專利名稱：：氯吡格雷中間體(s)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氯吡格雷中間體(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的制備。
背景技術(shù)：
：氯吡格雷(Clopidogrel)，化學(xué)名為(S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是新一代血小板聚集抑制劑，主要用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠狀動脈綜合征、預(yù)防冠狀動脈內(nèi)支架植人術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。迄今為止，有關(guān)制備氯吡格雷的方法有很多，而中間體(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽是其重要的中間體，報道合成該中間體的方法主要有以下幾種專利(EP.Pat,No.466569US.Pat.No.5204469)采用以下路線用鄰氯苯甲醛與銀化鈉和羥胺反應(yīng)生成ci-氨基(2—氯)苯乙酸,酯化后與對甲苯磺酸噻吩一2—乙酯反應(yīng)，然后進(jìn)行拆分，制得該中間體。用此路線，要得到單一對映體很困難，因?yàn)樵撝虚g體容易消旋；而且，反應(yīng)時間長(40h),收率也低(50%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>專利(US.Pat.No.6080875)報道先拆分a-氨基(2-氯)苯乙酸甲酯，然后與噻吩-2-環(huán)氧丙酸鈉和銀化硼氫化鈉在乙酸的催化下反應(yīng)生成該中間體。該路線雖然各步收率較高，但所用試劑氰化硼氫化鈉不易得，原料噻吩-2-環(huán)氧丙酸鈉難以制備，成本高。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>專利(US.Pat.No.4529596US.Pat.No.4847265)報道以(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，與對甲苯磺酸噻吩-2-乙酯制備這個中間體，由于(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯容易在反應(yīng)中消旋，因此產(chǎn)物的光學(xué)純度難以得到保障，旋光度低，難以制備合格的氯吡格雷。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>綜上所述，現(xiàn)在一般合成該中間體，都是用(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)，但其容易消旋，影響產(chǎn)物的光學(xué)純度，本專利提供一種新的方法制備該中間體及其鹽。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，提供一種改進(jìn)的氯吡格雷中間體(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的合成方法。本發(fā)明對(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的制備作了改進(jìn)。用(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸鹽與對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物反應(yīng)制備(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽，其主要步驟是以(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸鹽為起始原料，不經(jīng)游離出單體(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，而是直接與對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)；所得產(chǎn)物經(jīng)酸化成鹽，反應(yīng)方程式如下NH2;國ULC|SV^^""i^RCOOHH3COOQc,、zeHY(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的合成所說的縮合反應(yīng)是這樣進(jìn)行的將(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸鹽與對位取代苯磺酸噻吩一2—乙酯類化合物置于三口燒瓶中，不加或加入少量的溶劑，于20-150'C(優(yōu)選75-IIO'C)，反應(yīng)1-24hr(優(yōu)選5-20hr)，得到該中間體..5其中所說的溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈，DMF;所用堿為堿金屬或堿土金屬及銨類的氫氧化物(如K0H、NaOH、Ba(OH)2或Ca(OH)2)，或堿金屬或堿土金屬及銨類的碳酸鹽(如Na2C03、K2C03、NaHC03、KHC03、(NH4)2C03、(NH4)HC03);或堿為堿金屬或堿土金屬及銨類的磷酸鹽(如Na3P04、Na肌、NaH2P04、K3P04、K2HP04、KH2P04、(NH4)風(fēng)、(NH4)H2P04)，或堿為堿金屬或堿土金屬及銨類的亞磷酸鹽如Na3P03、Na2HP03、NaH2P03、K3P03、K2HP03、KH2P03、(NH4)2HP03、(NH4)H2P03)，(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸鹽、對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物、堿的摩爾比(1):(1.1-1.8):(1.2-6.0)，(優(yōu)選摩爾比(1):(1.3-1.6):(1.6-5.6))。所說的成鹽反應(yīng)是這樣進(jìn)行的在上述縮合反應(yīng)物中，加入水和乙酸乙酯，分液；向有機(jī)層中，滴加酸液，在保溫及攪拌條件下，反應(yīng)時間為l-8hr(優(yōu)選2-6hr)，后過濾干燥得到該中間體鹽。其中所用的酸是鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸(HC1、H2S04、HC00H、CH3C00H)。本發(fā)明所用的起始原料對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物可由相應(yīng)對位取代苯磺酰氯類化合物與噻吩乙醇制得。具體步驟參見專利EP466569。在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物中-R為-H、-CH3、-C12H25、-CH=CH2、-N02、-Br、-CI中的一種，最佳為-H、-CH3。國內(nèi)外關(guān)于氯吡格雷的報道，經(jīng)自檢及專利局檢索服務(wù)處檢索，發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明有關(guān)的專利內(nèi)容如下US.Pat.No.5204469，US.PatNo.20040073057,WO.Pat.No.2006/003671A1。本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)中一些主要反應(yīng)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，取得了良好的效果，主要特征如下1、在進(jìn)行縮合反應(yīng)中，現(xiàn)有工藝條件(參見專利EP466569),采用拆分后的(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯"L-酒石酸鹽先用堿中和、經(jīng)分液、萃取、薄膜蒸發(fā)蒸去溶劑得到(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，再縮合得到該中間體，經(jīng)酸化得到其鹽。本發(fā)明釆用了不經(jīng)過中和、分液、萃取、旋蒸、游離獲得(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯的步驟，而是釆用(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，L-酒石酸鹽作為原料，直接與對位取代苯磺酸噻吩一2—乙酯類化合物反應(yīng)，再縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，酸化后成其鹽。2、本發(fā)明避免游離(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，L-酒石酸鹽生成(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，因?yàn)?S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯易發(fā)生消旋并且不穩(wěn)定。本發(fā)明的方法簡化縮合反應(yīng)步驟，縮短反應(yīng)時間，從而使產(chǎn)品制備周期大為縮短，提高效率。綜上所述，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案具有操作簡便，收率較高，旋光性保持較好等優(yōu)點(diǎn)，是一種易于商品化制備(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的方法。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將旋光為94°的(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸鹽(5.00g，0.0143tnol)和對甲苯磺酸噻吩-2-乙酯(5.00g,0.0177mol)置于三口燒瓶中，加入K2HP043H20(18.50g)，97-99'C反應(yīng)12hr，反應(yīng)結(jié)束后，加水(50ml)、乙酸乙酯(40ml)，攪拌、分液，提取有機(jī)層，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH:1.2-1.5之間，冰水浴冷卻過濾,得到4.08g產(chǎn)物，mp:181.6-181.8'C，[a]D25=+109.4。(c=l.0，C);收率821'HN服(D20，500MHz),S:7.65~7.51(m,4H),7.30(t，J=3.5Hz，1H)，6.98(t，J=3.5Hz，2H)，5.75(s，1H)，3.85(s,3H)，3,843.12(m，4H)(文獻(xiàn)值:mp:180—182'C,[a]d幼^+108.5—110。)。將上述所得產(chǎn)物4.OOg、8ml甲醇、26ml甲醛(37%)，加入到裝有攪拌、回流裝置的三口燒瓶中，按照專利(US.Pat.No.4529596US.Pat.No.4847265)工藝步驟反應(yīng)，得到3.48g白色固體，熔點(diǎn)181.7'C(初熔)，HPLC:99.2%，收率71.6%。為合格的I型氯吡格雷硫酸氫鹽，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例2將旋光為94°的(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸鹽(5.OOg,0.0143mol)和對甲苯磺酸噻吩一2—乙酯(5.00g,0.0177mo1)置于三口燒瓶中，加入Na2C03(3.70g)、水(lml)，在96-99'C反應(yīng)llhr，反應(yīng)結(jié)束后，加水(50ml)、乙酸乙酯(40ml)，攪拌、分液，提取有機(jī)層，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH:1.2-1.5之間，冰水浴冷卻過濾，得到4.03g產(chǎn)物，即180.0-180.2C,[a]D25=+108.7°(c=l.0，CH30H),收率81.5%。實(shí)施例3將旋光為94。的(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯'L-酒石酸鹽(5.00g，0.0143mol)和苯磺酸噻吩一2—乙酯(5.00g,0.0177mo1)置于三口燒瓶中，加入Na2HP0412H20(13g)、Na2C03(2.60g)、在94-99'C反應(yīng)13hr，反應(yīng)結(jié)束后，加水(50ml)、乙酸乙酯(40ml)，攪拌、分液，提取有機(jī)層，濃鹽酸調(diào)節(jié)PH:1.2-1.5之間，冰水浴冷卻過濾，得到4.00g產(chǎn)物，mp:179.8-180.rC，[a]D25=+107.5°(c=l.0，CH30H)，收率80.9%。釆用與實(shí)施例1相類似的合成路線在不同工藝條件下制備(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽，其結(jié)果見表l:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.一種氯吡格雷中間體(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的制備方法其主要步驟是以(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸鹽為起始原料，不經(jīng)游離出單體(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯，而是直接與對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)酸化后成鹽。所說的縮合反應(yīng)是這樣進(jìn)行的將(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸鹽與對位取代苯磺酸噻吩—2—乙酯類化合物置于三口燒瓶中，不加或加入少量的溶劑，于20-150℃(優(yōu)選75-110℃)，反應(yīng)1-24hr(優(yōu)選5-20hr)，得到該中間體；其中所說的溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈，DMF；所用堿為堿金屬或堿土金屬及銨類的氫氧化物(如KOH、NaOH、Ba(OH)2或Ca(OH)2)，或堿金屬或堿土金屬及銨類的碳酸鹽(如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、(NH4)2CO3、(NH4)HCO3)；或堿為堿金屬或堿土金屬及銨類的磷酸鹽(如Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)H2PO4)，或堿為堿金屬或堿土金屬及銨類的亞磷酸鹽如Na3PO3、Na2HPO3、NaH2PO3、K3PO3、K2HPO3、KH2PO3、(NH4)2HPO3、(NH4)H2PO3)，(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸鹽、對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物、堿的摩爾比(1)(1.1-1.8)(1.2-6.0)，(優(yōu)選摩爾比(1)(1.3-1.6)(1.6-5.6))。所說的成鹽反應(yīng)是這樣進(jìn)行的在上述縮合反應(yīng)物中，加入水和乙酸乙酯，分液，向有機(jī)層中，滴加酸液，在保溫及攪拌條件下，成鹽時間為1-8hr(優(yōu)選2-6hr)，過濾干燥得到該中間體鹽。其中所用的酸是鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸(HCl、H2SO4、HCOOH、CH3COOH)2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，R基團(tuán)為-H、-CH3、-C12H25、-CH=CH2、-N02、-Br、-Cl。3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，R為其中的-H，-CH3。4.如權(quán)利要求l-3所述的制備方法，其特征在于，其所說的堿金屬或堿土金屬、銨的氫氧化物為K0H，Na0H，Ba(0H)2，Ca(0H)2，NH40H。5.如權(quán)利要求1-3中任意一項所說的制備方法，其特征在于，其中所說的堿金屬或堿土金屬、銨的碳酸鹽為Na2C03,K2C03,NaHC03,KHC03,(NH4)2C03，NH4HC03。6.如權(quán)利要求1-3中任意一項所說的制備方法，其特征在于，其中所說的堿金屬或堿土金屬、銨的磷酸鹽為Na3P04,K3P04,Na2HP04,NaH2P04,K2HP04，KH2P04,(NH4)2HP04，NH4H2P04。7.如權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于，其所說的堿金屬或堿土金屬、銨的亞磷酸鹽為K2HP03，Na2HP03，BaHP03,CaHP03,(NH4)2HP03。8.如權(quán)利要求1-3中任意一項所說的制備方法，其特征在于，其中所說的溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈，DMF或無水。9.如權(quán)利要求1-3中任意一項所說的制備方法，其特征在于，S-(+)鄰氯苯甘酸甲酯"L-酒石酸鹽與對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物的反應(yīng)溫度為75110°C。10.S-(+)鄰氯苯甘氨酸甲酯'L-酒石酸鹽、對位取代苯磺酸噻吩乙酯類化合物、堿的摩爾比(1):(1.1-1.8):(1.2-6.0),(優(yōu)選摩爾比(1):(1.3-1.6):(1.6-5.6))。全文摘要本發(fā)明涉及氯吡格雷中間體(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其鹽的制備。本發(fā)明對現(xiàn)有制備該中間體及其鹽的工藝進(jìn)行了改進(jìn)，以(S)-(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸鹽為原料，直接與對位取代苯磺酸噻吩-2-乙酯類化合物反應(yīng)，來制備該中間體。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的改進(jìn)方法具有原料及試劑廉價易得、產(chǎn)品收率高、產(chǎn)物旋光純度高、工藝操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，是一種易于商業(yè)化制備該氯吡格雷中間體及其鹽的方法。文檔編號C07B53/00GK101519401SQ20081003393公開日2009年9月2日申請日期2008年2月27日優(yōu)先權(quán)日2008年2月27日發(fā)明者吳范宏,楊雪艷,敏趙,陳建中申請人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司;華東理工大學(xué)