分鐘。然后加入1-(2,4-二氯苯基)曱胺(81mg，0.458mmol),并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，通過疏水玻璃料分離，并有機層在真空下濃縮。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到^[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-(1-曱基-111-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(63mg,34.2%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=382,保留時間=1.71分鐘。曱基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)向攪拌下的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(801mg,4.00mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(4S)J-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和5-溴-1-曱基咪唑(644mg,4.00mmol)的l,4-二嗜烷(30ml)溶液中加入磷酸鉀(4246mg，20.00mmol)、反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.631ml,4.00mmol)和碘化亞銅(1)(762mg,4.00mmol),并將混合物在回流下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并通過塞力特硅藻土過濾。將過濾器填料用二氯曱烷洗滌，并將濾液在真空下濃縮。將殘余物再溶于二氯曱烷中，用0.880氨水(x2)、水然后用鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料，并將溶液真空濃縮。將殘余物通過Flashmaster自動的硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到3-曱基-1-(1-曱基-111-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(393mg,32.6%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=281。(ii)將三氟乙酸(2ml)加入到(4S)-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(390mg，1.391mmol)的二氯曱烷(4ml)溶液中，并在室溫下攪拌2小時，然后靜置過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與曱苯共同蒸發(fā)，并在真空下加熱干燥(40。C)過夜，得到3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定~1.4mmol),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=225。實施例61N-(p-氯-H三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E61)(其由(4S)-2-氧代-3-U(苯基曱基)氧基]羰基}_4—咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例60的方法，用l-(2,4-二氯苯基)曱胺代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺制備^{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-Hl-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=416，保留時間=1.75分鐘。實施例62N-[P-氯刁+二氟苯基)甲基]_3_曱基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酰胺(E62)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}—4-咪唑烷曱酸獲得或制備)向3-曱基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸(200mg,0.612mmol)和N-乙基嗎啉(0.465ml,3.67mmol)在二氯甲烷(10ml)/DMF(1ml)中的懸浮液中加入l-羥基苯并三唑水合物(113mg,0.735mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(117mg,0.612mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時。然后加入1-(2-氯-3,4-二氟苯基)曱胺(131mg,0.612mmol),并將該反應(yīng)攪拌過夜。加入另外的l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(l17mg,0.612mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、3N檸檬酸溶液、水然后用鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料分離，將有機層真空濃縮。將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到N-[P-氯-H二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酰胺(95mg，33.8%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=450,保留時間=2.93分鐘。上述方法中所用的3-甲基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(800mg,4.00mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45)-2-氧代-3-{[(笨基曱基)氧基]羰基}_4-咪唑烷曱酸開始)和4-氯-6-(三氟曱基)嘧啶(729mg,4.00mmol)的l，4-二嚅烷(40ml)溶液用碳酸銫(1953mg,5.99mmol)、Xantphos(173mg，0.300mmol)和三(二亞千基丙S同)合二把(0)(91mg,0.100mmol)處理，并將該反應(yīng)混合物在氬氣下加熱回流過夜。冷卻后，將該反應(yīng)用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取(X2)。合并有機層并用水和鹽水洗滌，用無水」琉酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將殘余物通過Flashmaster自動硅膠色譜法純化，用0-30%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-曱基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(983mg,67.5%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=347。(ii)將三氟乙酸(4ml,51,90111101)加入到3-曱基-2-氧代-l-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸1,1-二甲基乙基酯(980mg,2.83mmol)的二氯曱烷(8ml)溶液中，并將溶液在室溫下攪拌6小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與曱苯共同蒸發(fā)。將殘余物溶于飽和的碳酸氫鈉溶液中，并將溶液裝填到氨基柱上，用10。/。的2N鹽酸的曱醇溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的級分，并在真空下濃縮，并將殘余物用曱醇研磨，并將該固體濾出。將濾液在真空下濃縮，得到3-曱基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酸鹽酸鹽(893mg,假定2.8mmo1),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=291。實施例63-64(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例62的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的l-(2-氯-3,4-二氟苯基)曱胺，制備下表(表IO)中的化合物。表10中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表IO實施例號化學(xué)名稱[M+H]+保留時間(分鐘)E63N、o/N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4_嘧啶基]-4_咪唑烷曱酰胺4483.0485實施例號化學(xué)名稱[M+H]+保留時間(分鐘)E64N、CIN-(口-氯J-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-l-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺4823.08實施例65>^-[(2，4-二氯苯基)曱基]-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E65)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)向l-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(200mg,0.836mmol)和N-乙基嗎啉(0.635ml,5.02mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液中加入l-羥基苯并三唑水合物(128mg，0.836mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(160mg，0.836mmol),并將混合物攪拌10分鐘。加入l-(2,4-二氯苯基)曱胺(147mg,0.836mmol),并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，通過疏水玻璃料分離，并將該有機層在真空下濃縮。將殘余物通過Flashmaster自動的硅膠色譜法純化，用10-100°/。乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到N-[(2，4-二氯苯基)曱基]-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(60mg，18%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=397，保留時間=2.63分鐘。上述方法中所用的l-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)向3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(400mg,1.998mmol)(按照實施例D的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和5-溴-2-氟吡啶(352mg,1.998mmol^々l,4-二喁烷(20ml)溶液中加入反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-l，2-二胺(0.062ml,0.400mmol)、磷酸鐘(1272mg,5.99mmol)和多典化亞銅(I)(38.0mg，0.200mmol),并將該反應(yīng)混合物在氬氣下加熱回流過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在二氯曱烷和水之間分配。將該有機層分離，并用含有0.880氨水溶液(5mL)的水(~50ml)洗滌，然后用鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料，并將該有機層在真空下濃縮。將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-80%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到1-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l，l-二曱基乙基酯(422mg，68.7%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=296。(ii)將三氟乙酸(2ml)加入到l-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(420mg,1.422mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌36小時。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并將殘余物與曱苯共沸，并在真空下加熱干燥，得到l-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定1.4mmo1)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=240。實施例66^{『2-氯-3-(三氟曱基)苯基1曱基卜1-〖6-氟-3-吡啶基)-3-甲泉-2-氧代—4-咪唑烷曱酰胺(E66)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例65的方法，用{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}胺代替上述方法中所用的l-(2,4-二氯苯基)曱胺制備N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=431,保留時間=2.69分鐘。實施例67N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E67)(其由(4S)-2-氧代-3-U(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)向l-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(182mg，0.761mmol)和N-乙基嗎啉(0.578ml，4.57mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液中加入l-羥基苯并三唑水合物(117mg，0.761mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(146mg,0.761mmol),并將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌10分鐘。加入l-(2,4-二氯苯基)甲胺(134mg,0.761mmol)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜》將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，通過疏水玻璃料分離，并將該有機層在真空下濃縮。將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(125mg,40.5%產(chǎn)率)LC/MS[M+H]+=397,保留時間=2.5l分鐘。上述方法中所用的l-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下(i)向3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(400mg,1.998mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和2-氟-3-碘吡啶(352mg，1.998mmol)的l,4-二嚅烷(20ml)溶液中加入反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-l，2-二胺(0.062ml,0.400mmol)、磷酸鉀(1272mg，5.99mmol)和碘化亞銅(1)(38.0mg,0.200mmol),并將該反應(yīng)混合物在氬氣下加熱回流過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在二氯曱烷和水之間分配。將該有機層分離，并用含有0.880氨水溶液(5mL)的水(50ml)洗滌，然后用鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料，并將該有機層在真空下濃縮。將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-80%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到1-(2-氟-3』比啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(405mg，67.3%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=296。(ii)將三氟乙酸(2ml)加入到(4S)-l-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪88唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(400mg,1.355mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液中，并將溶液在室溫下攪拌36小時。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并將殘余物與甲苯共沸，在真空下加熱干燥，得到l-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸TFA鹽(假定1.35mmol),其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=240。實施例68N-{P-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-O氟-3-吡啶基)-3-曱基_2-氧代—4-咪唑烷曱酰胺(E68)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例65的方法，用{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺代替上述方法中所用的l-(2,4-二氯苯基)曱胺制備N-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=431,保留時間=2.56分鐘。實施例69^[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]_2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E69)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷甲酸獲得或制備)向3-曱基-l-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(145mg，0.404mmol)和N-乙基嗎啉(0.307ml，2.424mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(61.9mg,0.404mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(77mg，0.404mmol)，并將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌IO分鐘。加入1-(2,4-二氯苯基)曱胺(71.1mg，0.404mmol),并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氮鈉溶液、水和鹽水洗滌，通過疏水玻璃料分離，并將該有才幾層在真空下濃縮。將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(101mg,59.9%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=409,保留時間=2.34分鐘。上述方法中所用的1-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽制備如下；(i)向3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(400mg,1.998mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和5-溴-2-(曱氧基戶比啶(0.259ml,1.998mmol)的1,4-二哺烷(20ml)溶液中加入碳酸銫(2604mg，7.99mmol)、Xantphos(87mg，0.150mmol)和三(二亞節(jié)基丙酮)合二把(O)(91mg,0.100mmol),并將該反應(yīng)在回流下攪拌過夜。冷卻后，真空除去溶劑，并將殘余物在二氯曱烷和水之間分配。將該有機層分離，用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、并然后用鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料。將該有才幾層在真空下濃縮，并將殘余物通過Flashmaster自動的硅膠色譜法純化，用0-30%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-曱基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(272mg,43.4%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=308。(ii)將三氟乙酸(lml)加入到3-曱基-l-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l，l-二曱基乙基酯(270mg,0.878mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液中，并將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮至干，與曱苯共沸，并然后在真空下加熱干燥過夜，得到3-曱基-l-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸TFA鹽(假定0.88mmol)。LC/MS[M+H]+=252。實施例70N《2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E70)(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例69的方法，用{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}胺代替上述方法中所用的l-(2，4-二氯苯基)曱胺制備N-U2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-甲基-1-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=443,保留時間=2.41分鐘。實施例72仆[(2，4-二氯苯基)曱基]-1-曱基-2-氧代-3-(2,2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺(E72)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將1-曱基-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酸(84mg，0.37mmol)、l-羥基笨并三唑水合物(68.0mg,0.444mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(85mg,0.444mmol)和N-乙基嗎啉(0.189ml,1.480mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2,4-二氯苯基)曱基]胺(65.1mg,0.37mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液(IOmL)、水(IOmL)、檸檬酸溶液(IOml)和鹽水(10mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將殘余物用乙醚研磨，并將生成的固體收集并干燥，得到N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-l-曱基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺(60mg,42%)。LC/MS[M+H]+=384,保留時間=2.64分鐘。上述方法中所用的l-曱基-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)在氬氣下在-35。C下，將l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(180mg,0.9mmol)(按照實施例49的步驟(i)中所述的方法，由3-甲基-2-氧代-l,5-咪唑烷二曱酸5-(l,l-二曱基乙基)1-(苯基曱基)酯(其最初由(45>2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始，按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)制備)的N,N-二甲基曱酰胺(IOmL)溶液用氫化鈉(60。/。在油中的分散體)(36.0mg,0.900mmol)處理。將該混合物于-35。C攪拌15分鐘，并然后加入三氯曱磺酸2,2,2-三氟乙基酯(507mg,1.800mmol)，并將該反應(yīng)混合物于-35。C攪拌2小時(溫度慢慢升至-15。C)。將該反應(yīng)用水(5ml)終止，并溫?zé)嶂潦覝?，并將該反?yīng)混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。將該有機層分離，用飽和的碳酸氫鈉溶液(IOmL)、水(2x10ml)和鹽水(20ml)洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過石圭膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到1-曱基-2-氧代-3-(2,2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(107mg，42%)。LC/MS[M+H]+=283。(ii)將1-曱基-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(107mg,0.379mmol)的TFA/DCM(l:2,3ml)溶液在室溫下攪拌4小時。將溶液濃縮，并將殘余物與二氯曱烷共同蒸發(fā)，并干燥，得到粗產(chǎn)物1-曱基-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基>4-咪唑烷曱酸(假定~0.38mmol),其用于下一反應(yīng)中。LC/MS[M+H]+=227。實施例73N-[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-乙基-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E")(其由0S)J-氧代-3-U(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-乙基-l-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(138mg,0.800mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(147mg，0.960mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.960mmol)和N-乙基嗎啉(0.409ml,3.20mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2,4-二氯苯基)甲基]胺(141mg,0.8mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(10ml)稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)、水(10mL)、檸檬酸溶液(IOml)和鹽水(10mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將殘余物用乙醚研磨，并將生成的固體收集并干燥，得到N-[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-乙基-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(141mg,53%)。LC/MS[M+H]+=330，保留時間=2.36分鐘。上述方法中所用的3-乙基-l-曱基-2-氧代-4-咪峻烷曱酸制備如下(i)在氬氣下，將攪拌下的l-甲基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸l,l-二甲基乙基酯(0.501g,2.5mmol)(按照實施例49的步驟(i)中所述的方法，由3-曱基-2-氧代-1，5-咪唑烷二曱酸5-(1，1-二曱基乙基)1-(苯基曱基)酯(其最初由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始，按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)制備)的N,N-二曱基甲酰胺(IOml)溶液冷卻至-10OC,并用碘乙烷(0.404ml,5.00mmol)處理。分批加入氳化鈉(60%在油中的分散體)(0.100g,2.500mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝財嚢?小時。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯(20ml)和鹽水(10mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(20mL)反萃取，并合并有機萃取物，用飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)、水(2x20ml)和鹽水(20mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用25-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-乙基-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二甲基乙基酯(433mg,76%)。LC/MS[M+H]+=229。(ii)將3-乙基-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(433mg,1.897mmol)的TFA/DCM(l:2,6ml)溶液在室溫下攪拌18小時。將溶液濃縮，并將殘余物與二氯曱烷共同蒸發(fā)，并干燥，得到粗產(chǎn)物3-乙基-l-曱基-2-氧代一4-咪唑烷曱酸(假定~1.9mmol)。LC/MS[M+H]+=173。實施例74-75(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例73的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[l-(2,4-二氯苯基)甲基]胺，制備下表(表ll)中的化合物。表ll中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。93表ll實施例號化學(xué)名稱[M+H]十保留時間(分鐘)E74\N、CIN-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-乙基-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺3642.44E75\N、0fClN-[(2-氯-4-氟苯基)曱基]畫3-乙基-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺3142.15實施例76A^[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-l-(2-吡。秦基)—4-咪唑烷曱酰胺(E76)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基卜4-咪唑烷曱酸獲得或制備)Cl向3-曱基-2-氧代-1-(2-吡口秦基)-4-咪唑烷曱酸(145mg,0.561mmoI)和N-乙基嗎啉(0.426ml,3.36mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液中加入l-羥基苯并三唑水合物(86mg，0.561mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(107mg,0.561mmol)，并將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌10分鐘。加入1-[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱胺(141mg,0.673mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料分離，并將有機層在真空下濃縮。將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到N-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷曱酰胺(45mg,19%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=413，保留時間=2.21分鐘。上述方法中所用的3-曱基-2-氧代-l-(2-吡。秦基)-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)向3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(400mg,1.998mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(4S")-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和2-氯吡噪(0.179ml,1.998mmol)的1,4-二p惡烷(20ml)溶液中加入碳酸銫(2604mg,7.99mmol)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(91mg,0.100mmol)和XantphosTM(87mg，0.150mmol),并將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空除去溶劑，并將殘余物在二氯曱烷和水之間分配。將該有機層用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料分離。將溶液在真空下濃縮，并將殘余物通過硅膠色譜法純化，用10-75。/。乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到粗產(chǎn)物3-曱基-2-氧代-1-(2-吡。秦基)-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(322mg,38.2%產(chǎn)率)，將其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=279。(ii)將三氟乙酸(lml)加入到3-曱基-2-氧代-l-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷曱酸1，l-二曱基乙基酯(290mg,0.709mmol)的二氯曱烷溶液中，并將溶液在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干，與曱苯共沸，并在真空下加熱干燥。將殘余物溶于二氯曱烷申，并用飽和的碳酸氫鈉溶液(x3)萃取，并將水層在真空下濃縮。將殘余物溶于水中，通過緩慢地加入2N鹽酸將溶液酸化至pH為4。將溶液用二氯曱烷(x2)洗滌，并將溶劑在真空下蒸發(fā)(reduce)。將殘余物用最少量的曱醇研磨，將該固體濾出，并將濾液在真空下濃縮，得到白色固體，將其在真空下加熱干燥，得到3-曱基-2-氧代-l-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷曱酸(242mg,0.7mmol)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=223。實施例771-(2-氯-3-吡啶基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E77)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>向1-(2-氯-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(179mg,0.484mmol)和N-乙基嗎啉(0.368ml，2.91mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液中加入l-羥基苯并三唑水合物(lllmg，0.726mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(139mg,0.726mmol),并將混合物于室溫攪拌10分鐘。加入l-(2,4-二氯苯基)曱胺(128mg，0.726mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料分離，'并將溶液在真空下濃縮。將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到l-(2-氯-3-吡啶基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(60mg,27.6%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=413,保留時間=2.21分鐘。上述方法中所用的1-(2-氯-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑垸曱酸制備如下(i)向3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(650mg,3.25mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和3-溴-2-氯吡啶(625mg，3.25mmol)的1,4-二p惡烷(30ml)溶液中加入碳酸銫(4231mg,12.98mmol)、三(二亞千基丙酮)合二把(O)(149mg，0.162mmol)和XantphosTM(141mg,0.243mmol)，并將該反應(yīng)在回流下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻，并真空除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將該有機層分離，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料分離。將有機溶液在真空下濃縮，并將殘余物通過SP4自動的硅膠色譜法純化，用10-80°/。乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到1-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(579mg，51.5%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=312。(ii)將三氟乙酸(2.5ml)加入到l-(2-氯-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l，l-二曱基乙基酯(579mg，1.857mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液中，并將溶液在室溫下攪拌36小時。將溶劑真空蒸發(fā)，與曱苯共沸，并將殘余物在真空下加熱干燥過夜，得到l-(2-氯-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(537mg,70.4%產(chǎn)率)，將其以粗產(chǎn)物用于下一步驟。LC/MSMH+=256。實施例78-79(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例77的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[l-(2,4-二氯苯基)曱基]胺，制備下表(表12)中的化合物。表12中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。；表12<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實施例80N-{[2-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E80)(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)在氬氣氛下，將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(86mg,0.6mmol)(按照實施例28中所述的方法，由3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始，按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)制備)、N-乙基嗎啉(0.380ml,3.00mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(IIOmg，0.720mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg，0.720mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[2-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺(0.1ml,0.684mmol),并將該反應(yīng)在氬氣氛下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(10ml)稀釋，將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液(10mW、水(10mL)、檸檬酸溶液(10ml)和鹽水(10mL)洗滌。將檸檬酸層用二氯甲烷反萃取，并合并二氯甲烷萃取液，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。收集含產(chǎn)物的級分，并真空蒸發(fā)溶劑，得到白色固體的N-([2-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(16mg，8%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=320,保留時間=1.85分鐘。實施例81-83(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例80的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[2-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備下表(表13)中的化合物。表13中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表13實施例號化學(xué)名稱[M+H]+保留時間(分鐘)E81HN、3-曱基-7V-([2-曱基-3-(三氟曱基)苯基]甲基}-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺3161.94E82HN、ClA4(2,3-二氯苯基)曱基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺3021.7898<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實施例84N-{[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E84)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)在氬氣氛下，將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(86mg,0.6mmol)(按照實施例28中所述的方法，由3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酉旨(其最初由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始，按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)制備)、N-乙基嗎啉(0.380ml，3.00mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(110mg,0.720mmol)和l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg,0.720mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]曱基}胺(127mg,0.660mmol)，并將該反應(yīng)在氬氣氛下攪拌過夜。；將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(10ml)稀釋，并將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)、水(10ml)和鹽水(10mL)洗滌。將有機溶液干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將含產(chǎn)物的級分收集并真空蒸發(fā)溶劑，得到白色固體的N-([4-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(8mg,4。/。產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=320，保留時間=1.87分鐘。實施例85-87(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例84的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備下表(表14)中的化合物。表14中所用的所有胺可商'業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實施例88;\4(2,4-二氯苯基)曱基H-O氟_2-嘧啶基)_3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E88)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)在氬氣下，將1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(211mg,0.878mmol)懸浮于二氯曱烷(5ml)中，并用N-乙基嗎啉(0.667ml,5.27mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(161mg,1.054mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(202mg，1.054mmol)處理，并在室溫下攪拌5分鐘。然后將混合物用1-(2,4-二氯苯基)甲胺(0.117ml,0.878mmol)處理，并在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯曱烷(10ml)稀釋，并用飽和的碳酸氬鈉溶液、水、10%檸檬酸水溶液、水、和鹽水洗滌，然后通過疏水玻璃料過濾，并蒸發(fā)。將生成的油狀物用乙醚研磨，將其通過過濾收集，并真空干燥，得到白色固體的N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(5-氟-2-嘧夂基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(187mg,53.5%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=398,保留時間=2.12分鐘。上述方法中所用的1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(300mg，1.498mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和2-氯-5-氟嘧啶(0.194ml,1.57311111101)的1,4-二哺烷(IOml)溶液用碳酸銫(732mg,2.247mmol)、Xantphos(65.0mg,0.112mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(34.3mg,0,037mmol)處理，并然后加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫，用水(~25ml)稀釋，并用乙酸乙酯萃取(3x)。將合并的乙酸乙酯層用水洗滌，并然后用鹽水洗滌，并蒸發(fā)，得到黃色/褐色的殘余物。將該物質(zhì)通過自動的硅膠柱色譜法(BiotageSP-4)純化，用0-100%的乙酸乙酯的異己烷溶液(8柱體積)梯度洗脫，得到白色固體的1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(232mg，52.3%產(chǎn)率)。(ii)在0。C下，將1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(232mg，0.783mmol)溶于三氟乙酸(2ml,26.0mmol)和二氯曱烷(4ml)的混合物中，并然后溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)(與曱苯共沸，并然后與二氯曱烷共沸以除去所有痕量的TFA)，得到白色固體的1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(211mg),將其不需進一步純化而用于隨后的化學(xué)反應(yīng)中。LC/MSMH+=240.85.實施例89A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E89)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(127mg,0.800mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(147mg,0.960mmol)、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.960mmol)和N-乙基嗎啉(0.409ml,3.20mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2，4-二氯苯基)曱基]胺(141mg，0.8mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(20ml)稀釋，并將混合物用3N檸檬酸溶液(10mL)洗滌。將有機相分離，用鹽水(10ml)洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將殘余物用乙醚研磨，并將生成的固體收集并干燥，得到白色固體的產(chǎn)物(45mg,18%)。LCMS[M+H]+=316,保留時間1.93分鐘。上述方法中所用的3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)在氬氣下在0OC下，向攪拌下的2-氧代-l，5-咪唑烷二曱酸5-(l,l-二曱基乙基)1-(苯基曱基)酯(1602mg,5mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入氫化鈉(60。/。在油中的分散體，210mg，5.25mmol)(分批加入)。將該反應(yīng)混合物于10OC攪拌l小時。滴加乙酸(lml,17.47mmol)，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(30ml)和鹽水(15mL)之間分配。合并有機萃取物，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用50-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到2-氧代-1，4-咪唑烷二曱酸4-(l,l-二曱基乙基)l-(苯基曱基)酯(780mg,49%)。LC/MS[M+H]+=321。(ii)在氬氣下，將攪拌下的2-氧代-l，4-咪唑烷二曱酸4-(l,l-二曱基乙基)1-(苯基曱基)酯(0.769g,2.4mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(10ml)溶液冷卻至-10oC，并用碘乙烷(0.194ml,2.400mmol)處理。分批加入氫化鈉(60%在油中的分散體)(0.096g,2.400mmol)。用3小時將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪?6小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯(20ml)和鹽水(10mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(20mL)反萃取，并將有機萃取物合并，用飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)、水(2x20ml)和鹽水(20mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到3-乙基-2-氧代-l，4-咪唑烷二曱酸4-(l,l-二甲基乙基)1-(笨基曱基)酯(1.15g),將粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)中。LC/MS[M+H]+=349。(iii)將含有鈀/碳(10%漿料，200mg)的孓乙基J-氧代-14-咪唑烷二曱酸4-(l,l-二曱基乙基)l-(苯基曱基)酯(836mg,2.4mmol)的曱醇(15ml)溶液在室溫和加壓下氫化72小時。將混合物通過過濾器填料過濾，并將該填料用曱102醇洗滌。合并濾液并蒸發(fā)，得到3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯，其用于下一反應(yīng)中(540mg)。LC/MS[M+H]+=215。(iv)將3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.514g，2.4mmol)的三氟乙酸/二氯曱烷(l:.2,6ml)溶液在室溫下攪拌18小時。將溶液濃縮，并將殘余物與二氯曱烷共同蒸發(fā)，并干燥，得到3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(假定~2.4mmol)。LC/MS[M+H]+=159。實施例90-91(其由(4S)-2-氧代-3-U(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例89的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[l-(2,4-二氯苯基)曱基]胺，制備下表(表15)中的化合物。表15中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>實施例92N-[p,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-[4-(曱氧基)-l嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E92)(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(76mg，0.3mmo1)(0.3mmol)的二氯曱烷(4ml)溶液用4A分子篩(200mg,0.300mmol)處理，并將混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后加入N-乙基嗎啉(0.190ml，1.500mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(55.1mg,0.360mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(82mg，0.360mmol),并將該反應(yīng)在氬氣下在室溫下攪拌10分鐘。加入[(2,4-二氯苯基)曱基]胺(58.1mg,0.330mmol),并將該反應(yīng)在氬氣下在室溫下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(15ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋，并將產(chǎn)物萃取到二氯曱烷(x2)中。將合并的有機萃取液用水(20mL)、鹽水(20ml)洗滌，并然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，將其通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。合并含產(chǎn)物的級分，并將溶劑真空蒸發(fā)，與乙醚共同蒸發(fā)，得到白色固體的N-[(2,4-二氯苯基)曱基]_3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(60mg,46.3%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=410，保留時間1.73=分鐘。上述方法中所用的3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)將3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(500mg,2.497mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和2-氯-4-(曱氧基)嘧啶(361mg,2.497mmol)的1,4-二喝烷(20ml)溶液用碳酸銫(1220mg,3.75mmol)、Xantphos(108mg,0.187mmol)和三(二亞千基丙酮)合二釔(0)(57,2mg,0.062mmol)處理，并將混合物在氬氣下加熱回流3小時。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用水(15ml)稀釋，并用乙酸乙酯(x2,20mL)萃取。合并有機層，用水(20ml)和鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并然后真空蒸發(fā)。將殘余物通過快速硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的級分，并將溶劑真空蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將殘余物再次通過快速硅膠色譜法純化，用0-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到黃色油狀物的3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代_4-咪唑烷曱酸1,1-二甲基乙基酯(100mg，13%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H〗+309。(ii)將3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酸1,1-二曱基乙基酯(100mg，0.324mmol)的二氯曱烷(0.6ml)/三氟乙酸(0.300ml)溶液在室溫下攪拌24小時。將溶液濃縮，并將殘余物與曱苯(x3)共同蒸發(fā)，并然后與二氯曱烷(x4)共同蒸發(fā)。然后將產(chǎn)物在真空干燥箱中干燥(50。C)，得到黃色樹膠狀的粗產(chǎn)物3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(95mg,~0.3mmol),將其用于下一反應(yīng)中。LC/MS[M+H]+253。實施例93l-(5-氯-2-嘧啶基HV-[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺(E9"(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例88的方法，用2，5-二氯嘧啶代替上述方法步驟(i)中所用的2-氯-5-氟嘧啶制備l-(5-氯-2-嘧啶基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=412，保留時間=2.34分鐘。實施例94-95(其由(化)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基卜4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例13的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備下表(表16)中的化合物。表16中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>實施例96A4P,4-二氯苯基)曱基]-1-(2-氟-4_吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E96)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將l-(2-氟-4-p比啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(200mg,0.521mmol)和N-乙基嗎啉(0.400ml，3.13mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液用1-羥基苯并三唑水合物(80mg,0.521mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(100mg,0.521mmol)處理，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入[(2,4-二氯苯基)曱基]胺(0.084ml,0.521mmol),并將該反應(yīng)攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，并通過疏水玻璃料分離。將該有機層在真空下濃縮。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC纟屯化，得到1^-[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-曱基-2-氧代—4-咪唑烷曱酰胺(64mg，30.3%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=397,保留時間=2.45分鐘。上述方法中所用的1-(2-氟-4-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸是按照相似于上述實施例67中所述的方法，用4-溴-2-氟p比咬代替實施例67方法的步驟(i)中所用的2-氟-3-碘吡啶制備的。實施例97-98(其由(48)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}_4_咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例96的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[(2,4-二氯苯基)曱基]胺，制備下表(表17)中的化合物。表17中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表17實施例號化學(xué)名稱[M+H]十保留時間(分鐘)97Z0^^^^^ClA4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-曱基_2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺3992.3398N、CI7V-([2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1-(2-氟-4-吡啶基)-3-曱基_2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺4312.28107實施例99A4(3-氯-2-曱基苯基)曱基]-l，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E99)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)\向1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酸(6.000ml，0.600mmol)(O.IM的二氯曱烷溶液)中加入N-乙基嗎啉(0.380ml,3.00mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(110mg，0.720mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg,0.720mmol),并將該反應(yīng)在氬氣下在室溫下攪拌10分鐘。然后加入[(3-氯-2-曱基苯基)曱基]胺(103mg,0.660mmol),并將該反應(yīng)在氬氣下在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(15ml)稀釋，并然后將溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)、水(20mL)、3N檸檬酸溶液(20mL)、鹽水(20ml)洗滌，并然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過質(zhì)謙控制的自動HPLC純化。合并含產(chǎn)物的級分，并將溶劑真空蒸發(fā)，與乙醚共同蒸發(fā)，得到白色固體的,[(3-氯-2-曱基苯基)甲基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(50mg，26.8%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=296，保留時間=1.96分鐘。上述方法中所用的1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)在氬氣下，將攪拌下的l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(1.75g，8.74mmol)(按照實施例49的步驟(i)中所述的方法，由3-曱基-2-氧代-1,5-咪唑烷二曱酸5-(1,1-二曱基乙基)l-(苯基曱基)酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始，按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)制備)的N,N-二曱基曱酰胺(22ml)溶液冷卻至-10。C，并然后加入碘曱烷(2.186ml,35.0mmol)。然后分批加入氫化鈉(60%在油中的分散體)(0.329g,8.22mmo1)。在氬氣下將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，同時攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，并然后將殘余物在乙酸乙酯(40ml)和鹽水(30mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯反萃取(x2)，并然后將合并的有機萃取液用水(x2,50mL)、鹽水(50ml)洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用25-100%乙酸乙酯/異己烷洗脫。合并含產(chǎn)物的,級分，并將溶劑(ii)將1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(1.92g,8.96mmol)的二氯曱烷(12ml)/三氟乙酸(6.00ml)溶液在室溫下攪拌24小時。將溶液濃縮，并將殘余物與曱苯(x3)共同蒸發(fā)，并然后與二氯曱烷(x2)共同蒸發(fā)。然后將產(chǎn)物干燥，得到粗產(chǎn)物l,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(1.65g),將其溶于二氯曱烷(90ml)中，得到0.1M的二氯曱烷溶液，將其用于隨后的反應(yīng)中。LC/MS[M+H]+=159。實施例100-108(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例99的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[(3-氯-2-曱基苯基)曱基]胺，制備下表(表18)中的化合物。表18中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>實施例號化學(xué)名稱[M+H]+保留時間(分鐘)E107\N、o《〕H/"^"""^^^c'7V-[(4-氯-2-曱基苯基)曱基]-l,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺2962.00E108\N、0=K〕H/"^Y^CN0fCl7V-[(2-氯-4-氰基苯基)曱基]-l,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺3071.68實施例109A4(2,4-二氯笨基)曱基]-3-曱基-1-[4-(1-曱基乙基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E109)(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基甲基)氧基]羰基}—4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例92的方法，用2-氯-4-(l-曱基乙基)嘧啶代替實施例92方法的步驟(i)中所用的2-氯-4-(曱氧基)嘧啶制備iV-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-[4-(l-曱基乙基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=422,保留時間=2.42分鐘。實施例110Aq(2,4-二氯苯基)曱基]-3-(2，2-二氟乙基)-l-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(EllO)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷甲酸獲得或制備)將3-(2,2-二氟乙基)-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(105mg,0.505mmol)、l-羥基苯并三唑水合物(93mg,0.606mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(116mg,0.606mmol)和N-乙基嗎啉(0.258ml,2.020mmol)在二氯曱烷(7ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2,4二氯苯基)曱基]胺(89mg,0.505mmol),固體沉淀出來，加入DMF(lml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其用二氯曱烷(IOmL)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)、水(10mL)、檸檬酸溶液(IOml)和鹽水(10mL)洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，使用0-20%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，隨后用質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將含所需產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，并將殘余物用乙醚研磨并干燥，得到白色固體(10mg)。LC/MS[M+H]+=366，保留時間2.29分鐘。上述方法中所用的3-(2，2-二氟乙基)-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)在-35。C下，在氬氣下，向l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(200mg,0.999mmol)(按照實施例49的步驟(i)中所述的方法，由3-曱基-2-氧代-1，5-咪唑烷二曱酸5-(1，1-二曱基乙基)l-(苯基曱基)酯(其最初由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸開始，按照實施例13的步驟(iii)中所述制備)制備)的N,N-二曱基曱酰胺(lOml)溶液中加入氫化鈉(39.9mg,0.999mmol)。將混合物攪拌15分鐘，加入三氟曱磺酸2,2-二氟乙基酯(428mg，1.998mmol),并將該反應(yīng)混合物于-35。C攪拌30分鐘，然后緩慢溫?zé)嶂?15。C。l小時后，將該反應(yīng)混合物用水(10mL)終止，溫?zé)嶂潦覝?，并用乙酸乙?20mlx2)萃取。將合并的有機層用飽和的碳酸氬鈉溶液(15mL)、水(10mlx2)和鹽水(15mL)洗滌。然后將該有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，并蒸發(fā)。將粗殘余物通過硅膠色語法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到3-(2,2-二氟乙基)-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(178mg)。LC/MS[M+H]+=265。(ii)將3-(2,2-二氟乙基)-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯112(178mg，0.674mmol)溶于二氯曱烷(3.00ml)中，并加入三氟乙酸(lmi)。將溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與二氯曱烷和曱苯共同蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物3-(2，2-二氟乙基)-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(假定0.674mmo1),將其用于下一反應(yīng)中。LC/MS[M+H]+=209。實施例lllA4(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(3-氟-2-p比啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(Elll)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基甲基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>按照相似于上述實施例67的方法，用2-溴-3-氟吡啶代替實施例67方法的步驟(i)中所用的2-氟-3-碘吡啶制備A4(2,4-二氯苯基)曱基]-l-(3-氟-2-吡啶基)_3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=397,保留時間=2.32分鐘。實施例112Aq(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-l/Z-吡唑-5-基)-2-氧代—4-咪唑烷甲酰胺(E112)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>向攪拌下的N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(200mg，0.662mmol)(按照實施例30中所述制備)、5-碘-l-曱基-lH-吡唑(165mg，0.794mmol)在l，4-二喁烷(20ml)中的混合物中加入磷酸鉀(703mg,3.31mmol)、硤化亞銅(1)(126mg,0.662mmol)和反式-N,N-二曱基環(huán)己烷-l,2-二胺(0.104ml,0.662mmol)，并將該反應(yīng)混合物在氬氣下加熱回流18小時。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(20mL)、水(10ml)和0.880氨水溶液(5ml)。將該有機層分離，并將水層用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并有機萃取物，用檸檬酸溶液(20mL)、水(IOml)和鹽水(10mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用0-10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，隨后通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到1[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-(1-曱基-1//-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(40mg,16%)。LC/MS[M+H]+=382，保留時間=2.12分鐘。實施例113l-(2-氰基-3-吡啶基HV-[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E113)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(200mg,0.662mmol)(按照實施例30中所述制備)和3-溴_2』比啶曱腈(121mg,0.662mmol)在1,4-二喁烷(5ml)中的懸浮液用碳酸銫(323mg,0.993mmol)、Xantphos(28.7mg,0.050mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(15.15mg,0.017mmol)處理，并將混合物在氬氣下加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋，并用二氯曱烷萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到1-(2-氰基-3-吡啶基)-1^-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(212mg,78%產(chǎn)率)。LC/MS[M+H]+=404，保留時間=2.32分鐘。實施例114A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(6-曱基-3-噠口秦基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E114)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>按照相似于上述實施例92的方法，用3-氯-6-曱基p達溱代替實施例92方法的步驟(i)中所用的2-氯-4-(曱氧基)嘧啶制備A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-甲基-1-(6-曱基-3-噠。秦基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=394，保留時間=1.96分鐘。實施例115A4(2，4-二氯苯基)曱基]-1-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E115)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基》-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)將1-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(125mg，0.6mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(IIOmg，0.720mmol)、l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(138mg，0.720mmol)和N-乙基嗎啉(0.305ml,2.400mmol)在二氯曱烷(5ml)中的混合物攪拌10分鐘。加入[(2,4-二氯苯基)曱基]胺(106mg,0.600mmol),并將溶液在室溫下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(10mL)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)、水(10ml)和鹽水(10mL)洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將含所需產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，并將殘余物用乙醚研磨，并干燥，得到A4(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(25mg)。LC/MS[M+H]+=366,保留時間=2.09分鐘。上述方法中所用的l-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下(i)在-35。C下，在氬氣下，向3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(200mg,0.999mmol)(按照實施例13的步驟(iii)中所述制備，由(45>2-氧代—3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸開始)和三氟曱磺酸2,2-二氟乙基酯(428mg,1.998mmol)的N，N-二曱基曱酰胺(4ml)溶液中加入氬化鈉(80mg,1,998mmol)。將該反應(yīng)混合物用2小時溫?zé)嶂?。C，用水(10ml)終止，并用乙酸乙酯(20mlx2)萃取。將合并的有機層用飽和的碳酸氬鈉溶液(15mL)、水(10mlx2)和鹽水(15mL)洗滌。將該有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用10-100%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，得到1-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸1,1-二曱基乙基酯(200mg)。LC/MS[M+H]+=265。(ii)將1-(2，2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(200mg,0.757mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，并加入三氟乙酸(lml)。將溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與甲苯(x2)共同蒸發(fā)，得到1-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(0.757mmol)，其用于下一步驟。LC/MS[M+H]+=209。實施例116,[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺(E116)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基卜4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例115的方法，用三氯曱磺酸2,2,2-三氟乙基酯代替實施例115方法的步驟(i)中所用的三氟曱磺酸2,2-二氟乙基酯制備N-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=384，保留時間=2.41分鐘。實施例117A^-「(2,4-二氯苯基)曱基l-l-(2-氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E117)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例115的方法，用l-氟-2-碘乙烷代替實施例115方法的步驟(i)中所用的三氟曱磺酸2,2-二氟乙基酯制備,[(2,4-二氯苯基)曱基]-l-0氟乙基)-孓曱基-Z-氧代4-咪唑烷曱酰胺。LC/MS[M+H]+=348,保留116時間=2.11分4中。實施例118,[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-乙基-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E118)(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基卜4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例115的方法，用碘乙烷代替實施例115方法的步驟(1)中所用的三氟曱磺酸2,2-二氟乙基酯制備^-[(2，4-二氯苯基)曱基]-1-乙基-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺。LC/MS[M+H]+=330,保留時間=2.17分鐘。實施例119-121(其由(4S)-2-氧代-3-([(苯基曱基)氧基]羰基)-4-咪唑烷甲酸獲得或制備)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>按照相似于上述實施例99的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的[(3-氯-2-曱基苯基)曱基]胺，制備下表(表19)中的化合物。表19中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>實施例122和123(其由(4S)-2-氧代-3-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-4-咪唑烷曱酸獲得或制備)按照相似于上述實施例84的方法，用合適的胺(或其鹽)代替上述方法中所用的{[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}胺，制備下表(表20)中的化合物。表20中所用的所有胺可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>實施例124A4(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基乙基)-2-氧代-4-咪。坐烷甲酰胺(E124)將3-甲基-l-(l-曱基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(100mg,0.537mmol)、N-乙基嗎啉(0.274ml，2.148mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(99mg，0.644mmol)和1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(124mg,0.644mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2,4-二氯苯基)曱基]胺(95mg,0.537mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物用二氯曱烷(10mL)稀釋，并將混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)和鹽水(10mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將殘余物用乙醚研磨，并將生成的固體收集并干燥，得到A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(124mg,67%)。LCMS[M+H]+=344，保留時間=2.32分鐘。上述方法中所用的3-曱基-l-(l-曱基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下在氬氣下，將攪拌下的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸曱酯(316mg,2mmol)(按照實施例8的步驟(ii)中所述制備)的N,N-二曱基曱酰胺(5ml)溶液冷卻至0oC,并用氫化鈉(60。/。在油中的分散體)(120mg,3.00mmol)處理。IO分鐘后，加入2-碘丙烷(0.400ml,4.00mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加入氫氧化鋰(57.5mg,2.400mmol)的7K(1ml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入鹽酸(2M)以調(diào)節(jié)混合物的pH至pH為2，并蒸發(fā)溶劑。將二曱亞砜(3ml)加入到殘余物中，并過濾懸浮液。將濾液通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到3-曱基-1-(1-曱基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(100mg,27%，超過2步)。LC/MS[M+H]+=187。實施例125和126按照相似于上述實施例124的方法，用合適的烷基溴化物代替上述方法中所用的2-石典丙烷，制備下表(表21)中的化合物。表21中所用的所有烷基溴化物可商業(yè)來源獲得或可通過使用先前所述的化學(xué)文獻中的方法或相似方法制備。119表21<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>實施例127l-環(huán)戊基-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(E127)將1-環(huán)戊基-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(39mg,0.184mmol)、N-乙基嗎啉(0.094ml,0.735mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(33.8mg,0.220mmol)和l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(42.3mg,0.220mmol)在二氯曱烷(9ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入[l-(2,4-二氯苯基)曱基]胺(32.3mg,0.184mmol)的二氯曱烷(lml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，并將混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)和鹽水(10mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化。將殘余物用乙醚研磨，并將生成的固體收集并干燥，得到l-環(huán)戊基-Aq(2,4-二氯苯基)甲基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺(42mg，62%)。LCMS[M+H]+=370,保留時間=2.28分鐘。上述方法中所用的1-環(huán)戊基-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸制備如下在氬氣下，將攪拌的3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸曱酯(316mg，2.0mmo1)(按照實施例8的步驟(ii)中所述制備)的N,N-二曱基曱酰胺(5ml)溶液冷卻至0oC,并用氫化鈉(60%在油中的分散體)(80mg，2.0mmol)處理。10分鐘后，加入溴代環(huán)戊烷(298mg,2.0mmol),并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，并然后于60oC攪拌18小時。冷卻至室溫后，加入另外的氬化鈉(60%在油中的分散體)(80mg,2.0mmo1)，隨后加入溴代環(huán)戊烷(298mg,2.0mmol),并將該反應(yīng)混合物于600C加熱48小時。冷卻至室溫后，加入氫氧化鋰(0.057g,2.400mmol)的水(lml)溶液，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入鹽酸(2M)以調(diào)節(jié)混合物的pH至pH為2，并蒸發(fā)溶劑。將二曱亞砜(3ml)加入到殘余物中，并過濾懸浮液。.將濾液通過質(zhì)譜控制的自動HPLC純化，得到l-環(huán)戊基-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酸(39mg,9%)。LCMS[M+H]+=213。質(zhì)i瞽控制的自動(mass-directedautomated)HPLC當(dāng)上述實施例中指出時，通過質(zhì)語控制的自動HPLC的純化使用下述設(shè)備和條件進行硬件Waters2525二元梯度組件(BinaryGradientModule)Waters515補給泵(MakeupPump)Waters泵控制組件(PumpControlModule)Waters2767注射收集器(InjectCollect)Waters才主;危4空制器(ColumnFluidicsManager)Waters2996光二極管陣列檢測器(PhotodiodeArrayDetector)WatersZQ質(zhì)譜儀Gilson202級分收集器(fractioncollector)GilsonAspec廢料收集器(wastecollector)軟件WatersMassLynx版本4SP2柱子所用的柱子為WatersAtlantis,其尺寸為19mmx100mm(小量)和30mmx100mm(大量)。固定相粒徑為5|Lmi。m溶劑A:含水溶劑=水+0.1%曱酸B:有機溶劑=乙腈+0.1%曱酸處理(makeup)溶劑=曱醇水80:20針洗滌溶劑=曱醇方法根據(jù)所關(guān)注化合物的分析保留時間，使用5種方法。它們具有13.5-分鐘運行時間，包括10-分鐘梯度，然后3.5分鐘柱沖洗和再平衡的步驟。大/小量1.0-1.5=5-30%B大/小量1.5-2.2=15-55%B大/小量2.2-2.9=30-85%B大/小量2.9-3.6=50-99%B大/小量3.6-5.0=80-99%B(6分鐘，然后7.5分鐘沖洗和再平tf)流速所有上述方法的流速為20mls/分鐘(小量)或40mls/分鐘(大量)。手性HPLC用于表征所選樣品的對映異構(gòu)體純度的設(shè)備和條件如下方法(A)儀器Agilent1100SeriesLiquidChromatogram#主子ChiralpakAD(250mmx4.6mm;10um4立4圣)流動相庚烷:無水乙醇(70:30)v/v泵混合流速lml/分鐘溫度環(huán)境溫度U.V.波長215nm方法(B)儀器Agilent1100SeriesLiquidChromatogram斗主子ChiralpakAD(250mmx4.6mm;lOum沖立徑)流動相庚烷:無水乙醇(50:50)v/v泵混合流速1ml/分鐘溫度環(huán)境溫度U.V.波長215nm方法(C)儀器Agilent1100SeriesLiquidChromatogram斗主子ChiralpakAD(250mmx4.6mm;10um4立^0流動相庚烷:無水乙醇(80:20)v/v泵混合流速lml/分鐘溫度環(huán)境溫度U.V.波長215nm方法(D)儀器Agilent1100SeriesLiquidChromatogram柱子ChiralpakAS(250mmx4.6mm;10um4立徑)流動相庚烷:無水乙醇(80:20)v/v泵混合流速lml/分鐘溫度環(huán)境溫度U.V.波長215nm液相色譜/質(zhì)譜通過液相色語/質(zhì)語(LC/MS)分析的上述實施例1-71和74-78使用下述設(shè)備和條件進行硬件Agilent1100Gradient泵Agilent1100自動進樣器Agilent1100DAD檢測器Agilent1100脫氣器Agilent1100烘箱Agilent1100控制器WatersZQ質(zhì)譜儀SedereSedex85軟件WatersMassLynx版本4.0SP2柱子123所用的斗主子為WatersAtlantis,其尺寸為4.6mmx50mm。固定相斗立徑為溶劑A:含水溶劑=水+0.05%曱酸B:有機溶劑=乙腈+0.05%曱酸方法所用的一般方法具有5分鐘運行時間。時間/分鐘%B00.134974.8974.95.03上述方法的流速為3ml/分鐘。一般方法的進樣體積為5ul。柱溫為30度。UV沖企測范圍為220至330nm。通過液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)分析的上述實施例72、73和79-123使用下述設(shè)備和條件進行硬件Agilent1100梯度果(Gradientpump)Agilent1100自動進樣器Agilent1100DAD檢測器Agilent1100脫氣器Agilent1100烘箱Agilent1100控制器WatersZQ質(zhì)語儀SedereSedex85軟件WatersMassLynx版本4.1柱子HPLC分析是在30攝氏度下，在SunfireC18柱(30mmx4.6mm內(nèi)徑，3.5pm填充直徑)上進行的。溶劑A=0.1%Wv的甲酸的水溶液。B=0.1%v/v的曱酸的乙腈溶液。方法所用的一般方法具有5分鐘運行時間。所用的梯度為時間(分鐘)流速(ml/分鐘)%A%B0970.139734.201004.801004.9!3975.03973該UV檢測是波長從210nm至350nm的平均信號，且質(zhì)鐠是在質(zhì)譜儀上使用交替掃描的正和負(fù)離子模式的電噴霧離子化記錄的。藥理學(xué)數(shù)據(jù)可根據(jù)下述研究檢測本發(fā)明化合物對P2X7受體的體外生物活性乙啡啶累積試驗使用下述組成(單位mM)的NaCl實驗緩沖液進行研究140mMNaCl，HEPES10，7V-曱基-D-葡萄糖胺5,KC15.6，D-葡萄糖10,CaCl20.5(pH7.4)。使表達人重組P2X7受體的HEK293細胞在用聚-L-賴氨酸預(yù)先處理的96孔板中生長18-24小時。(人P之X7受體的克隆描述于US6,133,434中)。該細胞用350W試^r緩沖液洗滌2次，然后加入50)ul拮抗劑。然后將該細胞于室溫(19-21。C)溫育30分鐘，然后加入ATP和乙啡啶(100pM的最終試驗濃度)。選擇ATP濃度接近這種受體類型的EC8。，且對于所研究的人P2X7受體為125.3M蔗糖(其中含5mM的P2X7受體拮抗劑，活性黑(reactiveblack)5(Aldrich))終止。通過使用CanberraPackardFluorocount(Pangboume,UK)檢測來自板底的熒光(激發(fā)波長530nm,和發(fā)射波長620nm)來測定乙啡啶的細胞累積。使用迭代曲線擬合方法，確定對于阻斷ATP響應(yīng)的拮抗劑的pICso值。熒光成像讀板儀(FLIPR)Ca實驗使用下述組成(單位mM)的NaCl試驗緩沖液對人P2X7進行研究137NaCl;20HEPES;5.37KC1;4.17NaHC03;1CaCl2;0.5MgS04;和lg/L的D-葡萄糖(pH7.4)。將表達人重組P2X7受體的HEK293細胞在用聚-L-賴氨酸預(yù)先處理的384孔板中生長42-48小時。(人P2X7受體的克隆描述于US6,133,434中)。該細胞用80(^1試驗緩沖液洗滌3次，于37°C加入2)liMFluo4(Teflabs)保持1小時，再次洗滌3次，并保留3(^1緩沖液，然后加入10pi的4x濃度的拮抗劑。然后將細胞于室溫溫育30分鐘，然后加入最終試-瞼濃度60|iM的苯曱?；綍貂；?ATP(Benzoylbenzoyl-ATP)(BzATP)(在線，通過FLIPR384或FLIPR3儀器(分子器件))。選擇BzATP濃度以接近對于該受體類型的EC80。繼續(xù)溫育并讀數(shù)90秒，通過卩吏用FLIPRCCD照相機檢測來自板底的熒光(激發(fā)波長488nm，和發(fā)射波長516nm)來測定細胞內(nèi)鈣的增加。4吏用迭代曲線擬合方法，確定對于阻斷BzATP響應(yīng)的拮抗劑的pICso值。在FLIPRCa試驗和/或乙啡啶累積試驗中測試實施例1-127的化合物對人P2X7受體的拮抗活性，且發(fā)現(xiàn)在FLIPRCa試驗中的pIC50值〉4.7，和/或在乙啡。定累積試驗中的pIC50值〉5.5。發(fā)現(xiàn)實施例E1至E5、E7、E8、E10至E13、E15、E18、E19、E21、E23、E25至E28、E30、E32至E35、E39、E41、E42、E45、E51、E52、E54、E55、E57至E61、E64至E70、E72至E79、E81、E82、E85、E86、E88、E89、E91至E97、E99、E100、E102、E104至E108、E110至E113、E115至E120和E122至E127的化合物在乙啡啶累積試驗中具有約7.5或更大的pIC50值。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基甲基-、吡啶基甲基-或芐基，且其中任何所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基甲基-、吡啶基甲基-或芐基任選被1、2或3個鹵素原子所取代；或R1表示未取代的苯基；R2表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基甲基-、-(CRxRy)n-NR11R12、C6-10芳基甲基-、雜環(huán)基-(CRxRy)n-或雜芳基-(CRxRy)n-；且其中任何所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基甲基-、C6-10芳基甲基-、雜環(huán)基-(CRxRy)n-或雜芳基-(CRxRy)n-任選被1、2或3個鹵素原子或C1-6烷基所取代，或所述雜芳基-(CRxRy)n-在雜芳環(huán)上任選被一個C1-3烷氧基(例如甲氧基)、氰基或三氟甲基所取代；R3、R4和R5獨立地表示氫、氟或甲基；和R6、R7、R8、R9和R10獨立地表示氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或苯基，且其中任何所述的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或苯基任選被1、2或3個鹵素原子取代；或R9和R10與和它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)，其任選被1、2或3個鹵素原子取代；Rx和Ry獨立地表示氫或C1-6烷基；R11和R12獨立地表示氫或C1-6烷基；n表示0-4的整數(shù)；條件是當(dāng)R6和R10獨立地表示氫或氟時，R7、R8和R9中的至少一個為鹵素原子，或R7、R8和R9中只有一個為CF3基團。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R^表示C,-6烷基、C2—6鏈烯基、C2，6炔基、C3-6環(huán)烷基、Cw環(huán)烷基曱基-、吡啶基曱基-或芐基，任何所述基團任選被l、2或3個卣素原子所取代；或R'表示未取代的苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中R'表示曱基、乙基，或被l、2或3個氟原子取代的乙基。4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中R"表示未取代的d—6烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或鹽，其中R'表示甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4或5的化合物或鹽，其中W表示氫、d-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基曱基-、-(CRXRyVNR^R12,Cwo芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXRy)n-;且其中任何所述的C,-6烷基、<:2.6鏈烯基、C2—6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基曱基-、Cwo芳基曱基-、雜環(huán)基-(CRXRy)n-或雜芳基-(CRXRy)n-任選被1、2或3個卣素原子或c^烷基所取代。7.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3、4或5的化合物或鹽，其中W表示氫、C,.6烷基，或雜芳基-(CRXRy)n-，其中n表示0;且其中任何所述的C,-6烷基或雜芳基-(CRXRy)n-任選被1、2或3個卣素原子或曱基所取代；或者所述雜芳基-(CRXRy)n-在雜芳環(huán)上任選被一個Cw烷氧基、氰基或三氟曱基所取代。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或鹽，其中f表示吡。定基、嘧吱基、咪峻基或吡唑基，其中任何所述的基團任選被1或2個氟或氯原子，被1或2個甲基，或被一個曱氧基、氰基或三氟曱基所取代。9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或鹽，其中W表示氬或未取代的C"烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或鹽，其中W表示氫、曱基、乙基，或被l、2或3個氟原子所取代的乙基。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或鹽，其中R'和W不都表示氫。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或鹽，其中R'和R2都表示曱基，或R1表示甲基且W表示氫。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或鹽，其中R3、114和115都表示氫。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或鹽，其中R6、R7、R8、R'和R"獨立地表示氫、鹵素、曱基或三氟曱基。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或鹽，其中116和1^都表示氫，R8表示氫、氯或氟，W表示氫、氯、氟或三氟曱基，和R'g表示氣、氟、曱基或三氟甲基。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物或鹽，其中W和R7都表示氫，R8表示氬、氯或氟，R"表示氫、氯、氟或三氟曱基，和R"表示氯或曱基，其中118和119中的一個或兩個不是氬。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或鹽，其中W和R7都表示氳，RS表示氫或氟，W表示三氟曱基，和R"表示氯或曱基。18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或鹽，其中W表示氫、氯、氟或曱基，R7表示氫，RS表示氯或氟，119表示氫，和R'o表示氯或甲基。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物或鹽，其中R6表示氫、氯、氟或曱基，R7表示氬，R8表示氯，W表示氫，和R'g表示氯或曱基。20.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或鹽，其中R6、R和RS每個表示氫，W表示三氟曱基，且R^表示氯；R6、W和I^每個表示氫，且RS和rW都表示氣；116和117都表示氫，118和119都表示氟，且R"表示氯；R6、R和RS每個表示氬，W表示三氟曱基，且R"表示甲基；116和117都表示氫，R8表示氟，W表示三氟曱基，且111()表示氯；R"為曱基，R和R^都表示氫，且RS和R"都表示氯；R6、RS和R"每個表示氯，且R7和W都表示氫；R6、R和RS每個表示氫，W表示三氟曱基，且111()表示氟；R6、R7和W每個表示氫，R8表示氟，且R^表示氯；R6、117和119每個表示氫，RS表示氯，且R"表示甲基；R6、W和RS每個表示氫，RS表示氯，且RW表示曱基；116和117都表示氫，rS表示氣，且W和r"都表示氯；R6、R和R8每個表示氫，且W和RW都表示氯；或W為氟，117和119都表示氫，且RS和RiQ都表示氯。21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其中R6、117和118每個表示氫，W表示三氟曱基，且R"表示氯；R6、117和119每個表示氫，且RS和RG都表示氯；RS和R7都表示氫，118和119都表示氟，且R"表示氯；R6、R和RS每個表示氫，W表示三氟曱基，且R"表示甲基；RS和Rj都表示氫，RS表示氟，W表示三氟曱基，且R'Q表示氯；RS為曱基，R7和W都表示氫，且R8和R'G都表示氯；或R6、RS和R'Q每個表示氯，且F7和RS都表示氫。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物或鹽，其中R6、R和RS每個表示氫，W表示三氟曱基，且R'Q表示氯；R6、117和119每個表示氬，且尺8和111()都表示氯；或116和117都表示氫，118和119都表示氟，且r^表示氯。23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其為選自實施例El至E50的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其為選自實施例E51至E123的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為W-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，TV-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1,3-二甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，TV-[(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AL{[2-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1,3-二曱基-2-氧代-7V-[(2,3,4-三氟苯基)曱基]-4-咪唑烷曱酰胺，1[(2-氯-4-氟苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，TV-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，琴{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，TV-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2_氧代-1-(4-哌啶基)-4-咪唑烷甲酰胺，,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，7^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(2-曱基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4P,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(2-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(2-曱基-4-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，7\4(2-氯-3,4_二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(2_曱基-3-吡啶基)-2-氧代_4-咪唑烷曱酰胺，,{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，A40氯-3,l二氟苯基)曱基]-3-曱基-1-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-1-(3-甲基-2-吡咬基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，Aq(2,4-二氯苯基)甲基]-3-曱基-1-(3-曱基-2-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，nA4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，TV-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2—氯_4—氟苯基)曱基]_3-曱基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，Aq(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，A4(3-氯-2-曱基苯基)曱基]-3-甲基-2-氧代-l-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，Aq(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-甲基-l-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-曱基-l-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代—4-咪唑烷曱酰胺，或TV-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基_2_氧代-1-(5-嘧啶基)-4-咪唑烷曱酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。w126.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-l-[4-(三氟曱基)-2-嘧啶基]-4-咪唑烷甲酰胺，AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基H-(2,6-二曱基-3-p比啶基)-3-曱基-2-氧代_4-咪唑烷曱酰胺，Aq(2,4-二氯苯基)曱基]-l-(2,6-二曱基-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基)-3-曱基-l-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代—4-。米唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-4-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AK[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基)-3-甲基-l-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4P+二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-l氧代4-咪唑烷甲酰胺，AM[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基)-3-甲基-l-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]甲基}-3-曱基-2-氧代-1-[6-(三氟曱基)-4-嘧啶基]—4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，4-二氯苯基)曱基]-l-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，TV-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，7\4(2，4-二氯苯基)曱基]-1-O氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，^-[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，AM[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]曱基}-3-曱基-l-[6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2，4-二氯苯基)曱基]-l-曱基-2-氧代-3-(2,2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-乙基-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，從{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-乙基-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-4-氟苯基)曱基]-3-乙基-1-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-曱基-2-氧代-1-(2-吡嗪基)-4-咪唑烷曱酰胺，l-(2-氯-3-吡啶基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-l-(2-氯-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，[1-(2'氯-3-吡啶基)-^-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，[3_曱基—7V—{[2-曱基-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,3-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(3-氯-[2-甲基苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯-6-曱基苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2，4-二氯苯基)曱基]-[1-(5-氟-2-嘧啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯笨基)曱基]-3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，W-{[2-氯-3-(三氟曱基)苯基]曱基卜3-乙基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-1-[4-(曱氧基)-2-嘧啶基]-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，[l-(5-氯-2-嘧啶基)-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯笨基)曱基]-3-曱基-1-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3,4-二氟苯基)曱基]-3-曱基-l-(6-曱基-3-吡啶基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，[1[(2,4-二氯苯基)甲基]-1-(2-氟-4-吡啶基)_3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(2-氯-3，4-二氟苯基)曱基]-l-(2-氟-4-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，iV-[(3-氯-2-曱基苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，A4(2，3-二氯苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，Aq(2,3-二氯-4-氟苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，7V-{[2_氯_4-氟-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2,4-二氯-6-曱基苯基)曱基]-1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1,3-二曱基-,{[2-甲基-3-(三氟曱基)苯基]曱基}-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，A4(4-氯-2-曱基苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2_氯_4-氰基苯基)甲基]_1,3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-(2,2-二氟乙基)-l-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，·7\4(2,4-二氯苯基)曱基]-1-(3-氟-2-吡啶基)-3-曱基-2-氧代-4_咪唑烷曱酰胺，A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-甲基-l/f-吡唑-5-基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，·1-(2-氰基-3-p比啶基)-Aq(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺，·7V-[(2,4-二氯苯基)甲基]-l-(2,2-二氟乙基)-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，琴[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基_2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-咪唑烷曱酰胺，·1[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-O氟乙基)_3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2,4-二氯苯基)曱基]-1-乙基-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，AA-[(2,4-二氯-6-氟苯基)曱基]-1，3-二曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1,3-二甲基-2-氧代-1[(2,4,6-三氯苯基)曱基I-4-咪唑烷曱酰胺，豕[(2,4-二氯-6-氟苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，3-曱基-2-氧代-A4(2,4，6-三氯苯基)曱基]-4-咪唑烷曱酰胺，,[(2，4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-l-(l-曱基乙基)-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1-(環(huán)丙基曱基)-A4(2，4-二氯苯基)曱基]-3-甲基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，1-(環(huán)丁基甲基)-W-[(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷曱酰胺，或·1-環(huán)戊基-A4(2,4-二氯苯基)曱基]-3-曱基-2-氧代-4-咪唑烷甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。26.<image>imageseeoriginaldocumentpage10</image>27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或鹽，其為式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中W表示Cm坑基或C;m環(huán)烷基，任何所述基團任選被l、2或3個氟原子所取代，且R2、Rx、Ry、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R'2和n如前述權(quán)利要求中任一項所定義，且其中超過50。/。摩爾的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在與RS相連的環(huán)碳原子上具有所顯示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物或鹽，其中R'表示曱基或乙基。29.藥物組合物，其包括前述權(quán)利要求中任一項所限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。30.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項所限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。31.治療患有疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病的人或動物患者的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效量的權(quán)利要求1-28中任一項所限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。32.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項所限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。33.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項所限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物或鹽調(diào)節(jié)P2X7受體功能且能夠拮抗ATP對P2X7受體的作用(P2X7受體拮抗劑)。本發(fā)明還提供了該化合物或鹽或其藥物組合物在治療或預(yù)防由P2X7受體所介導(dǎo)的病癥/疾病中的用途，所述病癥/疾病例如為疼痛、炎癥或神經(jīng)變性疾病，特別是疼痛如炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟疼痛。文檔編號C07D233/00GK101679291SQ200880018591公開日2010年3月24日申請日期2008年4月2日優(yōu)先權(quán)日2007年4月3日發(fā)明者保羅·J·貝斯威克,安德魯·P·摩西,戴維·K·迪安,羅伯特·J·格利夫,達里爾·S·沃爾特申請人:葛蘭素集團有限公司