專利名稱：一類磷酸吡哆醛中間體及其制備方法和應(yīng)用,以及由其制備磷酸吡哆醛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類中間體化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體的涉及一類磷 酸吡哆醛中間體及其制備方法和應(yīng)用，以及由其制備磷酸吡眵醛的方法。
磷酸吡哆醛是維生素B6的一種衍生物，是維生素B6參與蛋白質(zhì)、脂肪和碳 水化合物的多種代謝反應(yīng)的一種活性形式。磷酸吡哆醛是氨基酸代謝中的轉(zhuǎn)氨 酶及脫羧酶的輔酶，能促進(jìn)谷氨酸脫羧，增進(jìn)Y-氨基丁酸的生成。？氨基丁酸是 一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。所有氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的輔酶均是磷酸吡哆醛。通過轉(zhuǎn)氨作
用，將氨基酸、碳水化合物和脂肪代謝聯(lián)系起來；通過脫羧作用，可生成多種 生物活性物質(zhì)，如組胺、血清素、Y-氨基丁酸(GABA)、乙醇胺、羥基酪胺、牛 磺酸。磷酸吡哆醛還參與造血，它是S-氨基Y-酮戊酸(ALA)合成酶的輔酶。 而ALA合成酶是血紅素合成的限速酶。磷酸吡P多醛還作為糖原磷酸化酶的重要 組成部分，參與糖原分解為1-磷酸葡萄糖的過程。此外，磷酸吡哆醛還參與脂 肪代謝，促進(jìn)白細(xì)胞生長等。
自從發(fā)現(xiàn)磷酸吡哆醛是轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶之后，引起了許多學(xué)者的重 視。目前，關(guān)于磷酸吡哆醛的合成方法已有很多報(bào)道。
Peterson對(duì)Peterson EA, Sober HA. Preparation of crystalline phosphorylated
背景技術(shù)：
磷酸吡眵醛
5derivatives of vitamin B6[J]. J. Am. Chem. Soc.， 1954;76:169 175]以吡眵胺為原
料，用磷酸和五氧化二磷混合磷酸化制成磷酸吡哆胺之后，再行氧化成磷酸吡 眵醛。但磷酸化后的產(chǎn)物很難通過簡單重結(jié)晶等方法純化， 一般需要通過離子 交換樹脂，所以先引入磷酸酯基團(tuán)，隨后的各步反應(yīng)都會(huì)遇到純化問題。另外， 5，-磷酸吡哆醛相比于吡哆醛穩(wěn)定性要差得多，氧化反應(yīng)收率低，僅為60%左右，
且雜質(zhì)多。因此，這種方法在工業(yè)化方面有很大的難度和缺陷。 ,H2' 2HCI
<formula>formula see original document page 6</formula>
內(nèi)藤武雄等[內(nèi)藤武雄，上野勝次郎，三木藤作等；吡哆醇的制備方法[P]. JP45-36301， 1970. p.5.]以2-垸氧基-2,5-二氫呋喃作為親二烯體，試圖通過 Diels-Alder反應(yīng)一步制得到吡眵醛，從而避免選擇性醛基保護(hù)和還原反應(yīng)。但 是該Diels-Alder反應(yīng)的區(qū)域選擇性差，且得到的產(chǎn)物4-醛基吡啶衍生物和5-醛 基吡啶衍生物的比例僅為3:4。因此該方法無工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
<formula>formula see original document page 6</formula>
Schorr等[Schorre G. Process for the production of pyridoxal-5-orthophosphoric acid ester. US 3124587， 1964. p.3.]研究用麻黃堿等N-單烷基取代的P-氨基乙醇 類化合物與吡哆醛形成噁唑垸環(huán)結(jié)構(gòu)保護(hù)醛基。但該法所需的N-單烷基取代的 P-氨基乙醇類化合物不是易得的化學(xué)試劑，尤其麻黃堿是受管制的產(chǎn)品，使用 不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的合成磷酸吡哆醛的方法步驟 繁雜、原料來源困難和難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，而提供一種可簡便、高 效、條件溫和的制備磷酸吡哆醛的中間體及其制備方法，以及其在合成磷酸吡 哆醛中的應(yīng)用和由其合成磷酸吡哆醛的方法。本發(fā)明的方法具有較高的工業(yè)應(yīng) 用價(jià)值。
本發(fā)明的磷酸吡哆醛中間體如式I所示
式I
其中，R,和R2為相同或不同的烷基，較佳的為Q Cs的烷基，更佳的為-CH3、 -CH2CH3、 -€^2012013或-0^(013)2。
本發(fā)明還涉及如式I所示的磷酸吡哆醛中間體的合成方法，其包括如下步
-一N驟在非極性溶劑中，將如式n所示的吡眵醛和如式m所示的N,N'-二取代丙二
胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；
式n
R，——NH HN——R2
式III
其中，R,和R2為相同或不同的烷基。
其中，所述的如式II所示的吡哆醛和如式III所示的N,N'-二取代丙二胺的摩 爾比較佳的為l: 1.2~1: 1.5，更佳的為l: 1.3~1: 1.4。所述的縮合反應(yīng)的溫度
較佳的為6(TC 15(TC，更佳的為8(TC 12(TC，最佳的為溶劑的回流溫度。所述 的縮合反應(yīng)的時(shí)間可由薄層層析監(jiān)控如式II所示的吡哆醛消耗完為止， 一般為 5~15小時(shí)。反應(yīng)較佳的采用回流分水的方法進(jìn)行。所述的非極性溶劑較佳的為 與水共沸的非極性溶劑，如苯、甲苯、二甲苯和環(huán)己烷等。有機(jī)溶劑的用量可 為可溶解量的10 20倍。
反應(yīng)結(jié)束后，較佳的進(jìn)一步將所得的如式I所示的磷酸吡哆醛中間體再進(jìn) 行重結(jié)晶純化。重結(jié)晶純化中使用的溶劑較佳的為一種非極性溶劑，如苯類(苯、 甲苯)和簡單乙酸酯類(乙酸丁酯和乙酸乙酯)等。重結(jié)晶所用溶劑的用量可 為產(chǎn)物可溶解量的10 20倍。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如式I所示的磷酸吡哆醛中間體在合成磷酸吡哆醛中的 應(yīng)用。
由上述中間體合成磷酸吡眵醛的方法包括如下步驟將如式I所示的磷酸
吡眵醛中間體與多聚磷酸，或者P205和磷酸的混合物，或者P205和磷酸水溶液
的混合物進(jìn)行反應(yīng)，制得如式W所示的醛基保護(hù)的吡哆醛多聚磷酸酯，再加入 水反應(yīng)以脫除保護(hù)基并進(jìn)行水解，即制得如式V所示的磷酸吡哆醛；
8<formula>formula see original document page 9</formula>式IV 式v
其中，A和R2為相同或不同的烷基。
其中，所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中間體與多聚磷酸的摩爾比較佳的 為1:20 1:30。所述的磷酸水溶液較佳的為質(zhì)量百分比85%的磷酸水溶液。所述 的如式I所示的磷酸吡眵醛中間體與所述的磷酸或磷酸水溶液中所含的磷酸的 摩爾比較佳的為1:10 1:15。所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中間體與P20s的摩 爾比較佳的為L10 l:15。所述的反應(yīng)的溫度較佳的為45 60°C。所述的反應(yīng)的 時(shí)間可由薄層層析監(jiān)控如式I所示的磷酸吡哆醛中間體消耗完為止， 一般為 16-24小時(shí)。
其中，所述的水與如式I所示的磷酸吡哆醛中間體的摩爾比較佳的為40: 1 ~60: 1，加入水進(jìn)行反應(yīng)的溫度較佳的為60 80。C，時(shí)間較佳的為15~30分鐘。 反應(yīng)結(jié)束后，可采用離子交換樹脂進(jìn)行分離純化。
本發(fā)明中，吡哆醛市售可得或自制，制備方法可參考文獻(xiàn)[Ahrens H, Korytnyk W. A Direct Method for Preparing Pyridoxal and 4-Pyridoxic Acid. J. Heterocycl. Chem.， 1967;4:625 626.]，用活性Mn02在酸性條件下氧化鹽酸吡眵 醇即可。本發(fā)明所用試劑和原料除特別說明外均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明中間體的合成方法以及由本發(fā)明的中 間體化合物合成磷酸吡哆醛的方法操作簡單，條件溫和，可在中性條件下順利 地合成產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)率較高，純度高。由本發(fā)明的方法制得的磷酸吡哆醛為白 色或類白色固體，提純后純度約為99.0-99.5%，其中，吡哆醛含量約為0.20-0.35% (注前蘇聯(lián)藥典要求吡眵醛雜質(zhì)的含量低于1%)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實(shí)施例范圍之中。
實(shí)施例1 N，N'-二異丙基丙二胺與吡咳醛的反應(yīng)
在苯(15ml)中，加入吡眵醛(6.0mmol)和N，N'-二異丙基丙二胺(7.2mmo1)， 升溫至8(TC回流并分出產(chǎn)生的水，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示吡哆醛原料消失， 減壓除去溶劑，乙酸乙酯(10ml)重結(jié)晶得縮合產(chǎn)物1.39g，收率75.5%。
實(shí)施例2 N,N，-二乙基丙二胺與吡哆醛的反應(yīng)
在甲苯(15ml)中，加入吡哆醛(6.0mmol)和N,N，-二乙基丙二胺(9mmo1)， 升溫至110。C回流并分出產(chǎn)生的水，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示吡哆醛原料消 失，減壓除去溶劑，苯(10ml)重結(jié)晶得縮合產(chǎn)物1.43g，收率85.4%。
實(shí)施例3 N，N'-二丙基丙二胺與吡哆醛的反應(yīng)
在二甲苯(20ml)中，加入吡咳醛(6.0mmo1)和N，N，-二丙基丙二胺 (7.8mmd)，升溫至140。C回流并分出產(chǎn)生的水，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示吡
10哆醛原料消失，減壓除去溶劑，甲苯(15ml)重結(jié)晶得縮合產(chǎn)物1.50g，收率81.4M。<image>image see original document page 11</image>
實(shí)施例4 N，N'-二甲基丙二胺與吡眵醛的反應(yīng)
在環(huán)己烷(15ml)中，加入吡眵醛(6.0mmo1)和N,N，-二甲基丙二胺 (8.4mmo1)，升溫至8(TC回流并分出產(chǎn)生的水，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示吡 哆醛原料消失，減壓除去溶劑，乙酸丁酯(10ml)重結(jié)晶得縮合產(chǎn)物1.39g，收 率92.3%。<formula>formula see original document page 11</formula>
m.p. 126.1國126.8。C
^NMR(400MHz, CDC13) S 7.91(s, 1H), 4.65(s， 2H), 4.14(s, 1H), 3.11(m, 2H), 2.46(m， 5H), 2.15(s, 6H), 2.13(m, 1H)， 1.55(m, 1H).
ES誦MS(m/z) 525(2M+Na), 274(M+Na), 253(M+2), 252(M+1, 100), 103.
元素分析C13H21N302:計(jì)算值(％) C， 62.13; H, 8.42; N,16.72實(shí)測(cè)值(％) C, 62.00; H, 8.52; N, 16.53.
實(shí)施例5 N，N'-二戊基丙二胺與吡哆醛的反應(yīng)
在二甲苯(20ml)中，加入吡口多醛(6.0mmol)和N,N'-二戊基丙二胺 (7.8mmol)，升溫至140。C回流并分出產(chǎn)生的水，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示吡 眵醛原料消失，減壓除去溶劑，甲苯(15ml)重結(jié)晶得縮合產(chǎn)物1.53g，收率70.2%。實(shí)施例6磷酸吡哆醛制備
將按實(shí)施例1的方法制得的磷酸吡哆醛中間體(lOmmol)加入至多聚磷酸 (20mmd)，升溫至6(TC反應(yīng)至薄層層析顯示吡哆醛原料消失。加入水 (40mmo1)，升溫至8(TC反應(yīng)15min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)國產(chǎn) 732型陽離子交換樹脂(天津市波鴻建材化工樹脂有限公司)分離得到磷酸吡哆 醛，收率75.0%，純度為99.2%。 實(shí)施例7磷酸吡眵醛制備
將按實(shí)施例2的方法制得的磷酸吡哆醛中間體(lOmmol)加入至多聚磷酸 (25mmo1)，升溫至50°C反應(yīng)至薄層層析顯示吡哆醛原料消失。加入水 (5Ommo0，升溫至7(TC反應(yīng)20min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)國產(chǎn) 732型陽離子交換樹脂分離得到磷酸吡哆醛，收率87.5%，純度為99.0%。 實(shí)施例8磷酸吡哆醛制備
將按實(shí)施例3的方法制得的磷酸吡哆醛中間體(lOmmol)加入至多聚磷酸 (3Ommo1)，升溫至45°C反應(yīng)至薄層層析顯示吡哆醛原料消失。加入水 (60mmo1)，升溫至6(TC反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)國產(chǎn) 732型陽離子交換樹脂分離得到磷酸吡哆醛，收率80%，純度為99.5%。 實(shí)施例9磷酸吡哆醛制備
將按實(shí)施例4的方法制得的磷酸吡哆醛中間體UOmmol)加入P205 (lOmmol)和質(zhì)量百分比85%磷酸水溶液(其中磷酸為lOmmol)，升溫至55°C 反應(yīng)至薄層層析顯示吡哆醛原料消失。加入水(45mmol)，升溫至75。C反應(yīng) 18min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)國產(chǎn)732型陽離子交換樹脂分離得到
12磷酸吡哆醛，收率78%，純度為99.5%。 實(shí)施例IO磷酸吡哆醛制備
將按實(shí)施例5的方法制得的磷酸吡哆醛中間體(lOmmol)加入P205 (12mmol)和質(zhì)量百分比85%磷酸水溶液(其中磷酸為120mmol)，升溫至58°C 反應(yīng)至薄層層析顯示吡哆醛原料消失。加入水(55mmol)，升溫至65'C反應(yīng) 25min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)國產(chǎn)732型陽離子交換樹脂分離得到 磷酸吡哆醛，收率85%，純度為99.0%。 實(shí)施例ll磷酸吡哆醛制備
將按實(shí)施例4的方法制得的磷酸吡哆醛中間體(lOmmol)加入P205 (15mmol)和質(zhì)量百分比85%磷酸水溶液(其中磷酸為15mmol)，升溫至48°C 反應(yīng)至薄層層析顯示吡哆醛原料消失。加入水(58mmol)，升溫至8(TC反應(yīng) 15min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液經(jīng)國產(chǎn)732型陽離子交換樹脂分離得到 磷酸吡哆醛，收率85%，純度為99.1%。
權(quán)利要求
1、一類如式I所示的磷酸吡哆醛中間體；式I其中，R1和R2為相同或不同的烷基。
2、 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的烷基為C廣C5的烷基。
3、 如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述的C廣C5的垸基為-CH3、 -CH2CH3 、 -CH2CH2CH3或-CH (CH3)2 。
4、 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中間體的合成方法，其特征在于包括如下步驟在非極性溶劑中，將如式n所示的吡哆醛和如式ni所示的N，N'-二取代丙二胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R,和R2為相同或不同的烷基。
5、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于:所述的如式II所示的吡哆 醛和如式m所示的N，N，-二取代丙二胺的摩爾比為1: 1.2~1: 1.5。
6、 如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的如式II所示的吡哆 醛和如式III所示的N,N，-二取代丙二胺的摩爾比為1: 1.3~1: 1.4。
7、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)的溫度為溶劑的回流溫度。
8、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間以 檢測(cè)如式II所示的吡哆醛消耗完為止。
9、 如權(quán)利要求4所述的合成磷酸吡哆醛新型中間體的方法，其特征在于 反應(yīng)采用回流分水的方法進(jìn)行。
10、 如權(quán)利要求4所述的合成磷酸吡眵醛新型中間體的方法，其特征在于 所述的非極性溶劑為苯、甲苯、二甲苯或環(huán)己烷。
11、 如權(quán)利要求4所述的的方法，其特征在于將所得的如式I所示的磷 酸吡眵醛中間體再進(jìn)行重結(jié)晶純化。
12、 如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于所述的重結(jié)晶純化中使用的 溶劑為苯、甲苯、乙酸丁酯或乙酸乙酯。
13、 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中間體在合成磷酸吡哆 醛中的應(yīng)用。
14、 一種合成如式V所示的磷酸吡哆醛的方法，其特征在于包括如下步驟 將如式I所示的磷酸吡咳醛中間體與多聚磷酸，或者P20s和磷酸的混合物，或 者P205和磷酸水溶液的混合物進(jìn)行反應(yīng)，制得如式IV所示的醛基保護(hù)的吡哆醛 多聚磷酸酯，再加入水反應(yīng)以脫除保護(hù)基并進(jìn)行水解，即制得如式V所示的磷 酸吡眵醛；<formula>formula see original document page 3</formula>式IV <formula>formula see original document page 3</formula>式v其中，^和R2為相同或不同的垸基。
15、如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的如式I所示的磷酸吡 哆醛中間體與多聚磷酸的摩爾比為1:20 1:30;所述的磷酸水溶液為質(zhì)量百分比85%的磷酸水溶液；所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中間體與所述的磷酸或磷酸水溶液中所含的磷酸的摩爾比為1:10 1:15;所述的如式I所示的磷酸吡哆醛中 間體與？205的摩爾比為1:10 1:15。
16、 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為45 60°C。
17、 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)所 述的如式I所示的磷酸吡眵醛中間體消耗完為止。
18、 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的水與如式I所示的磷 酸吡哆醛中間體的摩爾比為40: 1 60: 1。
19、 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的加入水進(jìn)行反應(yīng)的溫 度為60~80°C。
20、 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述的加入水進(jìn)行反應(yīng)的時(shí) 間為15-30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類如式I所示的磷酸吡哆醛中間體，其中，R₁和R₂為相同或不同的烷基。本發(fā)明還公開了其制備方法在非極性溶劑中，將吡哆醛和N，N’-二取代丙二胺進(jìn)行縮合反應(yīng)即可。本發(fā)明還進(jìn)一步公開了磷酸吡哆醛中間體在合成磷酸吡哆醛中的應(yīng)用，以及由該中間體制備磷酸吡哆醛的方法將如式I所示的磷酸吡哆醛中間體與多聚磷酸，或者P₂O₅和磷酸的混合物，或者P₂O₅和磷酸水溶液的混合物進(jìn)行反應(yīng)，制得醛基保護(hù)的吡哆醛多聚磷酸酯，再加入水反應(yīng)，即可。本發(fā)明制備磷酸吡哆醛中間體以及磷酸吡哆醛的方法均操作簡便，條件溫和，產(chǎn)率較高，純度較高。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101525331SQ20081003436
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2008年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月7日
發(fā)明者卞紅平, 周后元 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院