專利名稱：嘧啶酮衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶酮衍生物，包含嘧啶酮衍生物的組合物，及使用嘧啶酮衍生物 以在患者中治療或預(yù)防肥胖、糖尿病、代謝病癥、心血管疾病或與G蛋白質(zhì)偶合受體 119(" GPR119")的活性有關(guān)的病癥的方法。
背景技術(shù)：
雖然許多受體種類存在于人類中，但顯然最豐富且治療上有關(guān)的是以G蛋白質(zhì) 偶合受體(GPCR或GPCRs)種類表示的。據(jù)估計(jì)約有100,000個(gè)基因在人類基因組內(nèi)，而 其中，據(jù)估計(jì)大約2%或2,000個(gè)基因會(huì)對(duì)GPCR進(jìn)行編碼。一些受體，包括GPCR，其 內(nèi)源配位體已被確認(rèn)的，被稱為"已知"受體，然而其內(nèi)源配位體尚未被確認(rèn)的受體， 被稱為"孤兒"受體。GPCR代表一項(xiàng)醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)的重要領(lǐng)域，如通過(guò)以下事實(shí)所證 實(shí)的，醫(yī)藥產(chǎn)品已從100種已知GPCR的大約20種中開發(fā)出來(lái)的。此特點(diǎn)并非僅只是字 義上，特別是在GPCR的情況中。因此，孤兒GPCR對(duì)于醫(yī)藥工業(yè)，就像黃金對(duì)于19世 紀(jì)晚期的加州(California) —樣一 一個(gè)驅(qū)動(dòng)生長(zhǎng)、擴(kuò)張、增強(qiáng)及發(fā)展的機(jī)會(huì)。GPCR共享一個(gè)共同結(jié)構(gòu)主體。所有這些受體具有介于22至24個(gè)疏水性氨基酸 間的七種順序，其形成七種a螺旋結(jié)構(gòu)，其每一個(gè)跨越細(xì)胞膜(各跨越通過(guò)編號(hào)確認(rèn)， 意即跨膜-l(TM-l)、跨膜-2(TM_2)等)?？缒ぢ菪Y(jié)構(gòu)通過(guò)跨膜_2與跨膜-3、跨膜-4 與跨膜-5及跨膜_6與跨膜-7間的氨基酸鏈，在細(xì)胞膜的外部或"胞外"側(cè)面上結(jié)合(它 們分別被稱為〃胞外〃區(qū)域1、2及3(EC_1、EC-2及EC-3))?？缒ぢ菪Y(jié)構(gòu)亦通過(guò)跨 膜-1與跨膜-2、跨膜_3與跨膜-4及跨膜-5與跨膜-6間的氨基酸鏈，在細(xì)胞膜的內(nèi)部 或"胞內(nèi)"側(cè)面結(jié)合(它們分別被稱為〃胞內(nèi)〃區(qū)域1、2及3(IC_1、IC-2及IC-3))。 受體的"羧基"(“C")末端位于細(xì)胞內(nèi)的胞內(nèi)空間中，而受體的"氨基"(“N")末 端位于細(xì)胞外部的胞外空間中。一般而言，當(dāng)內(nèi)源配位體與受體結(jié)合時(shí)(經(jīng)常被稱為受體的"活化作用")，在 胞內(nèi)區(qū)域的構(gòu)型上有變化，其允許在胞內(nèi)區(qū)域與胞內(nèi)"G-蛋白質(zhì)"間的偶合。已報(bào)告 GPCR就G蛋白質(zhì)而言是〃混雜〃的，意即GPCR可與超過(guò)一種G蛋白質(zhì)相互作用。參 閱Kenakin，T.，Life Sciences 43 1095(1988)。雖然有其它G蛋白質(zhì)存在，但目前Gq、 Gs、Gi及Go是已被確認(rèn)的G蛋白質(zhì)。與G-蛋白偶合的內(nèi)源配位體活化的GPCR會(huì)開 始一種發(fā)出信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程(被稱為"信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)")。在正常條件下，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最后會(huì) 造成細(xì)胞活化或細(xì)胞抑制。一般認(rèn)為IC-3圈環(huán)以及受體的羧基末端會(huì)與G蛋白質(zhì)相互作 用。在生理學(xué)條件下，GPCR存在于細(xì)胞膜中，在兩種不同構(gòu)型之間呈平衡〃未 活化"狀態(tài)與"活化"狀態(tài)。呈未活化狀態(tài)的受體不能夠連結(jié)至胞內(nèi)發(fā)出信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 以產(chǎn)生生物響應(yīng)。改變受體構(gòu)型至活化狀態(tài)，允許連結(jié)至轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(通過(guò)G-蛋白質(zhì))， 并產(chǎn)生生物回應(yīng)。受體可通過(guò)內(nèi)源配位體或化合物，例如藥物，被穩(wěn)定化呈活化狀態(tài)。G-蛋白質(zhì)偶合受體的調(diào)節(jié)已被充分研究，以控制各種代謝病癥。受體 GPR119, 一種被描述于例如基因銀行(GenBank)中的G-蛋白質(zhì)偶合受體(參閱，例如收錄號(hào)碼XM.sub.—066873與AY288416)，其小分子調(diào)節(jié)劑已被證實(shí)可用于治療或 預(yù)防某些代謝病癥。GPR119是一種選擇性地被表達(dá)于胰腺0細(xì)胞中的G蛋白質(zhì)偶合 受體。GPR119活化作用會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP含量的升高，與被偶合至Gs的GPR119 — 致。對(duì)GPR119的激動(dòng)劑在體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，并在體內(nèi)降低高血糖含 量。參閱，例如國(guó)際公開號(hào)WO 04/065380與WO 04/076413，以及歐洲專利申請(qǐng)案號(hào)EP 1338651，其中每一案的公開內(nèi)容以其全文并入本文供參考。美國(guó)專利7,132,426揭示吡唑并[3，4_d]嘧啶醚類及相關(guān)化合物，作為GPR119 受體的調(diào)節(jié)劑，其可用于治療各種代謝相關(guān)病癥，例如I型糖尿病、II型糖尿病、不適當(dāng) 葡萄糖耐量(inadequate glucose tolerance)、胰島素抗藥性、高血糖、高脂血癥、高甘油三
酸酯血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙或X綜合征。此類化合物亦被報(bào)告為可在哺乳動(dòng)物 中用以控制體重增加，控制食物攝取及引發(fā)飽足。此類GPR119調(diào)節(jié)劑的有希望性質(zhì)， 在本領(lǐng)域中，顯示對(duì)于具有改善的效能與安全性的其它小分子GPR119調(diào)節(jié)劑的需求。本 發(fā)明需要這種需求。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明提供式⑴化合物
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中J為單鍵，且G為-C(Riq)(R11)-。
3.如權(quán)利要求2的化合物，其中G為-CH2_。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基。
5.如權(quán)利要求4的化合物，其中R1為甲基。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氟甲基。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1S-N(R9)P
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中R1S-NHy
9.如權(quán)利要求2的化合物，其中R2與R3各自獨(dú)立地為芳基、雜芳基或環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求9的化合物，其中R2為苯基、吡啶基、4-氟苯基、3-氟苯基、環(huán)丁 基、芐基或3，4-二氟苯基。
11.如權(quán)利要求9的化合物，其中R3為苯基、吡啶基、4-氟苯基、3-氟苯基、環(huán)丙 基甲基、乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
12.如權(quán)利要求11的化合物，其中R2與R3各為苯基。
13.如權(quán)利要求11的化合物，其中R2與R3各為4-氟苯基。
14.如權(quán)利要求11的化合物，其中R2為苯基，且R3為4-氟苯基。
15.如權(quán)利要求9的化合物，其中R4為-C(O)R5或-C(O)OR50
16.如權(quán)利要求2的化合物，其中R2為苯基或吡啶基；R3為苯基、吡啶基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；且R4為-C (O) R5或-C (O) OR5。
17.如權(quán)利要求16的化合物，其中R2為苯基或吡啶基。
18.如權(quán)利要求17的化合物，其中R3為苯基。
19.如權(quán)利要求16的化合物，其中R1為甲基。
20.如權(quán)利要求18的化合物，其中R1為甲基。
21.如權(quán)利要求16的化合物，其中R4為-C(O) OR5。
22.如權(quán)利要求21的化合物，其中R5為烷基、鹵烷基、芳基、_亞烷基_芳基、雜芳基、環(huán)烷基或-CH2-環(huán)烷基。
23.如權(quán)利要求22的化合物，其中R5為-CH2CH(CF3) 2。
24.如權(quán)利要求9的化合物，其中R4為雜芳基。
25.如權(quán)利要求24的化合物，其中R4為1，2，4-噁二唑基。
26.如權(quán)利要求22的化合物，其中R5為鹵烷基。
27.如權(quán)利要求16的化合物，其中R1為-NH2。
28.如權(quán)利要求18的化合物，其中R1為-NH2。
29.如權(quán)利要求27的化合物，其中R4為-C(O) OR5。
30.如權(quán)利要求29的化合物，其中R5為烷基、鹵烷基、芳基、_亞烷基_芳基、雜 芳基、環(huán)烷基或-CH2-環(huán)烷基。
31.如權(quán)利要求22的化合物，其中R1為甲基或-NH2,R2為苯基，R3為苯基或環(huán)烷 基，R4 為-C(O)OR5,且 R5 為-叔丁基、_CH2CC13、-C (CH3)
32.如權(quán)利要求21的化合物，其中R2與R3各為苯基。
33.如權(quán)利要求22的化合物，其中R2與R3各為4-氟苯基。
34.如權(quán)利要求22的化合物，其中R2為苯基，且R3為4-氟苯基。
35.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
36.一種藥物組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑合物、酯或前體藥物，及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
37.—種藥物組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求35的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑合物、酯或前體藥物，及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
38.如權(quán)利要求36的組合物，其進(jìn)一步包含不同于權(quán)利要求1化合物的至少一種抗糖 尿病劑和/或至少一種抗肥胖劑。
39.如權(quán)利要求38的組合物，其包含至少一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗糖尿病劑。
40.如權(quán)利要求29的組合物，其包含至少一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗肥胖劑。
41.一種在患者中治療糖尿病的方法，此方法包括對(duì)該患者投予有效量的一種或多種 權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
42.一種在患者中治療糖尿病的方法，此方法包括對(duì)該患者投予有效量的一種或多種 權(quán)利要求35的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
43.一種在患者中治療肥胖的方法，此方法包括對(duì)該患者投予有效量的一種或多種權(quán) 利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
44.一種在患者中治療肥胖的方法，此方法包括對(duì)該患者投予有效量的一種或多種權(quán) 利要求35的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
45.一種在患者中治療代謝綜合征的方法，此方法包括對(duì)該患者投予有效量的一種或 多種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
46.一種在患者中治療代謝綜合征的方法，此方法包括對(duì)該患者投予有效量的一種或 多種權(quán)利要求35的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。
47.如權(quán)利要求41的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)患者投予至少一種抗糖尿病劑和/或至少 一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗肥胖劑，且其中所投予的量一起有效治療糖尿病。
48.如權(quán)利要求43的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)患者投予至少一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗肥胖劑，且其中所投予的量一起有效治療肥胖。
49.如權(quán)利要求45的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)患者投予至少一種抗糖尿病劑和/或至少 一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗肥胖劑，且其中所投予的量一起有效治療代謝綜合 征。
50.如權(quán)利要求41的方法，其包括投予至少一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗糖尿 病劑。
51.如權(quán)利要求50的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑、葡萄糖苷酶抑制 劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄 糖吸收輸送子2(SGLT_2)抑制劑、胰島素、含胰島素的組合物及抗肥胖劑。
52.如權(quán)利要求51的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。
53.如權(quán)利要求52的方法，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。
54.如權(quán)利要求53的方法，其中PPAR活化劑為噻唑烷二酮。
55.如權(quán)利要求52的方法，其中胰島素敏化劑為二甲雙胍。
56.如權(quán)利要求51的方法，其中抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。
57.如權(quán)利要求56的方法，其中DPP-IV抑制劑為西他列汀、沙格列汀、登那列汀、 維格列汀或阿洛列汀。
58.如權(quán)利要求51的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。
59.如權(quán)利要求58的方法，其中胰島素促分泌素為磺酰脲、美格列奈、GLP-I或 GLP-I擬似物。
60.如權(quán)利要求59的方法，其中胰島素促分泌素為GLP-I擬似物。
61.如權(quán)利要求50的方法，其中GLP-I擬似物為Byetta-艾塞那肽或利拉魯肽。
62.如權(quán)利要求51的方法，其中抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。
63.如權(quán)利要求62的方法，其中SGLT-2抑制劑為達(dá)達(dá)格列嗪或色格列嗪。
64.如權(quán)利要求47的方法，其包括投予至少一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗肥胖劑。
65.如權(quán)利要求64的方法，其中抗肥胖劑為神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動(dòng)劑、MCH 受體拮抗劑、蛋白質(zhì)激素、AMP激酶活化劑、CBl拮抗劑、GLP-I激動(dòng)劑或脂肪酶抑制 劑。
66.如權(quán)利要求65的方法，其中抗肥胖劑為奧利斯特、來(lái)普汀或脂結(jié)合素。
67.如權(quán)利要求41的方法，其中糖尿病為I型糖尿病。
68.如權(quán)利要求41的方法，其中糖尿病為II型糖尿病。
69.如權(quán)利要求48的方法，其中抗肥胖劑為神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動(dòng)劑、MCH 受體拮抗劑、蛋白質(zhì)激素、AMP激酶活化劑、CBl拮抗劑、GLP-I激動(dòng)劑或脂肪酶抑制 劑。
70.如權(quán)利要求69的方法，其中抗肥胖劑為奧利斯特、來(lái)普汀或脂結(jié)合素。
71.如權(quán)利要求49的方法，其包括投予至少一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗糖尿 病劑。
72.如權(quán)利要求71的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑、葡萄糖苷酶抑制 劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2(SGLT_2)抑制劑、胰島素、含胰島素的組合物及抗肥胖劑。
73.如權(quán)利要求72的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。
74.如權(quán)利要求73的方法，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。
75.如權(quán)利要求74的方法，其中PPAR活化劑為噻唑烷二酮。
76.如權(quán)利要求73的方法，其中胰島素敏化劑為二甲雙胍。
77.如權(quán)利要求71的方法，其中抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。
78.如權(quán)利要求77的方法，其中DPP-IV抑制劑為西他列汀、沙格列汀、登那列汀、 維格列汀或阿洛列汀。
79.如權(quán)利要求72的方法，其中抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。
80.如權(quán)利要求79的方法，其中胰島素促分泌素為磺酰脲、美格列奈、GLP-I或 GLP-I擬似物。
81.如權(quán)利要求80的方法，其中胰島素促分泌素為GLP-I擬似物。
82.如權(quán)利要求81的方法，其中GLP-I擬似物為Byetta-艾塞那肽或利拉魯肽。
83.如權(quán)利要求72的方法，其中抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。
84.如權(quán)利要求83的方法，其中SGLT-2抑制劑為達(dá)達(dá)格列嗪或色格列嗪。
85.如權(quán)利要求49的方法，其包括投予至少一種不同于權(quán)利要求1的化合物的抗肥胖劑。
86.如權(quán)利要求85的方法，其中抗肥胖劑為神經(jīng)肽Y拮抗劑、MCR4激動(dòng)劑、MCH 受體拮抗劑、蛋白質(zhì)激素、AMP激酶活化劑、CBl拮抗劑、GLP-I激動(dòng)劑或脂肪酶抑制 劑。
87.如權(quán)利要求86的方法，其中抗肥胖劑為奧利斯特、來(lái)普汀或脂結(jié)合素。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶酮衍生物，包含嘧啶酮衍生物的組合物，以及使用嘧啶酮衍生物以在患者中治療或預(yù)防肥胖、糖尿病、代謝病癥、心血管疾病或與G蛋白質(zhì)偶合受體119(″GPR119″)的活性有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102015677SQ200880018635
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2008年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者A·W·史丹佛, B·R·紐斯塔特, C·D·柏爾, J·哈里斯, S·F·尼蘭卡維, S·加卡拉曼尼爾, U·G·夏, 劉宏, 郝勁松 申請(qǐng)人:先靈公司