專利名稱：一種(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體、高分子材料單體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(五)-4-(P-溴 乙烯基)苯酚酯的制備方法。
背景技術(shù)：
卩-鹵代烯烴及其衍生物是一類非常有用的合成中間體，它可以通過Stille、Suzuki、Heck、 Sonogashira、 Buchwald等過度金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)形成碳-碳、碳-雜鍵，從而立體選擇性地 合成烯烴化合物，因而在醫(yī)藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物、高分子及功能材料等合成中有著廣泛的 應(yīng)用。近些年來，隨著金屬有機(jī)化學(xué)的快速發(fā)展以及藥物研發(fā)步伐的加快，P-鹵代烯烴特 別是P-溴苯乙烯衍生物的用途日益廣泛。
立體專一的(習(xí)-(3-溴苯乙烯及其衍生物是立體選擇性的合成具有取代烯烴的重要的有 機(jī)合成中間體[1]，也是重要的合成炔烴的前體[2]。通過各種有機(jī)金屬偶聯(lián)反應(yīng)，它們還被 廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物和抗菌藥物的合成。
經(jīng)典的(習(xí)-P-溴苯乙烯主要合成方法包括 (1)以l， l二溴化物為原料
AbbasW等發(fā)現(xiàn)，以DMF為溶齊U，用Hirao的O， O，-二甲基膦酸酯/三乙胺體系選擇性 地還原l, l-二溴-2-苯乙烯，在7(TC下得到立體專一的(￡)-溴苯乙烯，如下式所示
<formula>formula see original document page 3</formula>Abbas合成&e -溴苯乙烯的方法存在反應(yīng)時間較長、磷酸酯過量、產(chǎn)率較低等局限性。 本發(fā)明人[4]使用微波誘導(dǎo)的方法取得了滿意的結(jié)果。從1， 1-二溴-卜烯出發(fā)，使用 (C2H50)2P(0)H/EtONa/EtOH體系，微波照射僅lmin，即可獲得高產(chǎn)率(90-99%)和選擇性 94-99.5%)的f-e-溴苯乙烯系列物，如下式所示
<formula>formula see original document page 3</formula>(2)金屬-鹵素置換反應(yīng)Petasis等[5]以NBS為溴化試劑，在乙氰中將烯基硼酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的P-溴苯乙烯。反 應(yīng)在室溫下進(jìn)行，條件更溫和，操作也便捷，而且不需要外加堿來完成消除過程，如下圖 所示
<formula>formula see original document page 4</formula>此方法需要昂貴的金屬試劑，因而限制了它的應(yīng)用。
(3) 以芳香醛為原料
該方法以芳香醛及CHX3 (X=C1， Br， I)為原料，用有機(jī)鉻(II)試劑來完成反應(yīng)。 以THF為溶劑，苯甲醛、CrCl2和CHBr3在25'C反應(yīng)1. 5h，收率為32%_43%。若用CrCl2 和LiA識4的混合物(1.05eq)代替CrCl2 (6eq)在50。C下反應(yīng)lh，即可得到(f) - {3-溴 苯乙烯(70%， 95/5)，如下式所示
<formula>formula see original document page 4</formula>此方法要用到重金屬，對環(huán)境不友好且收率不高。
(4) 以取代肉桂酸二溴化物為原料 本發(fā)明人[6]首次將微波反應(yīng)用于該合成途徑中，使用三乙胺/N,N-二甲基甲酰胺體系，
快速便捷的完成a，卩-不飽和羧酸二溴化物的脫羧脫溴，立體選性地生成1-溴-1-烯。微 波不僅可以加快反應(yīng)速度，獲得高的立體選擇性和收率，更為重要的是，該方法還適用于 含鄰、對位硝基官能團(tuán)的芳香族a ， P-不飽和芳香羧酸以及脂肪族a ， e-不飽和芳香 羧酸，如下式所示
<formula>formula see original document page 4</formula>隨后的研究中還發(fā)現(xiàn)[7]，改變?nèi)軇┖吞砑游?，在AgOAc/AcOH體系中，反式-3-芳基 -2， 3-二溴丙酸用微波照射，則可以立體選擇性的合成五-e-溴苯乙烯系列化合物。產(chǎn)率最 高可達(dá)96% (五:>97%)，如下式所示<formula>formula see original document page 4</formula>
(5) Hunsdiecker反應(yīng)
Jorgensen等[8]首先報道了肉桂酸系列物在PhIO或PhI(OAc)2作用下，由NBS提供Br+的氧化脫羧鹵代反應(yīng)。該反應(yīng)以CH3CN/H20為溶劑，在6(TC下0. 5h即可得到雙鍵構(gòu)型保
留的e-溴苯乙烯系列物。根據(jù)苯環(huán)上對位取代基的電子效應(yīng)差異，產(chǎn)率從中等到較高。
而Z-肉硅酸的產(chǎn)率和立體選擇性比相應(yīng)的五-異構(gòu)體要低一些，如下式所示
^ u NBS
Ar^/C02H -^ Ar^/Br
PhIO or PhI(OAc)2 A「
本發(fā)明人[9]用微波法合成0-溴苯乙烯系列物。使用催化量的乙酸鋰，等量的N-溴代丁 二酰亞胺(NBS)和(E) - a， (3 -不飽和芳香羧酸在乙腈-水(92 -8)混合溶劑中用微波
照射i分鐘，即可完成脫羧溴代而高立體選擇性地生成(》-e-溴苯乙烯系列物，產(chǎn)率均高
于SujitRoy等的報道，如下式所示
NBS/LiOAc R Ar/^/2 MeCN/H20
Ar= C6H5,4-CH3C6H4 ,4-CH3OC6H4 et al.
參考文獻(xiàn)
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種CE) -4- (P-溴乙烯基)苯酚酯的制備方法。 本發(fā)明提出的CE) -4-(P-溴乙烯基)苯酚酯的制備方法，CB) -4-((3-溴乙烯基)苯酚酯結(jié)構(gòu) 式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，R為烷基或芳基，具體合成路線如下:
<formula>formula see original document page 5</formula>具體制備步驟如下
向燒瓶中分別加入溶劑苯、(￡)-4-((3-溴乙烯基)苯酚、羧酸(RC02H)、對-二甲氨基 吡啶(DMAP)，在室溫下磁力攪拌5-20分鐘，然后加入N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)， 室溫下反應(yīng)2-24小時反應(yīng)即完成。減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯/石油醚為淋洗液 進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品；其中，溶劑苯與CB)-4-(P-溴乙烯基)苯酚摩爾比為 50-200:1，羧酸(RC02H)與(￡)-4-(卩-溴乙烯基)苯酚摩爾比為1-1.5:1,對-二甲氨基吡啶 (DMAP)與CE)-4-(p-溴乙烯基)苯酚摩爾比為0.1-1.5:1， N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 與CB)-4-(P-溴乙烯基)苯酚摩爾比為1-1.2:1。
本發(fā)明中，所述淋洗液中，乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4-1:20。 本發(fā)明中，(￡)-4-(|3-溴乙烯基)苯酚的制備方法已申請中國專利，申請?zhí)枮?200710040775.1。
本發(fā)明以CE) -4- (P-溴乙烯基)苯酚為合成砌塊，通過酯化反應(yīng)獲得一系列CE) -4- (p-溴 乙烯基)苯酚酯功能化合物。與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明方法具有經(jīng)濟(jì)、快速、收率高、選 擇性好等優(yōu)點(diǎn)。本方法合成的CE)-4-((3-溴乙烯基)苯酚酯以酯結(jié)構(gòu)和溴乙烯單元為反應(yīng)活 性基團(tuán)，可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、有生理活性的天然產(chǎn)物、高分子及功能材料的研制。
具體實(shí)施例方式
下述通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例l: CE)-4-((3-溴乙烯基)苯酚的制備
合成路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula>第一步4-羥基本丙烯酸的制備
在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的50mL三頸瓶中，加入0.611g(5mmol)4-羥基苯甲醛、 1.040g(10mmol)丙二酸、10mL吡啶、3滴哌啶，升溫至8(TC，磁力攪拌反應(yīng)6至8小時， TLC跟蹤檢測(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸=10/20/1做展開劑)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，以6M 冷鹽酸在中和至pH=2，經(jīng)過濾、冰水及乙酸乙酯洗滌、P205真空干燥得淡黃色粉末0.700g， 即CE)-4-((3-溴乙烯基)苯酚，收率92%。
第二步(￡)-3- (4-乙酰苯基)丙烯酸的制備
在裝有氯化鈣干燥管的25mL蛋形瓶中，加入0.761g(5mmo1) (￡) -4-(卩-溴乙烯基) 苯酚、5mL乙酐、0.5mL三乙胺，于70。C反應(yīng)2小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)結(jié)束后加水 15mL，于室溫下劇烈攪拌0.5小時，使乙肝分解完全，體系呈混濁狀。過濾，濾餅以20mL 水洗滌3次，經(jīng)P2O5真空干燥即得淡黃色粉末0E)-3-(4-乙酰苯基)丙烯酸0.907g,收率88%。
第三步(￡) -4-(卩-溴乙烯基)乙酸苯酯的制備
在10mL反應(yīng)介質(zhì)(9.5mL乙腈+0.5mL 7jO中加入1.031g (5mmo1) (^)-3- (4-乙酰 苯基)丙烯酸、0.934g(5.25mmol)N-溴代丁二酰亞胺、0.05g(0.5mmol)醋酸鋰，在250瓦下 進(jìn)行微波反映1分鐘。TLC跟蹤檢測，待反應(yīng)完全后用200mL乙酸乙酸酯分三次萃取， 有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去乙酸乙酸酯得白色粉末1.186g，艮卩(￡) -4-(卩-溴乙烯 基)乙酸苯酯，收率96%。
第四步(￡) -4-@-溴乙烯基)苯酚的制備
將20mL含1.235g(5mmo1) (￡) -4-@-溴乙烯基)乙酸苯酯的氯仿溶液和10mL含 0.68g(10mmol)乙醇鈉的乙醇溶液混合，磁力攪拌反應(yīng)3分鐘。反應(yīng)結(jié)束后以100 mL氯仿 稀釋反應(yīng)體系，再加入100mL2。/。的鹽酸并劇烈攪拌。靜置后分出有機(jī)層，水層以50mL氯 仿分兩次萃取，有機(jī)層合并，依次經(jīng)水洗至中性、無水硫酸鈉干燥、減壓蒸去氯仿即得淡 棕色固體0.876g，艮卩(￡) -4-(卩-溴乙烯基)苯酚,收率88%。
實(shí)施例2:
向25mL的干燥的圓底燒瓶中加入10mL (llOmmol)苯、199mg (lmmol)(五)-4-(p-溴乙烯基)苯酚、156 mg( 1.05 mmol)肉桂酸、12 mg(O.l mmol)對-二甲氨基吡啶(DMAP)， 在室溫下磁力攪拌8分鐘后加入206mg (lmmol) N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，室溫 下進(jìn)行24小時反應(yīng)即完成。減壓蒸去溶劑，殘留物以乙酸乙酯:石油醚=1:5-1:9為淋洗液 進(jìn)行柱層析分離提純即得CB)-4-(P-溴乙烯基)苯酚肉桂酸酯323mg，收率為98%。反應(yīng)及 產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)如下White solid; m.p. 151.7-151.8 °C.IR (KBr): 1714， 1276, 1103, 935， 746 cm"!H NMR (300 MHz, CDC13): S = 6.63 (1H, (!， /= 8.1 Hz), 6.76 (1H, (!， /= 8.4 Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.42-7.45 (3H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 7.88 (1H, d, J= 13.8 Hz).13CNMR(75 MHz, CDC13): S = 106.59, 117.03, 122.02, 127.10, 128.31, 128.99, 130.78, 133.61 134.07， 136,23, 134.07, 136.23, 146.84, 150.64, 165.15.向25mL的干燥的圓底燒瓶中加入12mL (130mmol)苯、199mg (lmmol) CE)-4-((3-溴乙烯基)苯酚、165 mg(l.lmmol)對醛基苯酚、61 mg(0.5 mmol)對-二甲氨基吡啶(DMAP)， 在室溫下磁力攪拌10分鐘后加入227mg (l,lmmol) N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，室 溫下進(jìn)行22小時反應(yīng)即完成。減壓蒸去溶劑，殘留物以乙酸乙酯:石油醚=1:6-1:10為淋洗 液進(jìn)行柱層析分離提純即得CE)-4-(P-溴乙烯基)苯酚對醛基苯酚酯305mg，收率為92%。 反應(yīng)及產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)如下White solid; m.p. 127.4-131.0 °C. IR(KBr): 1734, 1266, 1067, 935， 756 cm"'HNMR (300 MHz, CDC13): S = 6.79 (1H, d, J= 13.7 Hz), 7.13 (1H, d, /= 13.7 Hz), 7.21 (2H, (!,■/= 8.7 Hz), 7.39 (2H， d, /= 8.7 Hz), 8.04 (2H, d, J= 8.3 Hz), 8.37 (2H, 8.3 Hz), 10.16 (1H, s).13CNMR(75 MHz, CDC13): 5 = 106.96, 121.32, 121.92, 127,23, 129.61, 130.75, 134.08, 136.08, 139,65, 150.47, 191.38.向25mL的干燥的圓底燒瓶中加入15mL (160mmol)苯、199mg (lmmol) (￡)-4-(p-溴乙烯基)苯酚、148 mg (1.2mmol)煙酸、128 mg(1.05 mmol)對-二甲氨基吡啶(DMAP)， 在室溫下磁力攪拌12分鐘后加入206 mg (lmmol) N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，室 溫下進(jìn)行15小時反應(yīng)即完成。減壓蒸去溶劑，殘留物以乙酸乙酯:石油醚=1:4-1:6為淋洗實(shí)施例3:實(shí)施例4:液進(jìn)行柱層析分離提純即得CB)-4-((3-溴乙烯基)苯酚煙酸酯295mg，收率為97%。反應(yīng)及 產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)如下Light yellow solid; m.p. 126.2-126.9 °C. IR (KBr): 1734, 935, 777 cm-1.'HNMR(300 MHz, CDC13): S = 6.79 (1H, (!， /= 14.3 Hz)， 7.13 (1H, 14.3 Hz), 7.21 (2 H，d, 8.1 Hz)， 7.38 (2H, d, J= 8.1 Hz)， 7.46-7.50 (1H, t)， 8.45 (IH， d, /= 8.1 Hz), 8.87 (1H, d， J =5.1 Hz), 9.40 (1H, s).13C NMR(75 MHz, CDC13): S = 107.02, 121,95, 123.50, 125.40, 127.23, 134,07, 136.06, 137.63, 150.26, 151.29, 154.02, 163.65。
權(quán)利要求
1、 一種(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制備方法，其特征在于(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯結(jié)構(gòu)式如下其中，R為烷基或芳基，具體步驟如下向燒瓶中分別加入溶劑苯、(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、羧酸、對-二甲氨基吡啶，在室溫下磁力攪拌5-20分鐘，然后加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下反應(yīng)2-24小時反應(yīng)即完成。減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯/石油醚為淋洗液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品；其中，溶劑苯與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為50-200∶1，羧酸與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為1-1.5∶1，對-二甲氨基吡啶與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為0.1-1.5∶1，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為1-1.2∶1。
2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的CE)-4-(卩-溴乙烯基)苯酚酯的制備方法，其特征在于所述淋 洗液中，乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4-1:20。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物中間體、高分子材料單體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制備方法。向燒瓶中分別加入溶劑苯、(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、羧酸、對-二甲氨基吡啶，在室溫下磁力攪拌5-20分鐘，然后加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下反應(yīng)2-24小時反應(yīng)即完成。減壓蒸去溶劑苯，殘留物以乙酸乙酯/石油醚為淋洗液進(jìn)行柱層析分離提純，即得所需產(chǎn)品；其中，溶劑苯與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為50-200∶1，羧酸(RCO₂H)與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為1-1.5∶1，對-二甲氨基吡啶(DMAP)與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為0.1-1.5∶1，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)與(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩爾比為1-1.2∶1。本方法合成的(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯以酯結(jié)構(gòu)和溴乙烯單元為反應(yīng)活性基團(tuán)，可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、有生理活性的天然產(chǎn)物、高分子及功能材料的研制。
文檔編號C07C69/00GK101284779SQ20081003856
公開日2008年10月15日 申請日期2008年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日
發(fā)明者匡春香, 江玉波 申請人:同濟(jì)大學(xué)