專利名稱：一種辛伐他汀中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種辛伐他汀中間體的新合成方法。
背景技術(shù)：
Taoka等(Taoka N, Inoue K， A process for producing a simvastatin precursory], EP 1533308， 2005. p.13.)用吡啶作溶劑和縛酸劑，在4-二甲氨 基吡啶(DMAP)的催化下，用三醇酸縮酮甲酯(II )和其4倍摩爾量的2,2-二甲基丁酰氯(III)?；苽湫练ニ≈虚g體(I )，產(chǎn)物純度低，必需經(jīng) 柱層析分離純化。
式n 式i
而后，葉紅平等(葉紅平，孫萌，朱作霖.辛伐他汀的制備方法[p]， wo
2006034641， 2006. p.27.)對(duì)上述方法作了改進(jìn)，改用二氯甲垸作溶劑，吡啶 作縛酸劑，經(jīng)LiBr催化，化合物II和2,2-二甲基丁酰氯(III)反應(yīng)，制備辛 伐他汀中間體(I )。但LiBr需要復(fù)雜特殊的干燥程序，且在投料過(guò)程中容 易吸濕，若加入濕的LiBr反應(yīng)副產(chǎn)物較多，操作繁瑣。
Dabora等(Dabora RL, Tewalt GL. Process to simvastatin ester[P]. US 5159104, 1992. p.5.)用吡啶作縛酸齊U，用DMAP催化4-乙?；純?nèi)酯(IV) 和2，2-二甲基丁酰氯(III)的?；磻?yīng)制備中間體4-乙酰基辛伐他汀(V)。該反應(yīng)需用化合物IV摩爾量的8倍的2,2-二甲基丁酰氯(III)才能完成反應(yīng)， 且由于反應(yīng)體系為堿性環(huán)境，產(chǎn)生大量消除副產(chǎn)物。消除反應(yīng)機(jī)理如下
式V 式VI
由于原料化合物(IV)和消除產(chǎn)物(VI)都與?；a(chǎn)物(V)的結(jié)構(gòu)相似， 因此反應(yīng)不完全和副產(chǎn)物的生成都造成了產(chǎn)品損失和純化困難，增加了工藝 成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的制備如式I所示的雙羥 基保護(hù)的辛伐他汀中間體和式V所示的單羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體的方 法存在反應(yīng)物2,2-二甲基丁酰氯(III)用量多，反應(yīng)需使用縛酸劑，產(chǎn)物純
度低或在堿性環(huán)境下會(huì)生成消除副產(chǎn)物的缺陷，而提供一種可避免上述問(wèn)題 的新合成方法。
本發(fā)明的方法包括如下步驟惰性氣體保護(hù)下，在惰性有機(jī)溶劑中，在水難溶性金屬氰化物的催化作用下，將如式vn或vin所示的化合物，與如式m
所示的2，2-二甲基丁酰氯反應(yīng)，即可分別制得如式ix所示的雙羥基保護(hù)的辛
伐他汀中間體，或如式x所示的單羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體。
式vn 式m 式ix
式vi 式ni 式x
其中，Ri為雙羥基保護(hù)基，根據(jù)本發(fā)明，所述的雙羥基保護(hù)基是指同時(shí)可對(duì) 兩個(gè)羥基進(jìn)行保護(hù)的基團(tuán)，優(yōu)選為l，l-二甲基亞甲基；
R2為d-C8的烷基，優(yōu)選為d-Q的烷基，更優(yōu)選為甲基； R3為單羥基保護(hù)基，優(yōu)選為乙?；蚴宥』谆杌?TBDMS)。
其中，所述的水難溶性金屬氰化物優(yōu)選AgCN和/或CuCN。所述的水難 溶性金屬氰化物的用量較佳的為如式W或WI所示的化合物摩爾量的1.2-2.0 倍，更佳的為L(zhǎng)3 1.7倍，最佳的為1.5倍。反應(yīng)產(chǎn)生的鹽酸氣體被金屬氰化 物吸收并釋放出氫氰酸氣體，使反應(yīng)進(jìn)行徹底，同時(shí)也避免了縛酸劑的使用， 操作簡(jiǎn)便，并且反應(yīng)體系的弱酸性環(huán)境大大減少了制備單羥基保護(hù)的辛伐他 汀中間體時(shí)消除副產(chǎn)物的產(chǎn)生。其中，CuCN的價(jià)格低廉且回收方便。
采用上述難溶性金屬氰化物后，可大大減少如式III所示的2，2-二甲基丁 酰氯的用量，較佳的為如式Vn或VI所示的化合物摩爾量的1.1 2.5倍，更佳 的為1.2~1.5倍，最佳的為1.3倍。所述的惰性有機(jī)溶劑較佳的為如苯、甲苯、環(huán)己烷和1，2-二氯乙烷中的 一種或多種。惰性有機(jī)溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解量的5~10倍。反應(yīng)較 佳的為加熱反應(yīng)，加熱溫度較佳的為80 11(TC，更佳的為回流溫度。反應(yīng)的 時(shí)間較佳的以TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。所述的惰性氣體較佳的為氮?dú)狻?br> 本發(fā)明中，如式IV所示的4-乙?；純?nèi)酯制備方法可參考文獻(xiàn)[Dabora RL, Tewalt GL. Process to simvastatin ester[P]. US 5159104, 1992. p.5.]，用洛伐 他汀在堿性條件下水解并環(huán)合制得二醇內(nèi)酯，然后經(jīng)醋酐選擇性乙酰化即 可。
本發(fā)明中，如式II所示的三醇酸縮酮衍生物的制備方法可參考文獻(xiàn) [Taoka N， Inoue K. A process for producing a simvastatin precursor[P]. EP 1533308, 2005. p.13.]，用洛伐他汀在堿性條件下水解并環(huán)合，然后用2，2-二 甲氧基丙烷進(jìn)行羥基保護(hù)即可。
本發(fā)明中，4-叔丁基二甲基硅基二醇內(nèi)酯可參考文獻(xiàn)[Hoffinan WF， Smith RL, ^Willard AK. Antihypercholesterolemic compounds[P]. US 4444784， 1984. p.16.]用洛伐他汀在堿性條件下水解并環(huán)合制得二醇內(nèi)酯，然后經(jīng)叔丁基二 甲基氯硅垸(TBDMSC1)選擇性羥基保護(hù)即可。
本發(fā)明其他所用試劑和原料除特別說(shuō)明外均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的方法極大的減少了原料化合物 2,2-二甲基丁酰氯(III)的用量，且減少了反應(yīng)副產(chǎn)物的生成，不需使用縛 酸劑，本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)率較高，純度高。本發(fā)明 的方法具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在 所述的實(shí)施例范圍之中。
實(shí)施例1辛伐他汀縮酮甲酯(DC, R,為l，l-二甲基亞甲基，R2為甲基)的 制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三醇酸縮酮甲酯4.6g (11.73mmo1)溶于甲苯46ml， 加入CuCN 1.6g (17.78mmo1)和2,2-二甲基丁酰氯2.2g (16.36mmo1),加 熱至11(TC回流，尾氣用NaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完(12h)， 冷至室溫，過(guò)濾，母液用3 X 10.0ml 5%NaHC03溶液和10.0ml飽和NaCl溶 液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸除溶劑得淺黃色油狀物(5.6g， 收率97.4%)，純度97.6°/。 (HPLC測(cè)定)。
!H-NMR(400MHz， CDC13) S 5.97(d, J= 9.6Hz, 1H), 5.76(dd， J= 6.4, 9.6Hz, 1H), 5.48(m, 1H), 5.32(m, 1H), 4.27(m， 1H), 3.74(m， 1H), 3.69(s, 3H), 2.54-2.33(AB of an ABX， J= 15.6Hz， 2H), L43(s, 3H)， 1.34(s, 3H), L12(s, 3H)， Ul(s, 3H), 1.07(d, J= 7.6Hz, 3H), 0.86(d, J= 7.6Hz, 3H), 0.83(t, J= 7.6Hz， 3H)。 ES-MS(m/z) 514(M+H+Na), 513(M+Na, 100)。
實(shí)施例2辛伐他汀縮酮甲酯(僅，R為l，l-二甲基亞甲基，R2為甲基)的 制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三醇酸縮酮甲酯4.6g (11.73mmol)溶于甲苯46ml， 加入CuCN2.1g (23.33mmo1)和2，2-二甲基丁酰氯3.94g (29.29mmo1)，加 熱至ll(TC回流，尾氣用NaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完(6h)， 冷至室溫，過(guò)濾，母液用3 X 10.0ml 5%NaHC03溶液和10.0ml飽和NaCl溶 液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸除溶劑得淺黃色油狀物(5.7g， 收率99.2% )，純度97.4% ( HPLC測(cè)定)。
實(shí)施例3辛伐他汀縮酮甲酯(K, R,為l，l-二甲基亞甲基，R2為甲基)的 制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三醇酸縮酮甲酯4.6g (11.73mmo1)溶于甲苯46ml， 加入CuCN 1.37g (15.22mmo1)和2,2-二甲基丁酰氯2.05g (15.24mmo1)， 加熱至ll(TC回流，尾氣用NaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完(15h)， 冷至室溫，過(guò)濾，母液用3 X 10.0ml 5%NaHC03溶液和10.0ml飽和NaCl溶 液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸除溶劑得淺黃色油狀物(5.5g， 收率95.7%)，純度95.6°/。 (HPLC測(cè)定)。實(shí)施例4 4-叔丁基二甲基硅基辛伐他汀(X, R3為叔丁基二甲基硅基)的
帝'J備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-叔丁基二甲基硅基二醇內(nèi)酯5.0g (11.52mmo1)溶于 甲苯50.0ml，加入CuCN 1.6g ( 17,78mmo1 )和2,2-二甲基丁酰氯2.2g (16.36mmo1)，加熱至11(TC回流，尾氣用2N NaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反 應(yīng)物消耗完(18h)，反應(yīng)液冷至室溫，過(guò)濾，母液用3X10.0ml 5%NaHC03 溶液和10.0ml飽和NaCl溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸除溶 劑得淺黃色油狀物(收率5.7g， 93.0%)，純度96.8% (HPLC測(cè)定)。 實(shí)施例5 4-乙酰基辛伐他汀(X， Rs為乙?；?的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-乙?；純?nèi)酯5.0g( 13.81mmol)溶于甲苯50.0ml， 加入CuCN1.9g (21.11mmo1)和2,2-二甲基丁酰氯2.6g (19,33mmo1)，加熱 至110。C回流，尾氣用2NNaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完(18h)， 反應(yīng)液冷至室溫，過(guò)濾，母液用3X10.0ml 5%NaHC03溶液和10.0ml飽和 NaCl溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸除溶溶液劑得淺黃色 黏稠狀物質(zhì)，經(jīng)乙酸乙酯和正己垸(1:3)重結(jié)晶得白色固體(5.8g，收率 91.3%)， mp 117.3畫120.6。C。
iH-NMR(400固z, CDC13) 5 5.97(d, J= 9.2Hz, 1H), 5.76(dd， J= 6.0， 9.6Hz， 1H)， 5.49(m, 1H), 5.35(m, 1H), 5.22(m, 1H), 4.45(m, 1H), 2.79-2.65(AB of an ABX, J= 17.6Hz， 2H)， 2.06(s， 3H), l.ll(s, 3H), 1.10(s, 3H)， 1.07(d， J=7.6Hz, 3H), 0.88(d， J= 7.6Hz, 3H), 0.8l(t， J= 7.6Hz， 3H)。
ES誦MS(m/z) 943(2M+Na)， 499(M+K), 484(M+H+Na)， 483(M+Na， 100)， 285， 199， 173。
實(shí)施例6 4-乙?；练ニ?X， R3為乙?；?的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-乙?；純?nèi)酯5.0g (13.81mmd)溶于1,2-二氯 乙烷50.0ml，加入AgCN 2.22g (16.57mmo1)和2，2-二甲基丁酰氯2.22g (16.51mmo1)，加熱至8(TC回流，尾氣用2NNaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反 應(yīng)物消耗完(36h)，反應(yīng)液冷至室溫，過(guò)濾，母液用3X10.0ml5MNaHCO3溶液和10.0ml飽和NaCl溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸 除溶溶液劑得淺黃色黏稠狀物質(zhì)，經(jīng)乙酸乙酯和正己烷(1:3)重結(jié)晶得白色 固體(5.6g，收率88.2%)， mp 117.3-120.6。C。 實(shí)施例7 4-乙?；练ニ?X， R3為乙?；?的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-乙?；純?nèi)酯5.0g (13.81mmo1)溶于環(huán)己烷 50.0ml,加入CuCN 1.9g(21.11mmol)和2，2-二甲基丁酰氯2.79g(20.74mmo1)， 加熱至8(TC回流，尾氣用2NNaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完(15h)， 反應(yīng)液冷至室溫，過(guò)濾，母液用3X10.0ml 5n/oNaHC03溶液和10.0ml飽和 NaCl溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸除溶溶液劑得淺黃色 黏稠狀物質(zhì)，經(jīng)乙酸乙酯和正己烷(1:3)重結(jié)晶得白色固體(5.9g，收率 92.9%)， mp 117.3-120.6°C。
實(shí)施例8 4-乙?；练ニ?X， R3為乙酰基)的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-乙?；純?nèi)酯5.0g (13.81mmo1)溶于苯50.0ml， 加入CuCN2.1g (23.33mmoD和2,2-二甲基丁酰氯2.04g (15.17mmo1)，加 熱至8(TC回流，尾氣用2NNaOH溶液吸收。TLC檢測(cè)反應(yīng)物消耗完(48h)， 反應(yīng)液冷至室溫，過(guò)濾，母液用3X10.0ml 5。/oNaHC03溶液和10.0ml飽和 NaCl溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgS04干燥后，減壓蒸除溶溶液劑得淺黃色 黏稠狀物質(zhì)，經(jīng)乙酸乙酯和正己烷(1:3)重結(jié)晶得白色固體(5.5g，收率 86.6%)， mp 117.3-120.6。C。
權(quán)利要求
1.一種制備如式IX所示的雙羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體，或如式X所示的單羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體的合成方法，其特征在于包括如下步驟惰性氣體保護(hù)下，在惰性有機(jī)溶劑中，在水難溶性金屬氰化物的催化作用下，將如式VII或VIII所示的化合物，與如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯反應(yīng)，即可分別制得如式IX所示的雙羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體，或如式X所示的單羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體；其中，R1為雙羥基保護(hù)基； R2為C1-C8的烷基； R3為單羥基保護(hù)基。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的R!為l，l-二甲基亞 甲基；R2為甲基；R3為乙酰基或叔丁基二甲基硅基。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的水難溶性金屬氰化 物為AgCN和/或CuCN。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的水難溶性金屬氰化 物的用量為如式W或WI所示的化合物摩爾量的1.2-2.0倍。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的水難溶性金屬氰化物的用量為如式W或WI所示的化合物摩爾量的1.3 1.7倍。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的水難溶性金屬氰化 物的用量為如式Vn或VDI所示的化合物摩爾量的1.5倍。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的如式III所示的2,2-二甲基丁酰氯的用量為如式VII或VI11所示的化合物摩爾量的1.1 2.5倍。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的如式III所示的2,2-二甲基丁酰氯的用量為如式Vn或Vi所示的化合物摩爾量的1.2 1.5倍。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的惰性有機(jī)溶劑為如 苯、甲苯、環(huán)己烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為 80~110°C。
11. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為回流 溫度。
12. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè) 反應(yīng)物消耗完為止。
13. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的惰性氣體為氮?dú)狻?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備如式IX所示的雙羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體，或如式X所示的單羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體的合成方法，其包括如下步驟惰性氣體保護(hù)下，在惰性有機(jī)溶劑中，在水難溶性金屬氰化物的催化作用下，將如式VII或VIII所示的化合物，與如式III所示的2，2-二甲基丁酰氯反應(yīng)，即可分別制得如式IX所示的雙羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體，或如式X所示的單羥基保護(hù)的辛伐他汀中間體；其中R₁為雙羥基保護(hù)基，R₂為C₁-C₈的烷基，R₃為單羥基保護(hù)基。本發(fā)明的方法極大的減少了原料化合物2，2-二甲基丁酰氯(III)的用量，減少了反應(yīng)副產(chǎn)物的生成，不需使用縛酸劑，且操作簡(jiǎn)單，條件溫和，產(chǎn)率較高，純度高，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07F7/00GK101575328SQ20081003717
公開日2009年11月11日 申請(qǐng)日期2008年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日
發(fā)明者卞紅平, 周后元, 應(yīng)瑞芬 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院