專利名稱：一種制備手性1,2,3,4-四氫-1-萘甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備手性1， 2， 3， 4-四氫-1-
萘甲酸的方法。
鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron)，商品名阿樂喜(Aloxi)，屬于5-HT3受體拮抗劑，用于預(yù)防在實(shí)施中度或高度致嘔吐性化療方案時(shí)所引起的急性和遲發(fā)性嘔吐。由瑞士Helsinn公司研發(fā)，2003年9月在美國(guó)首次上市。2006年該藥全球銷售額達(dá)到2.5億美元。該藥的特點(diǎn)是劑量低，作用時(shí)間長(zhǎng)，毒副作用小，在止吐藥物中占據(jù)重要地位。
文獻(xiàn)US5510486報(bào)道鹽酸帕洛諾司瓊關(guān)鍵中間體(幻-1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的合成是通過拆分的方法，以奎寧為拆分劑拆分消旋的l， 2，3， 4-四氫-l-萘甲酸得到單一的光學(xué)異構(gòu)體，拆分收率28.3%。該路線操作繁瑣，收率較低，成本較高，不利于實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)。
文獻(xiàn)Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 669-675報(bào)道一種利用三氧化鉻/硫酸氧化l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醛制備1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的方法，收率85%，但產(chǎn)物需要用HPLC分離得到，且使用三氧化鉻氧化劑環(huán)境污染嚴(yán)重。
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低、收率高、操作
簡(jiǎn)便的手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸，尤其是(幻-1， 2， 3， 4-四氫-1-
萘甲酸(鹽酸帕洛諾司瓊關(guān)鍵中間體)的制備方法，以克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供更有利于工業(yè)化操作的合成方法。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)
提供一種制備手性1， 2， 3, 4-四氫-l-萘甲酸的方法，該方法是將手性1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇在氧化劑存在下于溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到手性1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸
本發(fā)明所述制備方法具體包括如下步驟
將手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇和氧化劑按一定摩爾比在溶劑中于一定溫度下反應(yīng)至底物反應(yīng)完全。目標(biāo)產(chǎn)物手性l， 2, 3， 4-四氫-l-萘甲酸，收率達(dá)80%以上，產(chǎn)物比旋度與文獻(xiàn)值相當(dāng)。
所述的氧化劑可以選自三氧化鉻、硝酸或高錳酸鉀等化合物，也可以選自2， 2， 6， 6-四甲基氮氧自由基哌啶類化合物與三氯異氰脲酸、次氯酸鈉、次溴酸鈉、亞氯酸鈉、溴化鈉或溴化鉀等化合物的組合體系，優(yōu)選為2， 2， 6， 6-四甲基氮氧自由基哌啶類化合物與三氯異氰脲酸、次氯酸鈉、次溴酸鈉、亞氯酸鈉、溴化鈉或溴化鉀等化合物的組合體系。
所述的溶劑可以選自乙腈、丙酮、二氯甲烷、水或緩沖溶液，也可以是上述溶劑的混合物。
所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液。
所述的溶劑用量?jī)?yōu)選為5-100ml溶劑溶解lg手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇，更優(yōu)選為10-50ml溶解lg手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇?？刂迫軇┯昧坑兄诳s短反應(yīng)時(shí)間并減少雜質(zhì)生成。
手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇和氧化劑按摩爾比優(yōu)選為l: 1.5 3，更優(yōu)選為l: 2。
5本發(fā)明方法的反應(yīng)溫度為-100至100。C，優(yōu)選-80-50。C;反應(yīng)時(shí)間為20分鐘至20小時(shí)，優(yōu)選20分鐘至40分鐘。
采用本發(fā)明的方法制備手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸具有以下優(yōu)點(diǎn)
1. 本發(fā)明中所使用的原料、試劑價(jià)廉易得，成本低。
2. 本發(fā)明中所使用的方法條件溫和，收率高。
3. 本發(fā)明中所使用的方法路線簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，本發(fā)明采用了一條操作簡(jiǎn)便，成本低廉的制備方法，使用
價(jià)廉易得原料氧化得到所需的目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易于分離提純，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實(shí)施例l
(S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備
于100ml丙酮中投入5.00g (S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇，冰水浴冷卻至-78X:，攪拌下滴加20mlJones試劑(由5.34g三氧化鉻溶于4.6ml濃硫酸并用水稀釋至20ml得到)，約l小時(shí)滴加完畢，保溫反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液倒入約30ml冰水中，充分?jǐn)嚢韬?，用二氯甲?20mlx3)萃取，合并有機(jī)層并用水(20mlx3)洗滌，然后用5%氫氧化鈉水溶液(20ml)萃取有機(jī)層，將氫氧化鈉層乙酸乙酯(20ml)洗滌后加濃HCl調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲垸(15mlx3)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑得4.15g淡黃色固體，于正己烷中重結(jié)晶后得3.88g白色晶體，收率71.5%，[a]2D°-61,4(c=l，甲苯)，文獻(xiàn)值[a]2D。-62.8(c=l，苯)。
'H NMR (CDC13) S: 7.08-7.24 (4H， m) 3.84 (1H， t) ， 2.72-2.87(2H， m) ， 2.16-2.23 (1H， m) ， 1.95-2.06 (2H， m) ， 1.75-1.81 (1H，m)
ESI-MS (m/z) : 199,1 (M十+Na)。實(shí)施例2(R) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備于50ml二氯甲垸中投入5.00g (S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇，冰水浴冷卻至-78。C，攪拌下滴加20ml Jones試劑(由5.34g三氧化鉻溶于4.6ml濃硫酸并用水稀釋至20ml得到)，約l小時(shí)滴加完畢，保溫反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液倒入約30ml冰水中，充分?jǐn)嚢韬蠓秩∮袡C(jī)層，水層用二氯甲烷(15mlx2)萃取，合并有機(jī)層并用水(20mlx3)洗滌，然后用5%氫氧化鈉水溶液(20ml)萃取有機(jī)層，將氫氧化鈉層乙酸乙酯(20ml)洗滌后加濃HCl調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲垸(15mlx3)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑后得4.07g淡黃色固體，于正己垸中重結(jié)晶后得3.80g白色晶體，收率70.0%， [a]^61.3(c^，甲苯)文獻(xiàn)值[a]2D。 62.4(c=l ，苯)。
'HNMR (CDC13) 5: 7,07-7.24 (4H， m) ， 3.82 (1H， t) ， 2.72-2.87(2H， m) ， 2.15-2.23 (1H， m) ， 1.95-2.06 (2H， m) ， 1.75-1.81 (1H，m)
ESI國(guó)MS (m/z) : 199.1 (M十+Na)實(shí)施例3
(S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備于200ml丙酮中投入4.00g (S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇，60ml碳酸鹽緩沖溶液，冰水浴冷卻至-2(TC，加入0.49g溴化鈉，0.08g2， 2， 6， 6-四甲基氮氧自由基哌啶(TEMPO)，于攪拌下加入三氯異氰尿酸(TCCA)3.50g，約30分鐘加畢，保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，加入12ml異丙醇，過濾，減壓蒸去約l/2溶劑，加入60ml飽和碳酸鈉水溶液，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取，分取水層加濃鹽酸調(diào)pH值為2 3，用乙酸乙酯(50mlx2)萃取，合并有機(jī)相用5XNaOH水溶液萃取，將水層加濃鹽酸調(diào)pH值為2 3，用二氯甲烷(15mlx2)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑后得3.95g類白色固體，于正己烷中重結(jié)晶后得3.69g白色晶體，收率85.1%， [ot]^-61.4(c=l，甲苯)。、
實(shí)施例4(S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備在室溫下于30ml二氯甲烷、10ml水的混和溶劑中投入3.0g (S)-1 ， 2，3， 4-四氫-l-萘甲醇，冰水浴冷卻至0。C，加入0.7g溴化鉀、0.06g2， 2， 6，6-四甲基-4-羥基氮氧自由基哌啶(HOT)，于攪拌下同時(shí)滴加49ml 5.25%(有效氯)次氯酸鈉水溶液，約2小時(shí)滴加完畢，升溫至20。C反應(yīng)約1小時(shí)后加入120ml水，然后滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值為8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水層加濃鹽酸調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲烷(90mlx2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑后得2.77g白色固體，于正己烷中重結(jié)晶后得2.64g白色晶體，收率81.2%， [a]2DG-61.3(c=l，甲苯)。
實(shí)施例5
(R) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備在室溫下于30ml二氯甲烷、10ml水的混和溶劑中投入3.0g (S)-1 ， 2，3， 4-四氫-l-萘甲醇，冰水浴冷卻至(TC，加入0.7g溴化鉀、0.08g2， 2， 6，6-四甲基氮氧自由基哌啶(MOT)，于攪拌下滴加50ml0.75mol/L次溴酸鈉水溶液，約2小時(shí)滴加完畢，升溫至2(TC反應(yīng)約0.5小時(shí)后加入120ml水，然后滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值為8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水層加濃鹽酸調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲烷(90mlx2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑后得2.81g白色固體，于正己烷中重結(jié)晶后得2.63g白色晶體，收率80.9%， [a]^ 61.6(c=l，甲苯)。
實(shí)施例6
(R) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備在室溫下于30ml丙酮、30ml磷酸鹽緩沖溶液的混和溶劑中投入3.0g(S)-1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇、0.14g2， 2， 6， 6-四甲基-4-羥基氮氧自由基哌啶(TEMPO)，于攪拌下同時(shí)滴加18.5ml2mol/L的亞氯酸鈉水溶液，約l小時(shí)滴加完畢，升溫至5(TC反應(yīng)約20小時(shí)后加入120ml水，然后滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值為8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水層加濃鹽酸調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲垸(90mlx2),合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑后得2.89g白色固體，于正己烷中重結(jié)晶后得2.72g白色晶體，收率83.6%， [a]『62.1(c=l，甲苯)。實(shí)施例7
(S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備在室溫下于30ml乙腈、23ml磷酸鹽緩沖溶液的混和溶劑中投入3.0g(S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇、0.15g2， 2， 6， 6-四甲基-4-羥基基氮氧自由基哌啶(HOT)，于攪拌下同時(shí)滴加18.5ml2mol/L的亞氯酸鈉水溶液和0.44ml5.25。/。(有效氯)次氯酸鈉水溶液，約l小時(shí)滴加完畢，升溫至35。C反應(yīng)約0.5小時(shí)后加入120ml水，然后滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值為8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水層加濃鹽酸調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲烷(90mlx2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑后得3.02g白色固體，于正己烷中重結(jié)晶后得2.87g白色晶體，收率88.2%， [cx]2D°-62.2(c=l，甲苯)。
實(shí)施例8
(R) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備在室溫下于90ml乙腈、67ml磷酸鹽緩沖溶液的混和溶劑中投入3.0g(S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇、0.22g2， 2， 6， 6-四甲基-4-甲氧基氮氧自由基哌啶(MOT)，于攪拌下同時(shí)滴加18.5ml 2mol/L的亞氯酸鈉水溶液和1.0ml3.3mol/L次溴酸鈉水溶液，約1小時(shí)滴加完畢，升溫至3(TC反應(yīng)約0.5小時(shí)后加入120ml水，然后滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值為8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水層加濃鹽酸調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲垸(90mlx2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑后得2.93g白色固體，于正己垸中重結(jié)晶后得2.78g白色晶體，收率85.2%， [ot]『62.5(c=l，甲苯)。
實(shí)施例9
(R) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備于50ml丙酮、6ml 5.5mol/L中投入5.00g (R) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇，冰水浴冷卻至-15。C,攪拌分批加入7.3g高錳酸鉀，約1小時(shí)加
9畢，保溫反應(yīng)2小時(shí)，過濾，用乙酸乙酯(20ml)萃取，分取水層加濃HCl調(diào)pH為2 3，然后用二氯甲烷(15mlx3)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑后得4.67g淡紅色固體，于正己烷中重結(jié)晶后得4.42g白色晶體，收率81.5%，[a]2DG 61.6(c=l，甲苯)。
實(shí)施例10
(S) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸的制備在宰溫下向4.0g (S) -1, 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇中加入約lml 50%硝酸，攪拌15分鐘后滴加約8.0ml50。/。硝酸，約l小時(shí)滴加完畢，升溫至5(TC反應(yīng)約1小時(shí)，用二氯甲烷(15mlx3)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑后得3.78g淡黃色固體，于正己垸中重結(jié)晶后得3.50g白色晶體，收率80.6%，[ot]2D0-61.0(c-l，甲苯)。
權(quán)利要求
1.一種制備手性1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸的方法，其特征在于，將手性1，2，3，4-四氫-1-萘甲醇在氧化劑存在下于溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的目標(biāo)化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸是(幻-1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸和(i ) -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性l， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇指")-1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇禾口 -1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氧化劑選自三 氧化鉻、硝酸或高錳酸鉀，或選自2， 2， 6， 6-四甲基氮氧自由基哌啶類 化合物與次氯酸鈉、次溴酸鈉、亞氯酸鈉、三氯異氰脲酸、溴化鈉或溴化 鉀的組合體系。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的氧化劑選自2， 2， 6， 6-四甲基氮氧自由基哌啶類化合物與次氯酸鈉、次溴酸鈉、亞氯酸 鈉、三氯異氰脲酸、溴化鈉或溴化鉀的組合體系。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述的2， 2， 6， 6-四甲基氮氧自由基哌啶類化合物選自2， 2， 6， 6-四甲基氮氧自由基哌 啶、2， 2， 6， 6-四甲基-4-羥基氮氧自由基哌啶或2， 2， 6， 6-四甲基-4-甲氧基氮氧自由基哌啶。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶劑選自乙腈、 丙酮、二氯甲烷、水、緩沖溶液或其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的緩沖溶液選自 磷酸鹽緩沖溶液或碳酸鹽緩沖溶液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的溶劑用量為5-100ml溶解lg手性1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述的溶劑用量為 10-50ml溶解lg手性1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，手性l， 2， 3， 4-四 氫—l-萘甲醇與氧化劑的摩爾比為1: L5 3。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，手性1， 2， 3， 4-四氫-l-萘甲醇與氧化劑的摩爾比為1: 2。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為 -100-100°C。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-80-50。C。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為20分鐘 至20小時(shí)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為20分鐘 至40分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備手性1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸的方法，該方法以手性1，2，3，4-四氫-1-萘甲醇為原料，在氧化劑存在下將其氧化得到相應(yīng)構(gòu)型的羧酸。該方法路線簡(jiǎn)短，操作方便，收率高，操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/16GK101591241SQ200810038279
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者張福利, 川 朱, 猛 胡, 邱友春 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院