專利名稱：：制備四氫喹啉衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備四氫喹啉衍生物的方法，其對膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)具有抑制活性，表現(xiàn)出增加HDL膽固醇水平和降低LDL膽固醇水平的作用并且可用于治療和/或預(yù)防例如動&M更化性疾病、高脂血癥、血脂障礙及類似疾病。本發(fā)明也涉及制備其合成中間體的方法。
背景技術(shù)：
：CETP抑制劑可有效抑制膽固醇酯從HDL向LDL或VLDL的轉(zhuǎn)移，從而增加可預(yù)防動脈硬化的HDL膽固醇并降低可促進(jìn)動脈硬化的LDL,因此提供一種有用的新治療方法作為動脈硬化性疾病、高脂血癥或血脂障礙的預(yù)防和/或治療藥物。已知旋光四氫喹啉衍生物為CETP抑制劑。見WO00/17164、WO00/17165、WO00/17166、WO2006/012093和WO2005/095409。上述專利文獻(xiàn)中描述的許多四氫喹啉衍生物具有如式I-a所示的共同結(jié)構(gòu)(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-l,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺且化合物I-a被認(rèn)為可用作上述旋光四氫喹啉衍生物的合成中間體。例如上述專利文獻(xiàn)中描述了制備四氬查啉衍生物的典型方法。例如光學(xué)拆分(TokkyoKokai2001-163859)、不對稱合成、(WO02/08869)和應(yīng)用釕催化劑的不對稱合成(WO2004/074255)均被描述為制備旋光四氫喹啉書t生物的方法。由于光學(xué)拆分和/或引入和脫除保護(hù)基團(tuán)使制備旋光四氫喹啉衍生物的方法存在困難。尤其是該專利文獻(xiàn)(TokkyoKokai2001-163859)的反應(yīng)流程所示從2-乙基-4-氨基-6-三氟曱基-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸乙酯制備目標(biāo)化合物這一步驟需要光學(xué)拆分。而且，如WO02/088069的反應(yīng)流程B所示從(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊烷曱酰胺不對稱制備4-[乙?；?(3,5-二曱基芐基)氨基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氬JH-喹啉-1-曱酸異丙酯的步驟中需要引入和脫除保護(hù)基團(tuán)。此外，在通過不對稱還原化合物(4)(其中所述符號具有如WO2004/074255中限定的意義)制備化合物(5)(其中所述符號具有如WO2004/074255中限定的意義)的步驟中需要使用昂貴的釕催化劑，所以仍然需要更便宜的方法?？赏ㄟ^3-(2-碘代苯基氨基)-丙酸與五氧化二磷的環(huán)化反應(yīng)制備與化合物I-a結(jié)構(gòu)相似的四氫奮啉-4-酮衍生物，但是不能用聚磷酸制備(J.Med.Chem.，47(22),5467-5481(2004》。但是在苯環(huán)的對位存在三氟曱基基團(tuán)的4-(4-三氟曱基苯基)丁酸中在相同的條件下不會進(jìn)行相似的環(huán)化反應(yīng)(TetrahedronLett.,44，4007-4010(2003))。作為制備化合物I-a外消旋化合物的方法，WO00/17164公開了<吏用Ni-Al合金通過還原肟化合物XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R8(R，或P1)XIII(其中所述符號具有如WO00/17164中限定的意義)制備化合物V(其中所述符號具有如WO00/17164中限定的意義)。但是并未描述立體選擇性還原的反應(yīng)條件。此外，已知如專利文獻(xiàn)(WO00/17164,實施例7B)和文獻(xiàn)(OrganicProcessResearch&Development2006,10,464-471，反應(yīng)流程2)所示可通過亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺與被保護(hù)的乙烯基胺進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)制備與化合物I-a具有相似結(jié)構(gòu)的四氫喹啉衍生物。但是由于環(huán)化反應(yīng)生生成消旋產(chǎn)物所以在最后一步中需要拆分以得到旋光四氫喹啉衍生物，并且旋光四氫喹啉書t生物的產(chǎn)率并不令人滿意。發(fā)明公開本發(fā)明提供了制備旋光四氫喹啉衍生物的方法，其可用于治療和/或預(yù)防例如動脈石更化性疾病、高脂血癥、血脂障礙及類似疾病。本發(fā)明也提供了制備其合成中間體的方法。發(fā)明人經(jīng)過廣泛研究找到了以更少的步驟制備旋光四氫喹啉衍生物和化合物I-a的方法，其中不需要光學(xué)拆分和/或引入和/或脫除保護(hù)基團(tuán)。此外，發(fā)明人廣泛研究了具有三氟曱基取代基和無大取代基的(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸的環(huán)化反應(yīng)。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用丁基鋰的堿性條件下或應(yīng)用甲磺酸的酸性條件下均不能進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，但是可在應(yīng)用五氧化二磷和曱磺酸兩者的條件下進(jìn)行。此外，發(fā)明人廣泛研究了(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮O-曱基-肝的立體選擇性還原。他們發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用柏、銠、釕、四氬硼鈉、氬化鋁鋰等的條件下不能進(jìn)行立體選擇性還原制備化合物I-a，但是在應(yīng)用把催化劑的條件下可以進(jìn)行，這對工業(yè)使用有利。此外，發(fā)明人經(jīng)過廣泛研究發(fā)現(xiàn)亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等價物與任選被保護(hù)的乙烯基胺的不對稱環(huán)化反應(yīng)可在旋光酸催化劑存在下進(jìn)行。本發(fā)明提供了以下l.一種制備如式I-a所示(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2,3，4-四氫喹啉-4-基胺及其鹽的方法，包括在鈀催化劑存在下催化還原(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氫-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH-喹啉-4-酮O-烷基-肟，在需要的情況下再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。2.—種制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2，3,4-四氫喹啉-4-基胺及其鹽的方法，包括以下步驟(a)將(R)-3-氨基戊酸或其烷基酯與式I-f化合物(其中L表示離去基團(tuán))反應(yīng)形成(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸；NH(b)將(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸與五氧化二璘反應(yīng)形成(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮；(c)將(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH-壹啉-4-酮轉(zhuǎn)化成(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3二氫-lH-喹啉-4-酮0-烷基-肟，及(d)在把催化劑存在下催化還原(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-lH-喹啉-4酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3二氫-lH-喹啉-4-酮O-烷基-肟，在需要時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。3.—種制備(211，48)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3，4-四氬全啉-4-基胺或其鹽的方法，包括在旋光酸催化劑存在下將通式I-g所示任選被保護(hù)的乙烯基胺(其中R'和R"相同或不同，并且氫或氨基-保護(hù)基團(tuán)，或R'和R"結(jié)合在一起形成氨基-保護(hù)基團(tuán))與亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等價物不對稱環(huán)化反應(yīng)制備通式I-h的化合物(其中所述符號具有上述相同意義)，然后將該產(chǎn)物脫保護(hù)，在需要時將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。4.一種制備如式I所示化合物或其藥學(xué)可接受鹽的方法其中R"為氬原子，任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取17代的氨甲?；鶊F(tuán)、任選被取代的烷基基團(tuán)、任選^皮取代的烷?；鶊F(tuán)、含有l(wèi)-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)，或含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)；RA4為任選被取代的烯基基團(tuán)；RM為含有l(wèi)-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代，或該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代并進(jìn)一步被卣素原子、氧代和/或羥基基團(tuán)取代氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、磧基基團(tuán)、C3—u)烷基基團(tuán)、被取代的烷基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷基基團(tuán)、任選被取代的烯基基團(tuán)、Cwo烷氧基基團(tuán)、被取代的烷氧基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷氧基基團(tuán)、任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取代的氨曱?；鶊F(tuán)、任選被取代的亞氨代氨基甲?；鶊F(tuán)(carbamimidoylgroup)、任選被取代的烷基硫基基團(tuán)、任選被取代的烷基亞磺酰基基團(tuán)、任選被取代的烷基磺酰基基團(tuán)、任選被取代的氨基基團(tuán)、任選被取代的氨磺酰基基團(tuán)、任選被取代的烷酰基基團(tuán)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)氧基基團(tuán)(該雜環(huán)氧基基團(tuán)任選被取代)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(該雜環(huán)羰基基團(tuán)任選被取代)；及RA"為任選含有1-3個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)(該芳香環(huán)任選被取代)。包括根據(jù)方法1、2或3制備(211,48)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3,4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽并分別引入-RA5、-RA1和-RM-RAw,在需要18時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽。5.—種制備式i所示化合物或其藥學(xué)可接受鹽的方法:其中r^為氫原子、任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取代的氨曱酰基基團(tuán)、任選被取代的烷基基團(tuán)、任選被取代的烷?；鶊F(tuán)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)，或含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)；ra4為任選被取代的亞烷基基團(tuán)；rA5為含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代，或該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代并進(jìn)一步被卣素原子、氧代和/或羥基基團(tuán)取代氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、磺基基團(tuán)、C3—H)烷基基團(tuán)、被取代的烷基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷基基團(tuán)、任選被取代的烯基基團(tuán)、Cwo烷氧基基團(tuán)、被取代的烷氧基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷氧基基團(tuán)、任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取代的氨曱?；鶊F(tuán)、任選被取代的亞氨代氨基曱?；鶊F(tuán)(carbamimidoylgroup)、任選被取代的烷基硫基基團(tuán)、任選被取代的烷基亞磺酰基基團(tuán)、任選被取代的烷基磺酰基基團(tuán)、任選被取代的氨基基團(tuán)、任選被取代的氨磺?；鶊F(tuán)、任選被取代烷?；鶊F(tuán)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)氧基基團(tuán)(該雜環(huán)氧基團(tuán)任選被取19代)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(所述雜環(huán)羰基基團(tuán)任選被取代)；及RA"為任選含有l(wèi)-3個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)(該芳香環(huán)任選被取代)。包括根據(jù)方法1、2或3制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3,4-四氬喹啉-4-基胺或其鹽并首先引入-RA5,然后分別引入-RA1和-RA4-RA1Q，在需要時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽。6.—種制備通式II化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)可接受鹽的方法其中RW為氫、YB、WB-XB或WB-YB;WB為羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；?；xB為-0-YB、-S-YB、"^(印-￥8或-!^(￥8)2;各情況下的yB獨(dú)立為ZB或1-10元全飽和、部分不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈碳鏈，其中除接頭以外該碳原子可被一個或兩個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子置換，該碳原子可被卣素單、雙或三取代，該碳原子可被羥基單取代并且該碳原子可被氧代單取代；該;琉可被氧代單或雙取代；該氮可被氧代單或雙取代；并且該碳鏈可被ZB單取代；zB為包含l-4個獨(dú)立選自氧、好u和氮的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和3-8元環(huán)，或任選包含1-4個獨(dú)立選自氧、石克和氮的雜原子的二環(huán)，其中兩個部分^:包和、完全^1和或完全不々包和的3-6元環(huán)稠合；ZB基團(tuán)可被1、2或3個選自鹵素、(C2-C6)烯基、(C!-C6)烷基、羥基、(CrC6)烷氧基、(CrC4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C!-C6)烷氧基羰基、單-N-(CrC6)烷基氨基和二-N,N-(d-C6)烷基氨基的取代基獨(dú)立取代；該(CVC6)烷基取代基可被l、2或3個選自鹵素、羥基、(C廣Q)烷氧基、(C廣CO烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(d-C6)烷氧基羰基、單-N-(Q-C6)烷基氨基和二-N,N-(CrC6)烷基氨基的取代基獨(dú)立取代；該(C廣C6)烷基取代基可被1-9個氟原子取代；R^為氫或QB;QB為1-6元完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈碳鏈，其中除接頭以外該碳原子可被一個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子置換，該碳原子可被面素單-、雙-或三取代，該碳原子可被羥基單取代并且該碳原子可被氧代單取代；該硫可被氧代單或雙取代；該氮可被氧代單或雙取代；并且該碳鏈可被VB單取代；VB為包含1-4個獨(dú)立選自氧、〃琉和氮的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和3-8元環(huán)，或任選包含1-4個獨(dú)立選自硫、氮和氧的雜原子的二環(huán)，其中兩個部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3-6元環(huán)稠合；該VB基團(tuán)可被1、2或3個選自卣素、(C廣C6)烷基、(CVC6)烯基、羥基、(C廣C6)烷氧基、(C,-Q)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(Q-C6)烷氧基羰基、單-N-(C,-Q)烷基氨基和二-N,N-(d-C6)烷基氨基的取代基取代；該(d-C6)烷基和(C2-C6)烯基基團(tuán)可被l、2或3個選自羥基、(C廣C6)烷氧基、(C廣C4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(d-Q)烷氧基羰基、單-N-(Q-C6)烷基氨基和二-N,N-(d-C6)烷基氨基的取代基取代；該(d-C6)烷基和(CVC6)烯基基團(tuán)可被1-9個氟原子取代；RW為QW或VW;Q"為l-6元全飽和、部分不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈碳鏈，其中除接頭以外該碳原子可被一個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子置換，該碳原子可^皮卣素單-、雙-或三取代，該碳原子可被幾基單取代并且該碳原子可被氧代單取代；該硫可被氧代單或雙取代；該氮可被氧代單或雙取代；并且該碳鏈可被VB1單取代；V^為包含1-2個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和3-6元環(huán)；該V^基團(tuán)可被l、2、3或4個選自卣素、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(d-C6)烷氧基羰基、單-N-(d-C6)烷基氨基和二-N，N-(Q-C6)烷基氨基的取代基取代；該(Q-C6)烷基基團(tuán)可被氧代單-取代；該(Q-C6)烷基可被1-9個氟原子取代；前提是RB3必須包括VB或RB4必須包括VB1,包括根據(jù)方法1、2或3制備(2R，4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3,4-四氳壹啉-4-基胺或其鹽并引入-1181、-COORB^p-RB3，在需要時將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其前體藥物或該化合物或前體藥物的藥學(xué)可接受鹽。7.制備通式III化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物、非對映體或非對映體混合物的方法其中n為0、1、2或3;yc為單鍵、CO或-S(O)t并且t為0、1或2;Rd選自下列基團(tuán)羥基、(d-Q)烷基、芳基、(C2-C6)烯基、(C廣C6)-卣代烷基、(C廣C6)烷基雜環(huán)基、(CrQ)環(huán)烷基、(C廣C6)烷基環(huán)烷基、(CrQ)烷基芳基、雜環(huán)基、(CrC6)烷基醇、(C廣C6)烷氧基、芳氧基、-0(<32-(:6)烯基、-O(C廣Q)鹵代烷基、-O(d-Q)烷基雜環(huán)基、-0(C3-C8)環(huán)烷基、-0((31-(36)烷基環(huán)烷基、-NRC7RC8和-0(d-C6)烷基芳基、-O-雜環(huán)基、-O(d-Q)烷基雜環(huán)基、(d-C6)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C廣Cs)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(Q-Q)烷基-COORC11;前提是當(dāng)f為-S(0)t時Re1不為羥基；且該環(huán)烷基、該芳基和該雜環(huán)基可被l-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代氧代、羥基、鹵素、(Q-C6)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-C6)炔基、(C廣C6)烷氧基、(d-C6)鹵代烷基、(d-C6)烷基醇、C0NRC11RC12、-NRC11S02RC12、-NRC11C0RC12、(Co-C3)烷基-NRCHRC12、(C廣C3)烷基C0RC11、(C0-C6)烷基-COORC11、氰基、(d-C6)烷基環(huán)烷基、苯基、-0((^-(:6)烷基環(huán)烷基、-0((^-(:6)烷基芳基、-0(<:1-(:6)烷基雜環(huán)基和((:1-(:6)烷基芳基；R"a為雜環(huán)基基團(tuán)，其被1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(C3-Ce)烷基、(C3-Cs)烯基、(C。-C3)烷基-CN、(C3-Q)烷氧基、(C廣Q)烷基醇、(C3-C6)鹵代烷基、-OCONRcllRcl2、(C廣C6)烷基NRC11RC12[該(CrC6)烷基可被-ORC10或-C(0)ORC10取代]、(C0-C6)烷基-NRC11S02RC12、(C。-C6)烷基-C(0)NRC11RC12、(C。-C6)烷基-NRC11C(0)RC12、(C()-C6)烷基-NRcllC(0)ORC12、(C。-C6)烷基-NRC11CHRC1。C02NRC12、(C()-C6)烷基-CO(0)Rcu、(CQ-C6)烷基-S02NRC11RC12、(C『C6)烷基-SOtRC11、(C3-Q)環(huán)烷基、(C廣C6)烷基環(huán)烷基和(QrC6)烷基雜環(huán)基[該(Co-C6)烷基雜環(huán)基的雜環(huán)基環(huán)可被鹵素、(C廣C6)烷基、氧代、-(30211(:11或->^€111^12取代];R"b選自下列基團(tuán)(C廣C6)烷基芳基、(C2-Q)烯基芳基、(C2-C6)炔基芳基、(C廣C6)烷基雜環(huán)基、(CVC6)烯基雜環(huán)基、(C廣C6)烷基環(huán)烷基和(d-C6)烷基-0-(d-C6)烷基芳基，且該環(huán)烷基、該芳基和該雜環(huán)基可被1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代羥基、氧代、-S(d-C6)烷基、(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(CVC6)炔基、(C廣C6)鹵代烷基、卣素原子、(C廣C6)烷氧基、芳氧基、(CVC6)烯氧基、(d-C6)鹵代烷氧基烷基、(QrC6)烷基-NRC"RC12、-0((^-(:6)烷基芳基、硝基、氰基、(d-C6)鹵代烷基醇和(d-C6)烷基醇；RC6獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、(C廣Q)烷基、(C2-Q)烯基、羥基、23-CORc7、(C廣C6)烷氧基、芳氧基、-0((:2《6)烯基、-OCQ-Cs)!^^^基、(C-C6)烷基-NRC7RC8、(CrQ)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、(d-Q)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C廣Q)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(C廣Q)烷基環(huán)烷基，RC7和RC8獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-Q)炔基、-0((31-(36)烷基、(C廣C6)卣代烷基、-O-芳基、-0(CrC8)-環(huán)烷基、-o-雜環(huán)基、-nrc7rc8、(q-C6)烷基環(huán)烷基、-0(<:1-(:6)烷基-環(huán)烷基、-0(CrC6)烷基雜環(huán)基、(C廠C6)烷基雜環(huán)基、-0(C廣C6)烷基芳基、(CrCs)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和(CrQ)烷基芳基；且該烷基、該環(huán)烷基、該雜環(huán)基和該芳基可被1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代羥基、CN、鹵素、(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C廣C6)卣代烷基和NRalRG12;或R。和RGs可結(jié)合形成含氮雜環(huán)，其進(jìn)一步包含0、l或2個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，且該含氮雜環(huán)可被氧代或(d-Q)烷基取代；rc1o、rCii和rC12獨(dú)立逸自以下基困氫、(c廣C6)烷基、(Crc6)烯基、(CrCs)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和(CrC6)烷基芳基；且該烷基、該芳基、該環(huán)烷基和該雜環(huán)基可被1-3個獨(dú)立選自鹵素原子、(CrC6)烷基雜環(huán)基和(d-C6)卣代烷基的取代基取代；或Re11和RG^可結(jié)合形成含氮雜環(huán)，其進(jìn)一步包含0、l或2個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，且該含氮雜環(huán)可被氧代、(CrQ)烷基、-CORC7和-S02Re7取代；包括根據(jù)方法1、2或3制備(2民48)-2-乙基-6-三氟曱基-1，2,3,4-四氬喹啉-4-基胺或其鹽并分別S1A-(CHRC6)n-YC-RC1、-RC4a和-R③，在需要時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物、非對映體或非對映體的混合物。8.制備(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH-喹啉-4-酮的方法，包括將五氧化二磷與(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸反應(yīng)。9.方法2、4、5、6、7或8，其中五氧化二磷和(R)-3-(4-三氟曱24基-苯基氨基)-戊酸的反應(yīng)在有機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷存在下進(jìn)行。10.方法9,其中所述機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷為甲磺酸。11.方法l、2、4、5、6或7，其中所述鈀催化劑為鈀碳。12.—種制備如通式I-h所示化合物的方法其中R'和R"相同或不同，并且氫或氨基-保護(hù)基團(tuán)，或R'和R'結(jié)合在一起形成氨基-保護(hù)基團(tuán)，包括在旋光酸催化劑存在下將通式I-g的含義)與亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等價物不對稱環(huán)化反應(yīng)，13.方法3、4、5、6、7或12，其中R'和R"相同或不同，并且氬、叔-丁氧基羰基基團(tuán)、千氧基羰基基團(tuán)、9-芴基-曱氧基羰基基團(tuán)、2,2,2-三氯乙氧基羰基基團(tuán)、烯丙氧基羰基基團(tuán)、1-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)、2-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)、三氟乙酰基團(tuán)、對-曱苯磺?；鶊F(tuán)或硝基苯磺酰基基團(tuán)；或R'和R"結(jié)合在一起形成鄰苯二甲?；鶊F(tuán)。14.方法13，其中R'和R"為相同或不同，氫、千氧羰基基團(tuán)、叔-丁氧基羰基基團(tuán)、1-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)或2-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)。15.方法3、4、6、7或12，其中所述旋光酸催化劑為旋光Lewis酸催化劑。16.方法15,其中所述旋光Lewis酸催化劑為包含Lewis酸性原子和選自聯(lián)苯酚衍生物、l,l，-聯(lián)萘酚衍生物或l,l，-八氫聯(lián)萘酚衍生物的旋光配基的化合物。17.方法15,其中所述旋光Lewis酸催化劑為包含旋光配基和Lewis酸原子的化合物，并且該旋光配基為3，3"-[氧基雙(亞曱基)]雙誦(lR,l"R)-l，r-聯(lián)-2-萘酚、(R)-l，l'-聯(lián)萘酚、(R)-3，3'-二溴-U'-聯(lián)-2-萘酚、(R)-6,6'-二溴誦l,l'-聯(lián)-2-萘盼、(R)-5,5',6，6'，7，7'，8,8'-八氫-聯(lián)-2畫萘酚、(R)-或(S)-5,5',6,6'-四曱基-3，3'-二-叔-丁基-l,l'-聯(lián)苯-2,2'-二醇、(R,R)-或(S，S)-l，2-二苯基-l,2-乙二醇、(1R，2R)-或(lS,2S)-l,2-二苯基乙二胺、D-或L-酒石酸二異丙基酯、TADDOL、(R)-或(S)-2-(二苯基羥曱基)p比咯烷、(R)-或(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酸、(R，R)-或(S,S)-2,2'-雙(4-叔-丁基-2-嚼唑啉-2-基)丙烷、(R,R)-或(S，S)-2,2'-雙(4-苯基-2-噁唑啉-2-基)丙烷或(R)-或(S)-2，2'-雙(二苯基膦基)-l,l'-聯(lián)萘。18.方法15,其中所述旋光Lewis催化劑為包含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物，并且該旋光配基為3，3"-[氧基雙(亞甲基)]雙-(lR,l"R)-l,l'-聯(lián)-2-萘酚、(R)-l，l'-聯(lián)萘酚、(R)-3，3'-二溴-l，r-聯(lián)-2-萘酚、(R)-6,6'-二溴-l，l'-聯(lián)-2-萘酚、(11)-5,5',6,6'，7，7'，8,8'-八氫-聯(lián)-2-萘酚或(R)-5,5',6,6'-四曱基-3，3'-二-叔-丁基-l，l'-聯(lián)苯-2,2'-二醇。19.方法16、17和18,其中所述Lewis酸性原子為硼、鋁、鈦"^(j《3O20.(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氬-1H-查啉-4誦酮。21.(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氬-lH-p奎啉-4-酮將或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH奮啉-4-酮O-曱基-肟。22.方法5,其中通過在引入-R"之后引入-R^-RA^完成引入-RA1和-RA4-R謂；及23.方法5,其中通過在引入-RA乞R"o之后引入-RM完成引入-RA1和-RA4-RA10。如本文所使用，術(shù)語"卣素"、"卣素原子"或"卣素"指氟、氯、溴或石輿。術(shù)語"烷基基團(tuán)"或"烷基"指含有1-10個碳原子的直鏈或支26鏈飽和烴鏈和含有3-10個碳原子的飽和環(huán)經(jīng)鏈。作為直鏈或支鏈烴鏈，優(yōu)選含有2-IO個碳原子的，更優(yōu)選含有2-6個碳原子的。其他優(yōu)選的實例為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，尤其是含有l(wèi)-4個碳原子的。烷基基團(tuán)的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、己基和異己基基團(tuán)及類似基團(tuán)。術(shù)語"烷氧基基團(tuán)"或"烷氧基"指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)和含有3-10個碳原子的環(huán)烷氧基基團(tuán)。作為直鏈或支鏈烴鏈，優(yōu)選含有2-10碳原子的，更優(yōu)選含有2-6個碳原子的。其他優(yōu)選的實例為含有1-6個碳原子的直鏈烷氧基基團(tuán)，尤其是含有1-4個碳原子的。烷氧基基團(tuán)的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、己氧基和異己氧基及類似基團(tuán)。在本發(fā)明中苯基或萘基通常用作"芳基"或"芳基基團(tuán)"。反應(yīng)流程如下所示，其中所述符號具有上述相同的定義。l陽a(l)制備化合物I-d的方法需要時可在金屬催化劑存在下，在存在或不存在堿的條件下在適當(dāng)?shù)娜軇┲型ㄟ^將化合物I-e與化合物I-f反應(yīng)制備化合物I-d。例如對于該堿，可優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物包括氬氧化鈉、氫氧化鉀；堿土金屬氬氧化物包括氬氧化鋇；堿金屬醇鹽包括曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔-丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；堿金屬碳酸氬鹽包括碳酸氬鈉、碳酸氬鉀；堿金屬磷酸鹽包括磷酸鉀；胺類包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、曱基哌啶、雙環(huán)己基曱胺；吡啶類包括吡啶、4-二曱基氨基吡啶。此外，該反應(yīng)優(yōu)選在加入N,N-二曱基甲酰胺、N,N'-二曱基乙二胺、1,10-菲羅啉、乙二醇和/或苯酚的條件下進(jìn)行。金屬催化劑的實例包括鈀催化劑和銅催化劑。對于釔催化劑而言，可優(yōu)選使用乙酸把、四(三苯基膦)合鈀、三(二亞千基丙酮)二釔、雙(三苯基磷)二氯化鈀、雙(三-鄰-曱苯基磷)二氯化鈀、雙(三苯基膦)乙酸鈀及類似把催化劑。對于銅催化劑而言，可優(yōu)選使用碘化亞銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅、三氟曱烷磺酸酮和類似銅催化劑?？蓛?yōu)選使用不影響該反應(yīng)的任何溶劑，該類溶劑的實例包括水；醚類包括二乙醚、四氫呋喃(THF)、二蝶烷、1，2-二曱氧基乙烷，二甘醇二曱醚；烴類包括苯、曱苯、己烷、二甲苯；醇類包括曱醇、乙醇、異丙醇、叔-丁醇；酯類包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；極性溶劑包括丙酮、N,N-二甲基曱酰胺、二曱亞砜及類似溶劑或其混合物。在本反應(yīng)中優(yōu)選使用乙醇、二嚼烷、曱苯、N,N-二曱基曱酰胺和二曱亞石風(fēng)。離去基團(tuán)包括卣素原子，包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，被取代的磺酰氧基基團(tuán)包括甲磺酰氧基基團(tuán)、對-曱^^黃酰氧基基團(tuán)、三氟曱磺酰氧基基團(tuán)。(2)制備化合物I-c可通過將五氧化二磷與化合物I-d反應(yīng)制備化合物I-c,優(yōu)選在有機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷存在下與五氧化二磷一起進(jìn)行該反應(yīng)。在本發(fā)明中五氧化二磷被用作脫水劑。與五氧化二磷一起使用的有機(jī)磺酸的實例包括室溫下的液體磺酸，例如脂肪族磺酸或芳香族磺酸，更具體而言為烷基磺酸或苯磺酸。更優(yōu)選的實例為d-4^磺酸，例如曱磺酸、乙磺酸、丙磺酸及類似烷基磺酸。在該反應(yīng)中與五氧化二磷一起使用的有機(jī)硅氧烷的實例包括室溫下的液體硅氧烷，例如多烷基硅氧烷(例如六曱基二硅氧烷)。有機(jī)磺酸的優(yōu)選實例包括甲磺酸，有4幾硅氧烷的優(yōu)選實例為六甲基二硅氧烷。在本發(fā)明中，最優(yōu)選由五氧化二磷和曱磺酸組成的Eaton's試劑。在本發(fā)明中必需使用五氧化二磷。29該反應(yīng)可在不使用溶劑的條件下進(jìn)行，因為優(yōu)選將液體形式的有機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷與五氧化二磷一起使用。^f旦是在本發(fā)明的方法中即使使用了液體形式的有積^黃酸或有機(jī)硅氧烷也可另外使用一種溶劑使操作更簡單并促進(jìn)反應(yīng)。如果不使用液體形式的有機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷通常使用一種溶劑。該溶劑的實例包括芳香烴(例如苯、曱苯及類似芳香烴)；卣代烴(例如氯苯、三氟曱苯及類似卣代烴)；醚(例如苯曱醚、乙二醇二乙醚、二乙醚、二甲醚及類似醚)；腈(例如苯腈及類似腈)和酯(例如乙酸丁酯及類似酯)。在這些物質(zhì)中，優(yōu)選芳香烴并尤其優(yōu)選曱苯或二曱苯。該反應(yīng)中脫水劑的用量為每當(dāng)量化合物I-d約1-10當(dāng)量，優(yōu)選約2-4當(dāng)量。該反應(yīng)中有機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷的用量為每當(dāng)量化合物I-d約5-40當(dāng)量，優(yōu)選20-30當(dāng)量?？蓛?yōu)選在加熱狀態(tài)下進(jìn)4于該反應(yīng)，約50。C-約120°C,優(yōu)選約60°C-約100°C，更優(yōu)選65。C-約75°C。在本發(fā)明中，該反應(yīng)時間約15分鐘-7小時，優(yōu)選約2-4小時。該反應(yīng)可在不攪拌條件下進(jìn)行。(3)制備化合物I-b可通過肟制備的傳統(tǒng)方法制備化合物I-b,例如通過將游離羥胺、烷氧基胺或其鹽與化合物I-c在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)。當(dāng)反應(yīng)羥胺時可使用羥胺本身或通過中和該反應(yīng)溶液中的羥胺鹽原位制備的新鮮羥胺。該羥胺鹽的實例包括與無機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸及類似酸)形成的鹽和與有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、三氯乙酸、曱磺酸、對-曱苯磺酸、1,5-萘磺酸及類似的酸)形成的鹽。可使用任何堿性物質(zhì)作為中和羥胺鹽的堿，可使用無機(jī)堿(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化4妄、>暖酸鈉、；暖酸鉀、碳酸氫鈉及類似的堿)和有機(jī)堿(例如伯胺包括曱胺、乙胺、笨胺;30仲胺包括二曱基胺，二乙基胺；叔胺包括三乙基胺，三曱基胺、二乙苯胺、二異丁基甲胺；堿性雜環(huán)包括吡啶、哌啶、嗎啉、2-曱基吡p定、2，6-二甲基吡啶)。對于羥胺鹽，優(yōu)選羥胺的鹽酸鹽和硫酸鹽，因為它們可購買獲3曰付。對于中和羥胺鹽的石威，優(yōu)選吡啶和乙酸鈉及其類似石威。此外，也可用羥胺的含水溶液作為其游離形式。該反應(yīng)可在含水溶液中進(jìn)行。任何可溶解羥胺的溶劑均可被用作溶劑，例如乙酸乙酯、正-庚烷、異丙醇、曱醇、乙醇、丁醇、曱基溶纖劑、乙基溶纖劑、丙酮、二噁烷、2-曱氧基-丙醇、醚、二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、乙酸、水和二甘醇二曱醚。優(yōu)選曱醇、.乙醇、乙酸乙酯、正-庚烷、異丙醇、四氫呋喃、水或其混合物，因為羥胺不與這些溶劑反應(yīng)生成雜質(zhì)。該反應(yīng)在-10。C-100。C進(jìn)行，優(yōu)選0°C-60。C,更優(yōu)選40°C-50°C。對于反應(yīng)條件，優(yōu)選中性或堿性條件，pH范圍7.0-14.0，尤其優(yōu)選pH范圍8.0-12.0。(4)制備化合物I-a或其鹽可通過還原化合物I-b并在需要時將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽制備化合物I-a或其鹽。該還原反應(yīng)在鈀催化劑存在下在氫環(huán)境中在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。釔催化劑的實例包括鈀碳、鈀卣化物例如氯化亞鈀，鈀的有機(jī)鹽例如乙酸鈀及類似鹽，優(yōu)選釔碳。該反應(yīng)優(yōu)選在中等壓力下進(jìn)行(1-50atoms),更優(yōu)選2-30atoms,最優(yōu)選5-25atoms。該反應(yīng)優(yōu)選在0°C-80°C進(jìn)行，優(yōu)選25°C-50°C?？蓛?yōu)選使用不影響該反應(yīng)的任何溶劑，該類溶劑的實例包括醚類包括二乙醚、四氫呋喃(THF)、二嗯烷、1，2-二曱氧基乙烷、二甘醇二曱醚；烴類包括苯、曱苯、己烷、二甲苯；醇類包括曱醇、乙醇、異丙醇、叔-丁醇；酯類包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；極性溶劑包括丙酮、N,N-二曱基曱酰胺、二曱亞砜及類似溶劑或其混合物。在本反應(yīng)中優(yōu)選使用乙醇、二噁烷、甲苯和N，N-二曱基曱酰胺?？赏ㄟ^加入成鹽劑輕松完成鹽形成步驟。可通過過濾獲得所形成的鹽或通過蒸發(fā)溶劑回收。任何酸性物質(zhì)均可用作成鹽劑，適當(dāng)鹽的實例綜述于文獻(xiàn)中(Berge等.，J.Pharm.Sci.，66:1-19(1977))。該鹽的實例包括氬氧化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、重硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草酰乙酸鹽、蔗糖鹽、苯曱酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-曱^t酸鹽及類似鹽。(5)制備化合物I的方法可通過分別將-RAs、-RA1和-RA4-RA1G引入化合物I-a或其鹽并在需要時將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽制備化合物I或其藥學(xué)可接受的鹽，-RA5、-RA1和-RA氣R^的引入順序不必規(guī)定。也可通過將-RA5引入化合物I-a或其鹽然后分別引入-RA1和-ra4-ra1g制備化合物i。在這種情況下-rm和-RA、rA^的引入順序沒有規(guī)定。而且也可以通過將-RA51入化合物I-a或其鹽然后引入-RA1再？1入-R，制備化合物I。此外也可以通過將-RA5引入化合物I-a或其鹽然后引入-RA乞R八10再引入-R"制備化合物I。當(dāng)在制備上述化合物I中需要功能基團(tuán)保護(hù)/脫保護(hù)步驟時可適當(dāng)使用傳統(tǒng)方法。對保護(hù)基團(tuán)及其用途的綜合描述見Greene,有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley和Sons,紐約，1991.化合物I的符號與WO2005/095409的符號具有相同的意義，前提是ra1、Ra4、ra5和R，的定義分別與WO2005/095409中R1、R4、R5和RG的定義相同?？筛鶕?jù)WO2005/095409第56頁第16行至第89頁第14行描述的方法引入-R氣RA1、-RA4^RA1?？墒褂孟率交衔镆鼳-RM-RA1G:rAIOrA42;Al其中Z^表示離去基團(tuán)，其它符號具有與之前所述相同的意義?？稍趬A存在下在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行$j入反應(yīng)。離去基團(tuán)的實例包括鹵素原子包括氯原子、溴原子和碘原子，被取代的磺酰氧基團(tuán)包括曱磺酰氧基團(tuán)、對-曱^p黃酰氧基基團(tuán)和三氟甲磺酰氧基基團(tuán)。該石咸可使用傳統(tǒng)的石咸，例如可優(yōu)選使用石威金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀；堿金屬氫氧化物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物包括氫氧化鋇；堿金屬醇鹽包括曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鐘、叔-丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；胺類包括三乙胺、二異丙基乙胺、曱基哌啶、二曱基苯胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯；碘化四丁基銨；吡啶類包括吡啶、二甲基氨基吡啶。可優(yōu)選使用不影響該反應(yīng)的任何溶劑，該類溶劑的實例包括烴類包括戊烷、己烷；芳香烴類包括苯、甲苯、硝基苯；面代烴包括二氯曱烷、氯仿；醚類包括二乙醚、叔-丁基曱基醚、四氫呋喃(THF);酰胺類包括二曱基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮、1,3-二曱基咪唑啉2-酮；亞^l類包括二曱亞^5風(fēng)；醇類包括曱醇、乙醇；酯類包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮類包括丙酮、甲基乙基酮；腈類包括乙腈；水或33其混合物。該反應(yīng)通常在從冷卻到加熱的條件下進(jìn)行，優(yōu)選從-78。C-200。C，更優(yōu)選從-30。C-100。C。例如可使用下式化合物？1入-RA5:其中ZM表示離去基團(tuán)，另一個符號具有與之前所述相同的意義。離去基團(tuán)實例包括鹵素原子例如氯原子、溴原子和碘原子，被取代的磺酰氧基團(tuán)例如曱磺酰氧基團(tuán)、對-甲M酰氧基基團(tuán)和三氟曱磺酰氧基基團(tuán)。該反應(yīng)可在室溫下至加熱下在堿存在下例如二異丙基乙胺及類似堿或堿不存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲欣鐣醣健?，4-二噁烷、二曱基曱酰胺、1，3-二曱基咪唑啉酮及類似溶劑中進(jìn)行。此外，該反應(yīng)可在堿例如叔-丁醇鈉存在下通過加入鈀催化劑例如乙酸鈀、三(二亞千基丙酮)二鈀和磷化氫例如三苯膦、三丁基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘和2-(二-叔-丁基膦基)聯(lián)苯進(jìn)行，需要時可/人室溫下至加熱纟犬態(tài)?？赏ㄟ^化合物RA1-ZA5的反應(yīng)引A-HA1,其中Z"表示離去基團(tuán)，另一個符號具有與之前所述相同的意義。1入反應(yīng)可在堿存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。離去基團(tuán)的實例包括鹵素原子例如氯原子、溴原子和碘原子，被取代的磺酰氧基基團(tuán)包括曱磺酰氧基基團(tuán)、對-曱苯磺酰氧基基團(tuán)和三氟曱磺酰氧基基團(tuán)，咪唑基基團(tuán)包括咪唑基基團(tuán)和N-曱基咪唑基基團(tuán)。該堿可使用傳統(tǒng)的;威，例如可優(yōu)選使用堿金屬氬化物包括氫化鈉、氫化鉀；堿金屬氫氧化物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物包括氫氧化鋇；石咸金屬醇鹽包括曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、34叔-丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；胺類包括三乙胺、二異丙基乙胺、曱基哌啶、二曱基苯胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯；吡啶類包括吡啶、二曱基氨基吡啶?？蓛?yōu)選使用不影響該反應(yīng)的任何溶劑，該類溶劑的實例包括烴類包括戊烷、己烷；芳香烴類包括氯苯、苯、甲苯、硝基苯；卣代烴包括二氯曱烷、氯仿；醚類包括二乙醚、四氫呋喃(THF);胺類包括二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉2-酮；亞砜類包括二曱亞^l;醇類包括曱醇、乙醇；酯類包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮類包括丙酮、曱基乙基酮；腈類包括乙腈；水或其混合物。該反應(yīng)通常在從冷卻到加熱的條件下進(jìn)行，優(yōu)選從-78°C-200°C,更優(yōu)選從-30。C-100。C。當(dāng)-R"為-COXRA11，其中X表示-O-或-NH-基團(tuán)，也可通過例如將羰基化試劑與四氫喹啉結(jié)構(gòu)的1-氨基基團(tuán)反應(yīng)得到活化的衍生物然后將該活化的衍生物與RA11-X-H反應(yīng)引入-RA1。羰基化試劑與四氫喹啉結(jié)構(gòu)1-氨基基團(tuán)的反應(yīng)可在堿存在或不存在下在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。可使用傳統(tǒng)的羰基化試劑例如羰二咪唑、碳酰氯、三光氣、4-硝基苯氯曱酸酯及類似羰基化試劑。可優(yōu)選使用不影響該反應(yīng)的任何溶劑，該類溶劑的實例包括烴類包括戊烷、己烷；芳香烴類包括氯苯、苯、甲苯、硝基苯；卣代烴包括二氯曱烷、氯仿；醚類包括二乙醚、四氫呋喃；胺類包括二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉-2-酮；亞砜類包括二曱亞s風(fēng)；醇類包括曱醇、乙醇；酯類包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮類包括丙酮、曱基乙基酮；腈類包括乙腈；水或其混合物。該堿可使用傳統(tǒng)的堿，例如可優(yōu)選使用堿金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀；；威金屬氫氧化物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀；^喊土金屬35氫氧化物包括氫氧化鋇；石威金屬醇鹽包括曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔-丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；胺類包括三乙胺、二異丙基乙胺、曱基哌啶、二曱基苯胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯；吡啶類包括吡吱、二曱基氨基吡啶。該反應(yīng)通常在從冷卻至加熱的條件下進(jìn)行，優(yōu)選從-78°C-200。C，更優(yōu)選/人-30。C-100。C。之后該活化衍生物與RA11-X-H的反應(yīng)以與羰基化試劑與四氫會啉結(jié)構(gòu)1-氨基基團(tuán)反應(yīng)的相同形式進(jìn)行?？蛇m當(dāng)通過如WO2005/095409中所述的烷?；?、烷氧基羰基化、烷基化及類似反應(yīng)引入-RA1。需要時可將化合物I轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的鹽?？赏ㄟ^加入成鹽劑輕松完成形成其藥學(xué)可接受鹽的步驟?？赏ㄟ^過濾獲得所形成的鹽或蒸發(fā)溶劑回收。(6)制備化合物II的方法可通過分別引入-R81、-0)01184和-^3至化合物"或其鹽，需要時轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物、或外消旋化合物的混合物制備化合物II、其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)可接受鹽。當(dāng)在制備上述化合物II中需要功能基團(tuán)保護(hù)/脫保護(hù)步驟時可適當(dāng)使用傳統(tǒng)方法。對保護(hù)基團(tuán)及其用途的綜合描述見Greene,有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley和Sons,紐約，1991.化合物II的符號與WO00/17164的符號具有相同的意義，前提是R81、Yb、Wb、Xb、Zb、Rb3、Qb、Vb、RB4、QB1、V"的定義分別與WO00/17164中R1、Y、W、X、Z、R3、Q、V、R4、Q1、V1、W的定義相同。35頁，第12行至第60頁第22行描述的方法引入-R81、-(3001184和1183。可使用例如RichardLarock,綜合有機(jī)轉(zhuǎn)換(ComprehensiveOrganicTransformations),VCH出版公司.，紐約，1989或JerryMarch,高級有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry),JohnWiley&Sons,紐約，1985描述的方法引入-RB1。更具體而言，可通過在極性非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選二氯曱烷)中在堿(優(yōu)選吡啶)存在下于約-78。C-約100。C(優(yōu)選從0°C開始然后加熱至室溫)反應(yīng)適當(dāng)?shù)奶减Ｂ?、磺酰氯、亞磺酰氯、異氰酸酯或硫代異氰酸?-24小時(優(yōu)選12小時)將其引入。可在極性溶劑(優(yōu)選二氯曱烷)中在過量堿(優(yōu)選吡啶)存在下于約-20。C-約40。C(優(yōu)選室溫)反應(yīng)適當(dāng)?shù)幕罨痎友酸鹽(氯曱酸鹽、^友酸氫鹽或羰二咪唑然后適當(dāng)?shù)拇?引入-COORB4。例如可通過反應(yīng)活化的羧酸形成酰胺鍵然后在含醚溶劑例如四氬呋喃中還原該酰胺引入一rB3。WO00/17164描述了轉(zhuǎn)化至其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)可接受鹽的步驟。(7)制備化合物III的方法可通過分別？1A-(CHRC6)n-Yc-Rcl、-RC4a和-R"b至化合物I-a或其鹽并在需要時轉(zhuǎn)換至其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物或外消旋化合物的混合物制備化合物III或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物或外消旋化合物的混合物。當(dāng)在制備上述化合物III中需要功能基團(tuán)保護(hù)/脫保護(hù)步驟時可適當(dāng)使用傳統(tǒng)方法。對保護(hù)基團(tuán)及其用途的綜合描述見Greene,有才幾合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，JohnWiley和Sons,紐約，1991.化合物III的符號與WO2006/012093的符號具有相同的意義，前提是yc、RC1、RC7、RC8、RC11、RC12、RC4a、RdG和R"b的定義37分別與WO2006/012093中Y、R1、R7、R8、Ru、R12、R4a、R"和R"的定義相同?？筛鶕?jù)WO2006/012093第22頁第l行至第35頁第5行描述的方法引A-(CHRC6)n-Yc-Ra、-RC4a和-1^415。可通過例如在有機(jī)堿例如吡啶及類似堿存在下反應(yīng)任選被取代的芳基氯甲酸鹽或任選被取代的烷基氯曱酸鹽引入-(CHRC6)n-Yc-Rcl。可通過例如在堿存在下反應(yīng)活化雜環(huán)芳基底物例如曱磺酸鹽、甲苯石黃酸鹽、溴化物引入-R"a。對于石威而言，可優(yōu)選使用;咸金屬氫氧化物包括氬氧化鈉、氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物包括氫氧化鋇；堿金屬醇鹽包括曱醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔-丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鈉、碳酸氬鉀；堿金屬磷酸鹽包括磷酸鉀；胺類包括三乙胺、二異丙基乙胺、甲基哌啶、二環(huán)己胺；吡啶類包括吡咬、4-二曱基氨基吡吱?？赏ㄟ^將氨基基團(tuán)與苯醛反應(yīng)生成Schiff堿之后用還原劑例如四氫硼酸鈉及類似還原劑在適當(dāng)溶劑例如四氬^^喃、曱醇及類似溶劑中還原該堿引入-R"b。WO2006/012093中描述了轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物、非對映體或非對映體混合物的步驟。(8)制備化合物I-h的方法可通過在適當(dāng)溶劑中在任選旋光酸催化劑存在下將亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等價物與式l-g任選被保護(hù)的乙烯基胺不對稱環(huán)化反應(yīng)制備化合物I-h?？蓛?yōu)選使用不影響該反應(yīng)的任何溶劑，該類溶劑的實例包括水；醚類包括二乙醚、四氫呋喃(THF)、二嚼烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二曱醚；烴類包括苯、甲苯、己烷、二曱苯；卣代烷烴包括二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；醇類包括曱醇、乙醇、異丙醇、叔-38丁醇；酯類包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；極性溶劑包括丙酮、N,N-二曱基曱酰胺、二甲亞砜及類似溶劑或其混合物。在本反應(yīng)中優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、二嗯烷、曱苯、N,N-二甲基曱酰胺和二曱亞石風(fēng)?？傮w而言，該反應(yīng)溫度可調(diào)至-100。C-100。C的范圍內(nèi)，優(yōu)選-100。C-室溫。更低的溫度可達(dá)到高立體選擇性。亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺等價物的實例包括(1-苯并三唑-1-基_丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺?；钚运岽呋瘎┑膶嵗ㄐ釲ewis催化劑和任選活性Br6nsted催化劑。任何具有良好催化活性和立體選擇性的分子均可被用作任選活性Br6nsted催化劑，該酸催化劑的實例包括TADDOL、(R)-或(S)-l,l'-聯(lián)萘-2,2'-二基氫磷酸酯和樟腦磺酸。TADDOL為下式所示化合物的統(tǒng)稱:其中X^和X^為羥基；RD1、RD2、R^和R^相同或不同，被一個或兩個獨(dú)立選自卣素原子、硝基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)、芳基基團(tuán)、芳氧基基團(tuán)和被卣素原子任選取代的烷基基團(tuán)的基團(tuán)任選取代的芳基基團(tuán)；RDs和RDs相同或不同，其為獨(dú)立選自烷基基團(tuán)、苯基基團(tuán)和萘基基團(tuán)的基團(tuán)；RD5和RD6可被一個或兩個選自被鹵素原子任選取代的烷基基團(tuán)、囟素原子、硝基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)、芳基基團(tuán)和芳氧基基團(tuán)的基團(tuán)取代。在旋光Br6nsted酸催化劑(R)-或(S)-1,l'聯(lián)萘-2,2'-二基氫磷酸酯、樟腦磺酸和TADDOL中，優(yōu)選RD5和RD6為曱基基團(tuán)、XD1和XD2為雍基基團(tuán)、RD1、RD2、RD3和RD4為萘基基團(tuán)。:旋光Lewis酸催化劑的實例包括含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物。Lewis酸性原子包括例如硼、鋁、鈦、鋯、鋅、鎂、鐿、鈧、釤、銅、鐵、鈀及類似原子。其中更優(yōu)選硼、鋁、鈦和鐿。尤其優(yōu)選硼。任何具有良好催化活性和立體選擇性的分子可用作旋光配基，該配基的實例包括聯(lián)苯酚衍生物、l，l，-聯(lián)萘酚衍生物、l,l'-八氫聯(lián)萘酚衍生物、1,2-乙二醇衍生物、乙二胺衍生物、酒石酸衍生物、雙聯(lián)萘酚衍生物、TADDOL、羥曱基吡咯烷(prolinol)衍生物、a-氨基酸衍生物、2，2'-二噁唑啉基丙烷衍生物和BINAP衍生物。任一任選被取代的l,l'-聯(lián)萘酚可用作l,l'-聯(lián)萘酚衍生物。優(yōu)選下示通式的化合物其中REi和RK相同或不同，氫原子、卣素原子、被l-6個卣素原子任選取代的烷基基團(tuán)、被1-6個卣素原子任選取代的烷氧基基團(tuán)；rEs和R^相同或不同，氫原子、卣素原子、被l-6個鹵素原子任選取代的烷基基團(tuán)、被1-6個卣素原子任選取代的烷氧基基團(tuán)、被1-5個獨(dú)立選自烷基基團(tuán)、被1-6個卣素原子任選取代的烷基基團(tuán)和羥基基團(tuán)的基團(tuán)任選取代的苯基可用作l,l，-聯(lián)萘酚衍生物。更優(yōu)選使用(R)-l,l'-聯(lián)萘酚、(R)-3,3'-二溴-l,l'-聯(lián)-2-萘酚和(R)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚。任一任選被取代的l，l'-八氫聯(lián)萘酚可用作l,l'-八氫聯(lián)萘酚衍生物。優(yōu)選下示通式的化合物40其中RES和R^相同或不同，氫原子、鹵素原子、被l-6個鹵素原子任選取代的烷基基團(tuán)、被1-6個卣素原子任選取代的烷氧基基團(tuán)、被l-5個獨(dú)立選自烷基基團(tuán)、羥基基團(tuán)和被l-6個卣素原子任選取代的烷基基團(tuán)的基團(tuán)任選取代的苯基可用作1,1，-八氫聯(lián)萘酚衍生物。更優(yōu)選使用(R)-5，5',6，6'，7，7',8,8'-八氬-聯(lián)-2-萘酚。任何任選^^皮取代的聯(lián)萘酚可用作聯(lián)萘酚衍生物。優(yōu)選下示通式的化合物其中RE8、re9、re1g、re11、rE"和rE"相同或不同，氫原子、卣素原子、被l-6個卣素原子任選取代的烷基基團(tuán)、被l-6個卣素原子任選取代的烷氧基基團(tuán)；R"和RE"相同或不同，氫原子、卣素原子、被l-6個卣素原子任選取代的烷基基團(tuán)、被l-6個卣素原子任選取代的烷氧基基團(tuán)、被l-5個獨(dú)立選自烷基基團(tuán)、羥基基團(tuán)和被l-6個卣素原子任選取代的烷基基團(tuán)的基團(tuán)任選取代的苯基可用作聯(lián)萘酚衍生物。更優(yōu)選使用(R)-或(S)-5，5',6,6'-四曱基-3,3'-二-叔丁基-l,^-聯(lián)苯基-2,2'-二醇。尤其優(yōu)選(R)-5,5'，6，6'四曱基-3,3'-二-叔-丁基-1,1'-聯(lián)苯-2,2'-二醇作為聯(lián)萘酚衍生物。任何任選被取代的1,2-乙二醇可用作1,2-乙二醇衍生物。優(yōu)選(R，R)-或(S,S)-l,2-二苯基-l,2-乙二醇作為1,2-乙二醇衍生物。任何任選被取代的乙二胺可用作乙二胺衍生物。優(yōu)選(1R,2R)-或(lS,2S)-l，2-二苯基乙二胺作為乙二胺衍生物。任何任選被取代的酒石酸可用作該酒石酸衍生物。優(yōu)選D-或L-酒石酸二異丙基酯作為酒石酸衍生物。聯(lián)萘酚衍生物包括例如3，3"-[氧基雙(亞曱基)]雙-(111,1"11)-1，1'-聯(lián)-2-萘酚。物。優(yōu)選(R)-或(S)-2-(聯(lián)苯基羥曱基)吡咯烷用作羥曱基吡咯烷衍生物。任何任選被取代的a-氨基酸可用作該a-氨基酸的衍生物。優(yōu)選(R)-或(S)-3-(lH-吲哚-3-基)-2-(曱苯-4-磺?；被?-丙酸可用作該a-氨基酸的衍生物。任何任選被取代的2,2'-雙噁唑啉基丙烷可用作該2,2'-雙嗯唑啉基丙烷的衍生物。優(yōu)選(R，R)-或(S,S)-2，2'-雙(4-叔-丁基-2-螺唑啉-2-基)丙烷、(R,R)-或(S,S)-2,2'-雙(4-苯基-2-嚼唑啉-2-基)丙烷可用作該2，2'-雙嚼唑啉基丙烷的衍生物。任何任選^皮取代的BINAP可用作該BINAP衍生物。優(yōu)選(R)-或(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-U'-聯(lián)萘用作該BINAP的衍生物。如上所列旋光配基的羥基基團(tuán)、氨基基團(tuán)和磺?；被鶊F(tuán)可與如上所列Lewis酸性原子配位分別形成羥基陰離子、氨基陰離子和磺?；被庪x子。如上列出的旋光配基可與如上列出的Lewis酸性原子以除1:1以外的比例配^f立。該旋光Lewis酸催化劑可包括含旋光配基、Lewis酸性原子和反離子的化合物。該反陰離子的實例包括卣素陰離子、烷氧基陰離子、苯氧基陰離子、乙酸根、三氟乙酸根、三氟曱磺酸根、烷基陰離子、曱苯基42陰離子、高氯酸根及類似陰離子。其中優(yōu)選鹵素陰離子、烷氧基陰離子、苯氧基陰離子、三氟曱磺酸根、烷基陰離子和甲苯基陰離子。更優(yōu)選卣素陰離子、烷氧基陰離子、苯氧基陰離子和三氟曱磺酸根。旋光酸催化劑的用量為每當(dāng)量底物0.01-1當(dāng)量，優(yōu)選0.05-0.5當(dāng)量。在化合物I-g任選被保護(hù)的乙烯基胺中的氨基-保護(hù)基團(tuán)可選自通常用于保護(hù)氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，該保護(hù)基團(tuán)的描述見Greene，有才幾合成的寸呆護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，JohnWiley和Sons,紐約，1991。優(yōu)選使用氨基曱酸酯保護(hù)基團(tuán)例如^又-丁氧基羰基基團(tuán)、苯氧基羰基基團(tuán)、9-芴基曱氧基羰基基團(tuán)、2,2，2-三氯-乙氧基羰基基團(tuán)、烷氧基羰基基團(tuán)、l-萘甲氧基羰基基團(tuán)、2-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)及類似基團(tuán)；酰胺保護(hù)基團(tuán)例如三氟乙?；鶊F(tuán)及類似基團(tuán)；酰亞胺保護(hù)基團(tuán)例如鄰苯二曱酰基及類似基團(tuán)；磺酰胺保護(hù)基團(tuán)例如對-曱苯磺?；鶊F(tuán)、硝基苯磺?；鶊F(tuán)及類似基團(tuán)。更優(yōu)選使用苯氧基羰基基團(tuán)、叔-丁氧基羰基基團(tuán)、l-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)、2-萘甲氧基羰基基團(tuán)和鄰苯二曱?；鶊F(tuán)。從化合物I-h制備化合物I-a的脫保護(hù)步驟可根據(jù)Greene,有機(jī)合成的4呆護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley和Sons，紐約，1991中描述的傳統(tǒng)方法進(jìn)^f亍。根據(jù)上述(4)通過加入成鹽劑輕松地完成成鹽步驟。可通過過濾獲得所形成的鹽或通過蒸發(fā)溶劑回收。本發(fā)明的作用本發(fā)明可用于有效制備旋光四氫喹啉衍生物及制備其合成中間體，前者對CETP具有抑制活性并表現(xiàn)出增加HDL膽固醇水平和降低LDL膽固醇水平的作用。根據(jù)本發(fā)明的方法，可經(jīng)過更少的步驟并且不需進(jìn)行光學(xué)拆分和/或?qū)δ芑鶊F(tuán)的保護(hù)和/脫保護(hù)有效制備四氫查啉衍生物及其合成中間體。而且，根據(jù)本發(fā)明的方法不含大取代基的(R)-3-(4-三氟曱基-苯冬飾丞)"XjKsc-g《艮乂r("、;!^ii《千—'n"、'iu。此夕卜，根據(jù)本發(fā)明的方法可立體選擇性還原(10-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-111-喹啉-4酮O-烷基-肝得到所需的化合物I-a。此外，亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等價物與任選被保護(hù)的乙烯基胺的立體選擇環(huán)化可在旋光催化劑存在下進(jìn)行。實施本發(fā)明的最好模式通過實施例和參考實施例更詳盡的闡述制備本發(fā)明化合物的方法，但是本發(fā)明并不受其限制。實施例1(1)(R)-3-(冬三氟曱基-苯基氨基)-戊酸向1-溴-三氟曱基苯(2530g，11.24mol)和(R)-3-氨基戊酸(659g，5.63mol)的N,N-二曱基曱酰胺(12L)溶液中加入硪化亞銅(210g,1.10mol)和碳酸鉀(2330g,16.86mol)，將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中密封并于100。C-120。攪拌6小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，將該反應(yīng)混合物于水浴60°C-70°C真空濃縮，將殘留物溶解于水(6L)中并加入鹽酸將該溶液調(diào)至約pH5.0。加入乙酸乙酯(6.0L)并4覺拌該混合物，過濾，用乙酸乙酯(2.4L)洗滌。分離濾液并用乙酸乙酯(3.6L)萃取水層。將有機(jī)層合并并用25%氨水(3.0L)和水(3L)萃取。加入鹽酸將水層酸化至約pH5.0,用乙酸乙酯(6.0L)萃取。用硫酸鎂(600g)干燥有機(jī)層，過濾并用乙酸乙酯(2.4L)洗滌。在水浴45。C-55。C將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的油性殘留物，其可用于下一步而不需進(jìn)一步純化。cj公-o-二昂、t^-z，:)—"^^-in-"3l一"個-4-印口j0在40。C以下將五氧化二磷(600g)溶解于甲磺酸(6.0L)中，向該溶液中加入上述實施例1(1)得到的化合物(1200g)，將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中于65-75。C攪拌3-4小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，冷卻反應(yīng)混合物，在40。C以下向其中逐滴加入12N氫氧化鈉水溶液將該混合物調(diào)至pH10-12。加入乙酸乙酯(6.0L)并攪拌該混合物，過濾，用乙酸乙酯洗滌(6.0L)。分離濾液并用25%的氨水(1.8L)和水(1.8L)洗滌。用tK(3.6L)進(jìn)一步洗滌有機(jī)層并于水浴45-55°C真空濃縮。于50-70°C將殘留物溶解于乙酸乙酯(1.2L)和正-己烷(4.8L)中，在相同溫度下逐滴加入正-己烷(4.8L)。冷卻至10。C以下，過濾混合物并用預(yù)冷的乙酸乙酯/正-己烷=1/20(1.2L)洗滌結(jié)晶。將濕產(chǎn)物風(fēng)干或于45-55°C減壓干燥得到標(biāo)題化合物(496g，產(chǎn)率44%)。(3)(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氬-lH-p奎啉-4-酮肝HH將上述實施例1(2)得到的化合物(470g)、鹽酸羥胺(671g)和乙醇(7.1L)按此順序加入反應(yīng)容器并混懸。加入吡啶(1.4L)并將該混合物回流加熱2小時。當(dāng)反應(yīng)完成時，將該混合物冷卻至約25。C并蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入二氯曱烷(14.5L)和1N鹽酸(7.1L)并分離混合物。用pH試紙確定水層的pH約為1,分離水層，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(7.1L)并分離。用pH試紙確定水層的pH大于8。分離45水層，經(jīng)-危酸鎂(94g)干燥有機(jī)層。過濾后濃縮濾液得到標(biāo)題化合物t)'、J紹曰曰(1.JZg,廠干yO70)。(4)(2R，4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺甲磺酸鹽MeS03H將上述實施例1(3)所得化合物(380g)溶解于高壓滅菌器中的乙醇(2.85L)中并加入10。/^巴石友(167g)。用氮?dú)庵脫Q后，用氫氣將氮?dú)庵脫Q三次并于5atoms40。C反應(yīng)16小時。反應(yīng)結(jié)束后過濾混合物，用乙醇(l.OL)洗滌不溶物2遍并將濾液濃縮。將殘留物溶解于異丙醇(1.9L)中，于室溫下向混合物中加入曱磺酸(141g)并攪拌。沉淀之后加入正-庚烷(5.7L)并在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用正-庚烷(l.lL)洗滌，于約40。C真空干燥得到標(biāo)題曱磺酸鹽(375g,產(chǎn)率75%)。實施例2(1)(R)-^(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸將(R)-3氨基戊酸(12kg)、1-溴-4三氟曱基苯(34.6kg)、碘化亞銅(3.9kg)和碳酸鉀(28.3kg)加入二曱亞砜(120L)中，在氮?dú)猸h(huán)境中將該混合物密封并于100-120。C攪拌48小時。將反應(yīng)混合物冷卻后，加入水(120L)和曱苯(120L),加入鹽酸將pH調(diào)至3以下并分離溶液。用曱苯(120L)萃取水層，用水(120L)洗滌合并有機(jī)層。將25°/。氨水(60L)和水(60L)加入有機(jī)層并萃取。加入46鹽酸將水層調(diào)至pH3-4并用曱苯萃取(120L)。在水浴溫度30-70°C下真空濃縮濾液，向殘留物中加入正-庚烷(24L)并濃縮兩次得到標(biāo)題化合物的油性殘留物。將該產(chǎn)物用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。MS(APCI)m/z:262[M+HJ+。(2)(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氬-lH-奮啉-4-酮將五氧化二磷(13.1kg)加熱溶于曱磺酸(131L)中，向該溶液中加入上述實施例2(1)得到的化合物(26.27kg)并將該混合物于65-75°C攪拌約3小時。在保持溫度為10。C-50。C時向反應(yīng)混合物中逐滴加入水(342L),然后將該溶液冷卻至10°C以下。過濾收集沉淀的結(jié)晶并用水洗滌(393L)。當(dāng)洗滌物的pH為酸性時重新洗滌沉淀。將濕結(jié)晶于60-70。C溶解于乙酸乙酯(26.3L)和正-庚烷(105L)中，在相同溫度下進(jìn)一步加入正-庚烷(158L)。于45-50。C攪拌該溶液約3小時，冷卻至10°C以下，過濾沉淀的結(jié)晶并用乙酸乙酯/正-庚烷=1/10(26.3L)洗滌。將濕產(chǎn)物低于50。C減壓干燥得到標(biāo)題化合物(11.5kg，產(chǎn)率47%)。MS(APCI)m/z:244[M+H]+。(3)(R)-2-乙基-6_三氟甲基J，:3-二氬-lH-會啉4-酉同將將實施例2(2)得到的化合物(ll.lkg)、硫酸羥胺(5.62kg)、乙酸鈉(7.49kg)和水(ll.lL)與四氫呋喃(lllL)混合并于45-50°C攪拌約11小時。將該混合物冷卻后，向其中加入曱苯(111L)和水(55.5L)并萃取，向有機(jī)層中加入碳酸氫鈉飽和溶液(55.5L)并分離該溶液。先后用水(55.5L)和鹽水(55.5L)洗滌有片幾層。真空濃縮該有^^層，向47殘留物中加入甲苯(22.2L)并濃縮兩次，然后于50-60。C加入正-庚烷(111L)。在混合物冷卻至25-30。C之后，過濾收集沉淀并用正-庚烷(22.2L)洗滌結(jié)晶。在30°C以下減壓干燥該產(chǎn)物并得到標(biāo)題化合物(9.86kg,產(chǎn)率84%)。MS(APCI)m/z:259[M+H]+。(4)(2R,4S)-2-乙基巧-三氟甲基-1，2，3，4-四氫會啉4-基胺曱磺酸鹽在壓力容器中，將實施例2(3)得到的化合物(9.4kg)溶解于異丙醇(47L)中并加入10%的4巴>友(包括57%的水，2.63kg)。用氮?dú)庵脫Q后，用氬氣將氮?dú)庵脫Q三次并于5atoms40。C反應(yīng)8小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，濾掉4巴石友并用異丙醇(18.8L)洗滌。濃縮濾液，向殘留物中加入正-庚烷(47L)并向其中加入溶于異丙醇(9.4L)的曱磺酸(3.5kg)。當(dāng)觀察到結(jié)晶沉淀時，加入正-庚烷(94L)并于20-30。C將混合物攪拌約3小時。過濾收集該結(jié)晶，用正-庚烷(16.5L)和異丙醇(2.3L)洗滌。于約40。C減壓濃縮該濕產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(9.45kg,產(chǎn)率75%)。MS(APCI)m/z:245[M+H]+，228[M-NH2]。實施例3(1)(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將1-溴-4-三氟曱基苯(10.95g)、碘化亞銅(1.24g)、碳酸鉀(13.5g)和二曱亞砜(50ml)加入(R)-3-氨基戊酸鹽酸鹽(5.0g),在氮?dú)猸h(huán)境中在密封容器中于約110。C將該混合物攪拌46小時。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入水(50ml)和甲苯(50ml)，加入鹽酸(12.5mL)將pH調(diào)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>至3-4并分離該溶液。用甲苯(50ml)萃取水層，用水(50ml)洗滌合并有機(jī)層。向有機(jī)層中加入28%氨水(50ml)和水(50ml)并用水層萃取該產(chǎn)物。向該水層中加入曱苯(50ml)和鹽酸(30ml)并分離該溶液。在水浴溫度約60。C真空濃縮有機(jī)層，向殘留物中加入正-庚烷(16.3g)并蒸發(fā)兩次以得到標(biāo)題化合物的油性殘留物。將該殘留物用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。(2)(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH-p奎啉-4-酮H將五氧化二磷(4.24kg)加熱溶于甲磺酸(42.35L)中，將該溶液加入上述實施例3(1)得到的化合物中并于約70。C將該混合物攪拌5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至約10°C并在冷卻保持溫度在10-50°C時逐滴加入水(110ml)。加入水之后將該混合物冷卻至10°C以下。離心分離該結(jié)晶，用水(127ml)洗滌并于60-70。C將混合物溶解于乙酸乙酯(8.5ml)和n-庚烷(34ml)中，向其中加入n-庚烷(51ml)。冷卻至5-10。C后，濾掉該結(jié)晶并用預(yù)冷的乙酸乙酯/11-庚烷=1/10(9.3ml)洗滌。于水浴溫度約50。C減壓干燥該濕產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物(4.75g，從步驟(1)的產(chǎn)率60.2%;)實施例4(1)(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3，4-四氫喹啉-4-基胺gH2MeS03H!JH2HH將水(O.lml)和叔-丁醇鈉(212mg)加入(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺甲磺酸鹽(500mg)的甲苯(2.5ml)溶液中并于80。C攪拌該混合物1小時。向其中加入水(2.5ml)并于SO。C攪拌該混合物1.5小時。將該混合物冷卻至室溫并分離有機(jī)層，用飽和49鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物。(2)(2R,4S)-4-[5-(4-叔-丁氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3，4-四氫喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將5-(2-氯嘧啶-5-基氧基>戊酸叔-丁酯(464mg)、乙酸鈀(26mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(81mg)溶解于曱苯(0.5.ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境中于50。C攪拌該混合物1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中加入溶于曱苯(9.5ml)的實施例4(1)得到的化合物并于室溫攪拌15分鐘。然后加入*1-丁醇鈉(310mg)并于室溫攪拌該混合物4天。向該混合物中加入水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷乙酸乙酯=49:1—17:3—4:1)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(537mg)。MS(m/z):495[M+H]+。實施例5(2R,4S)-4-[5-(4-叔丁氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-基氨基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在氮?dú)猸h(huán)境中于10。C將氯曱酸乙酯(510pl)加入實施例4(2)所得化合物(527mg)的氯苯(3.7ml)溶液中并于30°C以下向該混合物中力口入吡啶(430pl)。在室溫下攪拌1天后，向該混合物中加入氯甲酸乙酯(315pl)和吡啶(258pl)并于室溫下進(jìn)一步攪拌2.5小時。向該混合物中加入水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=49:1—4:1)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(228mg)。MS(m/z):567[M+H]+。實施例6(2R，4S)-4-K3.5-雙-(三氟曱基芐基)-[5-(4-叔-丁氧基羰基丁氧基)嘧啶-2-基]氨基卜2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-l-曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在氮?dú)猸h(huán)境中于-10。C向?qū)嵤├?所得化合物(228mg)的叔-丁基曱酯(3.4ml)溶液中加入四丁基碘化胺(30mg)和叔-丁醇鉀(135mg)，然后于內(nèi)部溫度-10。C—5。C加入溶于叔-丁基曱醚(l.lml)的3,5-雙(三氟甲基)溴化節(jié)(184mg),于-10。C攪拌該混合物2小時。向其中加入1NHC1和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷乙酸乙酯=49:1—17:3)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(255mg)。MS(m/z):793[M+H]+。實施例7(211,48)-4-{(3.5-雙-(三氟甲基芐基)-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]氨}-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫-2^1-喹啉-1-曱酸乙酯將5NHC1(0.5ml)加入實施例6所得化合物(250mg)的乙酸(1.5ml)溶液中并于50°C攪拌該混合物3小時。將該混合物冷卻至室溫，向該混合物中加入水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次然后用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=4:1—1:1)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(183mg)。MS(m/z):737[M+H]+。實施例8(1)(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3，4-四氫喹啉-4-基胺將水(0.6ml)和叔-丁醇鈉(1.27g)加入(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基胺甲磺酸鹽(3g)的曱苯(15ml)溶液中并將該混合物于80。C攪拌1小時，然后加入水(15ml),于80。C繼續(xù)攪拌混合物1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物。(2)(211，48)-4-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基-氨基)-2-乙基-6-三氟甲基匿l，2，3,4-四氬喹啉將4-(6-溴-嘧啶-3-基)-嗎啉(3.16g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(806mg)和2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(2.2g)溶解于曱苯(60ml)中并在氮?dú)猸h(huán)境中于50。C攪拌該混合物1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中加入溶于甲苯(IOml)的實施例8(1)所得化合物并于室溫下攪拌該混合物15分鐘。加入叔-丁醇鈉(1.86g)后于50°C繼續(xù)攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=4:1—3:2)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(1.1g)。MS(m/z):407[M+H]+。實施例9(1)(2R,4S)-2-乙基-4-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-6-三氟曱基-3,4-二氫-2H-喹啉-l-曱酸4-硝基苯基酯將氯曱酸4-硝基苯基酯(3.47g)加入(2R，4S)-4-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基-氨基)-2-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉6(1.4g)的氯苯(30ml)溶液中并逐滴加入吡啶(1.4ml)。于室溫下攪拌過夜后向該反應(yīng)混合物中加入氷和氯仿并分離有機(jī)層，用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=17:3—3:2)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(1.08g)。MS(m/z):572[M+H]+。(2)(2R,4S)-2-乙基-4-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-6-三氟甲基-3,4-二氫-211-喹啉-1-曱酸2-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙酯將3羥基-2,2-二甲基-丙酸叔丁酯(137mg)和氫化鈉(60。/。；32mg)加入實施例9(1)所得化合物(300mg)溶于四氫呋喃(5ml)的溶液中并于50。C攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=7:3—2:3)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(227mg)。MS(m/z):607[M+H]+。實施例10(2R,4S)-4-[(3，5-雙-三氟曱基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-曱酸2-叔-丁氧基羰基-2-甲基-丙酯H^CCH;jH^CCH^在氮?dú)猸h(huán)境中于0°C將四丁基碘化銨(53mg)加入上述實施例9(2)所得化合物(217mg)的叔-丁基曱基醚溶液中。逐滴加入3,5-雙(三氟曱基)溴化芐(164mg)并在溫度逐漸從0。C升至室溫的過程中將該溶液攪拌4.5小時。向該反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸和乙酸乙酯，分54離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸4美干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=19:1—4:1)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(182mg)。MS(m/z):833[M+H]+。實施例11(2R,4S)-4-[(3，5-雙-三氟曱基-千基)-(5-嗎啉-4-基-吡啶-:基)-氨基]_2-乙基-6-三氟曱基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-曱酸2-羧基-2-曱基-丙酯將上述實施例10得到的化合物(178mg)溶解于4N-HCl/二嗯烷(2ml)中并于室溫下攪拌2.5小時。向該反應(yīng)溶液中加入飽和石炭酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)石克酸4美干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=l:0—9:l)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(157mg)。MS(m/z):777[M+H]+。實施例12(211,48)-4-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氬喹啉H55將4-(2-氯-嘧啶-5-基)-嗎啉(1.64g)、乙酸鈀(150mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(460mg)溶解于曱苯(5ml)中并在氮?dú)猸h(huán)境中于50。C攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，向其中逐滴加入溶解于曱苯(20ml)的(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2，3,4-四氫喹啉-4-基胺(2g)并于室溫下攪拌該溶液15分鐘。加入叔-丁醇鈉(1.73g)后于50。C繼續(xù)攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=7:3—2:3)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(1.55g)。MS(m/z):408[M+H]+。實施例13(2R,4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-4-基)-氨基曱酸萘-l-基曱基酯將溶解于二氯曱烷(35ml)的(R)-聯(lián)萘酚加入包含4A分子篩(pellets)并安裝有Soxhlet萃取器的燒瓶中。向該溶液中加入三甲氧基硼烷(279pl)并于氮?dú)猸h(huán)境中將該混合物加熱回流2小時。于氮?dú)猸h(huán)境中濃縮該溶液，將所得殘留物溶于二氯曱烷以得到手性硼催化劑(8.0ml)的二氯曱烷溶液。將乙烯基-氨基甲酸萘-1-基曱基酯(227mg)溶解于曱苯(2.5ml)和二氯曱烷(1.5ml)的混合物中并加入0.4M亞丙基-(4-三氟甲基-苯基)-胺/二氯曱烷溶液(2.75ml)。在氮?dú)猸h(huán)境下于0。C經(jīng)30分鐘向其中逐滴加入上述制備(l.6ml)的手性硼催化劑的二氯甲烷溶液。在相同的溫度下攪拌該混合物2小時，然后加熱至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入0.5NNaOH水溶液并用醚萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層兩次、經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(硅膠；己烷:乙酸乙酯=19:1—7:3)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(331mg)。MS(m/z):429[M+H]+。使用CHIRALPAKIB(DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.)于己烷乙醇=9:1,流速=5ml/min的條件下進(jìn)行HPLC測得對映選擇性為96。/。對映體過量(ee)。實施例14-16這些化合物的產(chǎn)率和對應(yīng)選擇性如表l所示，與實施例13相同的處理方式起始相應(yīng)物質(zhì)。表l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例17(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基曱酸萘-l-基曱基酯按照與實施例13相同的方法處理(l-苯并三唑-l-基-丙基)-(4-三氟曱基-苯基)-胺(352mg)得到標(biāo)題化合物(272mg)。MS(m/z):429[M+H]+.對映選擇性99%ee。實施例18(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3，4-四氫-喹啉-4-基胺將實施例13得到的化合物(101mg)溶解于甲醇(2ml)和二氯甲烷(1ml)的混合物中，向該溶液中加入10%鈀碳(IOOmg)并在氮?dú)猸h(huán)境中于室溫下攪拌該混合物l小時。過濾該混合物，真空濃縮濾液并用柱層析純化所得殘留物(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=4:1—0:1)得到標(biāo)題化合物(30mg)。MS(m/z):245[M+H]+，[a]D23:+29.1。(cl.0，曱醇)。實施例19(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH-喹啉-4-酮O-甲基-坊,OMe0NHH將上述實施例2(2)得到的化合物(2.43g)、鹽酸曱氧胺(1.25g)、乙酸鈉(1.64g)和水(2.4ml)加入四氫呋喃(22ml)中并于室溫攪拌該混合物約48小時。向該混合物中加入曱苯(24ml)和水(12ml)，分離有機(jī)58層并用水(12ml)和飽和鹽水(12ml)洗滌。減壓濃縮有機(jī)層，通過柱層析純化所得殘留物并濃縮得到標(biāo)題化合物的油性物質(zhì)(1.92g，產(chǎn)率71%)。MS(APCI)m/z:273[M+H]+。(2)(2R，4S)-2-乙基-6-三氟曱基-1,2,3,4_四氫喹啉-4-基胺曱磺酸鹽NHMsOH將上述實施例19(1)得到的化合物(500mg)加入壓力容器并溶解于異丙醇中，加入10%4巴碳(57%濕產(chǎn)物；172mg)。用氮?dú)庵脫Q后，用氫氣將氮?dú)庵脫Q三次并于5atoms40°C攪拌該混合物4小時。將混合物冷卻后，過濾該混合物，用異丙醇(lml)洗滌不溶物。減壓濃縮濾液，向殘留物中加入異丙醇(1.5ml),然后向該:容液中逐滴加入溶解于異丙醇(0.5ml)的曱磺酸(176mg)。沉淀后，向該混合物中加入正-庚烷(3ml)并于20-30。C攪拌該混合物約0.5小時，于冰冷卻下攪拌約0.5小時。過濾收集沉淀結(jié)晶，用正-庚烷(0.6ml)和異丙醇(0.4ml)的混合物洗滌。于約40。C減壓干燥濕產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物的結(jié)晶(532mg，產(chǎn)率85%)。MS(APCI)m/z:245[M+H]+，228[M-NH2]。實施例20(R)冬(t三氟曱基-苯基氨基)-戊酸FaC、BrH2N'將(R)-3-氨基戊酸乙酯(0.5g)、4-溴三氟曱苯(0.62g)、碘化亞銅(0.053g)、碳酸鉀(1.14g)和7jc(0.5ml)加入二曱基曱酰胺(5ml)中并在氮?dú)猸h(huán)境中將該混合物密封，于100°C攪拌3天。將該混合物冷卻，向該混合物中加入水和乙酸乙酯，加入2NHC1將該混合物的pH調(diào)59至3或更低。分離有機(jī)層，經(jīng)石克酸鎂干燥并減壓濃縮。通過柱層析純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(0.29g,產(chǎn)率40.3%)。MS(APCI)m/z:262[M+H]+。實施例21(l)(2R，4S)-2-乙基-4-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基氨基)-6-三氟曱基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-曱酸4-硝基苯酯將氯曱酸4-硝基苯酯(3.06g)加入上述實施例12所得化合物(1.24g)的氯苯(20ml)溶液中并逐滴加入嘧啶(1.03ml)。于室溫攪拌過夜后，向該反應(yīng)混合物中加入水和氯仿，分離有機(jī)層，用1NHC1、飽和碳酸氪鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)-琉酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯17:3—3:2)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(1.35g)。MS(m/z):573[M+H]+。P)PR4S)-2-乙基4-0嗎啉4-基-嘧啶-^基氨基)吒-三氟曱基-3,4-二氫-211-喹啉-1-曱酸叔-丁氧基羰基曱酯將羥基乙酸叔-丁基酯(70mg)和氫化鈉(60。/。；21mg)加入上述實施例21(1)所得化合物(200mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中并將該混合60物于50。C攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氬鈉水溶液和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=9:1—3:2)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(183mg)。MS(m/z):566[M+H]+。實施例22(2R,4S)-4-[(3-氰基-5-三氟曱基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氬-2H-喹啉小曱酸叔-丁氧基羰基曱酯將上述實施例21(2)所得化合物(177mg)在氮?dú)猸h(huán)境中溶解于叔-丁基曱酯(3ml)中并將該溶液冷卻至0°C。向其中加入四丁基碘化銨(46mg)、叔-丁醇鉀(105mg)和3-溴曱基-5-三氟曱基-千腈(124mg),攪拌該混合物2小時。向該反應(yīng)混合物中加入1NHC1和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=4:1—3:2)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(39mg)。MS(m/z):749[M+H]+。實施例23(211，48)-4-[(3-氰基-5-三氟曱基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-l-甲酸羧基曱酯61將上述實施例22得到的化合物(37mg)溶解于4NHCl/二噁烷(2ml)中并于室溫下攪拌6.5小時。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=1:0—17:3)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(26mg)。MS(m/z):693[M+H]+。參考實施例1(1)在氮?dú)猸h(huán)境中于-40。C將三氟乙酸酐(7.7ml)逐滴加入5-溴戊酸(5g)的四氫呋喃(25ml)溶液中并于-40。C攪拌該溶液30分鐘。于-40。C向該混合物中加入叔-丁醇(25ml)并在將溫度逐漸升至室溫的同時繼續(xù)攪拌3小時。向該混合物中加入水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，然后用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮以得到5-溴戊酸叔-丁基酯(5.88g)。MS(m/z):237/239[M+H]+。(2)將碳酸鉀(2.54g)加入上述實施例(l)所得5-溴戊酸叔-丁基酯(4.3g)和2-氯嘧咬-5-醇(2g)的二曱亞砜(8.6ml)溶液中并于40°C將該混合物攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷乙酸乙酯=49:1—9:1)純化所得殘留物得到5-(2-氯嘧啶-5-基氧基)戊酸叔丁基酯(3.82g)。MS(m/z):287/289[M+H]+,Br/^A0々H，+l人參考實施例24-(6-溴-吡啶-3-基)-嗎啉o+fBu02C'N丄NCIN、^、NBr將三(二亞芐基丙酮)二鈀(840mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基氧雜蒽(1.6g)和叔-丁醇鈉(6.6g)加入嗎啉(2ml)和2-溴-5-碘-吡啶(7.8g)的甲苯(230ml)溶液中并在氮?dú)猸h(huán)境中于室溫下攪拌該混合物過夜。向該混合物中加入水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=9:1—7:3)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(5.07g)。MS(m/z):243/245[M+H]+。參考實施例3(1)叔-丁基曱基2,2-二曱基-丙二酸酯Me02CvC02'Bu-^Me02CxC02'Bu'H3CCH;j將氫化鈉(60%;500mg)加入叔-丁基曱基丙二酸酯(1g)的四氫呋喃(50ml)溶液中并于0°C攪拌該混合物IO分鐘。向該混合物中加入碘曱烷(0.78ml)并繼續(xù)攪拌3小時。向該混合物中加入飽和鹽水和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.12g)。MS(m/z):147[M+H]+。(2)3-羥基-2,2-二曱基-丙酸dl-丁基酯MeOsCxCC^Bu_^HQ^^C02fBuH3CCH;jH^CCH3將1M三-叔-丁氧基氫化鋁鋰/四氫呋喃溶液(14ml)在氮?dú)猸h(huán)境中經(jīng)15分鐘逐滴加入叔-丁基曱基2,2-二甲基-丙二酸酯(1.12g)的四63氫吹喃溶液(30ml)中并將該混合物回流加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(800mg)。MS(m/z):175[M+H]+。參考實施例4(1)2-千氧基-5-溴-嘧啶將詐又-丁醇鉀(6.96g)加入5-溴-2-氯-嗜啶(10g)和節(jié)醇(6.4ml)的N,N-二曱基甲酰胺溶液中(140ml)并于室溫下攪拌該混合物1.5小時。向該混合物中加入水，過濾收集沉淀固體，.用曱醇洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物(10.6g)。MS(m/z):265/267[M+H]+。(2)4-(2-芐氧基-嘧咬-5-基)-嗎啉將三(二亞千基丙酮)二鈀(1.78g)、2-(二-叔-丁基膦)聯(lián)苯(2.32g)和叔-丁醇鈉(4.49g)加入2-千氧基-5-溴-嘧啶(10.3g)和嗎啉(4.1ml)的曱苯溶液(180ml)中并在氮?dú)猸h(huán)境中于50°C攪拌該混合物1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入水和乙酸乙酯并分離有才幾層，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。用乙酸乙酯和己烷研磨殘留物得到標(biāo)題化合物(9.12g)。MS(m/z):272[M+H]+。(3)5-嗎啉-4_基-嘧啶-2-醇鹽酸鹽將4N-HCl/二瞎烷(100ml)加入4-(2-千氧基-嘧啶-5-基)-嗎啉(8.4g)中并于50°C攪拌該混懸液l小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾收集沉淀固體，用己烷洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物(7.49g)。MS(m/z):182[M+H]+。(4)4-(2-氯-嘧啶-5-基)-嗎啉將磷酰氯(16ml)經(jīng)10分鐘加入5-嗎啉-4-基-嘧咬-2-醇鹽酸鹽(7.49g)和二曱基苯胺(llml)的乙腈(150ml)溶液中并回流加熱該混合物7.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入飽和石友酸氬鈉水溶液和氯仿的混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸4^干燥并真空濃縮。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=4:1—l:l)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(4.6g)。MS(m/z):200/202[M+H]+。參考實施例5乙烯基-氨基曱酸萘-1-基甲基酯于0。C將丙烯酰氯(5.4ml)的曱苯(20ml)溶液逐滴加入疊氮化鈉的水溶液(33ml)中，并于相同溫度下攪拌該混合物45分鐘。將該混合物加熱至室溫后，加入^t包和石灰酸氬鈉水溶液并用#;和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。加入曱苯，將所得曱苯溶液稀釋至67ml。于85。C將該曱苯溶液(54ml)加入萘-l-基-曱醇(5.67g)、吡咬(1.45ml)、氫醌(197mg)和曱苯(llml)的混合物中并于相同溫度下攪拌該混合物1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入飽和石友酸氬鈉水溶液和乙酸乙酯，用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。向所得殘留物中加入異丙醇和己烷，濾掉不溶物并再次真空濃縮濾液。通過柱層析(NH-硅膠；己烷:乙酸乙酯=4:1—l:l)純化所得殘留物得到標(biāo)題化合物(3.28g)。MS(m/z):245[M+NH4]+。參考實施例63-溴曱基-5-三氟曱基-千腈(l)將3-硝基-5-(三氟曱基)苯曱酸(50g)溶解于四氫呋喃(300ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境中于0。C經(jīng)2小時向其中逐滴加入l.OM-硼烷四氫呋喃復(fù)合物/四氫呋喃(300ml)并于75。C攪拌該混合物1.5小時。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫并減壓濃縮，向其中加入lN-鹽酸，用乙酸乙酯萃取該混合物。先后用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到(3-硝基-5-三氟曱基-苯基)-曱醇粗品。將該產(chǎn)物溶解于曱醇(500mL)并向其中加入10%把石友(5g)，在氫氣環(huán)境中于室溫下攪拌該混合物過夜。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-曱醇粗品。將溴化銅(II)(53.6g)加入乙腈(500ml),然后在冰冷卻下逐滴加入叔-丁腈(35.7ml)并在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌該混合物5分鐘。在水冷卻下經(jīng)1小時15分鐘向該反應(yīng)混合物中逐滴加入上述(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-曱醇粗品的乙腈溶液并在氮?dú)猸h(huán)境中于室溫下攪拌該混合物過夜。向該反應(yīng)混合物中加入1N-鹽酸并用乙酸乙酯萃取該混合物。先后用1N-鹽酸、水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=7:1—4:1)純化所得殘留物得到(3-溴-5-三氟曱基-苯基)-曱醇(40.7g)。NMR(CDC13):1.90(1H,t),4.76(2H,d),7.56(1H,s),7.68(1H,s),667.72(1H，s)。(2)將(3-溴-5-三氟曱基-苯基)-曱醇(33.9g)溶于N,N-二曱基曱酰胺(400mL)中并向其中加入氰化鋅(II)(16.39g)和四(三苯基膦)合鈀(7.68g)，在氮?dú)猸h(huán)境中于120。C攪拌該混合物2小時。將該混合物冷卻至室溫，經(jīng)CeliteW過濾，減壓濃縮濾液。向其中加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)辟u酸鎂干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=2:1)純化所得殘留物得到3-羥曱基-5-三氟曱基-芐腈(23.4g)。NMR(CDC13):2.09(1H,t),4.85(2H，d),7.83(1H,s)，7.87(2H,s)。(3)將3-羥曱基-5-三氟曱基-芐腈(23.4g)溶解于二氯曱烷(230mL)中并向其中加入四氯化碳(42.4g),然后在冰冷卻下加入三苯膦(32.0g)并于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)溶液。通過硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯=10:1)純化所得殘留物得到3-溴曱基-5-三氟曱基-節(jié)腈(25.5g)。NMR(CDC13):4.51(2H,s),7.86(1H，s),7.88(2H，s)。工業(yè)適用性本發(fā)明可用于制備旋光四氫喹啉衍生物，其可用于治療和/或預(yù)防例如動脈硬化性疾病、高脂血癥、血脂障礙及類似疾病，其中CETP抑制劑有效。本發(fā)明也可用于制備其合成中間體。6權(quán)利要求1.一種制備式I-a所示(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽的方法包括在鈀催化劑存在下催化還原(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮肟或(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮O-烷基-肟，然后在需要時將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。2.—種制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l，2,3,4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽的方法，包括以下步驟(a)將(R)-3-氨基戊酸或其烷基酯與式I-f化合物反應(yīng)形成(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中L表示離去基團(tuán)；(b)將(R)-3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-戊酸與五氧化二磷反應(yīng)形成(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮；(c)將(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，!3-二氫-lH-喹啉4-酮轉(zhuǎn)化成(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氫-^-喹啉-4-酮肟或(11)-2-乙基-6-三氟甲基-2,3-二氫-lH-會啉-4-酮O-烷基-肟；及(d)在鈀催化劑存在下催化還原(R)-入乙基-6-三氟曱基_2,3_二氫-lH-喹啉-4-酮坊或(R)-2-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮O-烷基-肟，然后在需要時將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。3.—種制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽的方法，包括在旋光酸催化劑存在下將亞丙基-(4-三氟甲基-苯基)-胺或其等價物與通式I-g:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>所示任選被保護(hù)的乙烯基胺(其中R'和R"相同或不同，并且氫或氨基-保護(hù)基團(tuán)，或R'和R"結(jié)合在一起形成氨基-保護(hù)基團(tuán))不對稱環(huán)化反應(yīng)，制備通式I-h:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>的化合物(其中所述符號具有上述相同意義)，然后必要時將該產(chǎn)物脫保護(hù)，在需要時將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。4.一種制備如式I所示化合物或其藥學(xué)可接受鹽的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R^為氫原子、任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取代的氨甲?；鶊F(tuán)、任選被取代的烷基基團(tuán)、任選被取代的烷?；鶊F(tuán)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)，或含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)；RA4為任選被取代的亞烷基基團(tuán)；R^為含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代，或該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代并進(jìn)一步被卣素原子、氧代和/或羥基基團(tuán)取代氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、磺基基團(tuán)、C3，u)烷基基團(tuán)、被取代的烷基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷基基團(tuán)、任選被取代的烯基基團(tuán)、Cwo烷氧基基團(tuán)、被取代的烷氧基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷氧基基團(tuán)、任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取代的氨曱酰基基團(tuán)、任選被取代的亞氨代氨基甲酰基基團(tuán)、任選被取代的烷基硫基基團(tuán)、任選被取代的烷基亞磺?；鶊F(tuán)、任選被取代的烷基磺酰基基團(tuán)、任選被取代的氨基基團(tuán)、任選被取代的奠/黃酰基基團(tuán)、任選被取代的烷?；鶊F(tuán)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)氧基基團(tuán)(該雜環(huán)氧基基團(tuán)任選^皮取代)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(該雜環(huán)羰基基團(tuán)任選被取代)；及RA"為任選含有1-3個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)(該芳香環(huán)任選被取代)；包括根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-l，2，3,4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽，并分別引入-RAs、-RA1和-RA4-RA1G，在需要時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽。5.—種制備式I所示化合物或其藥學(xué)可接受鹽的方法其中R"為氫原子、任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取代的氨曱?；鶊F(tuán)、任選被取代的烷基基團(tuán)、任選被取代的烷酰基基團(tuán)、含有l(wèi)-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)，或含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)；RM為任選被取代的烯基基團(tuán)；RM為含有l(wèi)-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代，或該雜環(huán)基團(tuán)被1-5個選自下列基團(tuán)的取代基取代并進(jìn)一步被卣素原子、氧代和/或羥基基團(tuán)取代氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、磺基基團(tuán)、<:3.1()烷基基團(tuán)、被取代的烷基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷基基團(tuán)、任選被取代的烯基基團(tuán)、Cwo烷氧基基團(tuán)、被取代的烷氧基基團(tuán)、任選被取代的環(huán)烷氧基基團(tuán)、任選被取代的烷氧基羰基基團(tuán)、任選被取代的氨曱?；鶊F(tuán)、任選被取代的亞氨代氨基曱?；鶊F(tuán)、任選被取代的烷基硫基基團(tuán)、任選被取代的烷基亞磺酰基基團(tuán)、任選被取代的烷基磺?；鶊F(tuán)、任選被取代的氨基基團(tuán)、任選被取代的氨磺?；鶊F(tuán)、任選被取代的烷?；鶊F(tuán)、含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基團(tuán)任選被取代)、含有l(wèi)-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)氧基基團(tuán)(該雜環(huán)氧基基團(tuán)任選被取代)、含有l(wèi)-4個獨(dú)立選自氧、碌u和氮原子的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)羰基基團(tuán)(所述雜環(huán)羰基基團(tuán)任選被取代)；及RAw為任選含有1-3個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的芳香環(huán)(該芳香環(huán)任選被取代)；包括根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l,2,3,4-四氬喹啉-4-基胺或其鹽，并先引入-RA5然后分別引入-RA1和-RA^rA^在需要時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽。6.—種制備通式II化合物，其前體藥物或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)可接受鹽的方法^B1其中R^為氫、YB、WB-XSlWB-YB;WB為羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；xB為-o-yB、-s-yb、-:^(印-丫8或^(丫8)2;及各情況下的yB獨(dú)立為zb或i-io元全飽和、部分不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈碳鏈，其中除接頭以外該碳原子可被一個或兩個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子置換；該碳原子可被卣素單、雙或三取代，該碳原子可被羥基單取代并且該碳原子可被氧代單取代；該辟^可被氧代單或雙取代；該氮可被氧代單或雙取代；并且該碳鏈可被ZB單取代；ZB為包含1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和3-8元環(huán)，或任選包含1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的二環(huán)，其中兩個部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3-6元環(huán)稠合；ZB基團(tuán)可被1、2或3個選自卣素、((:2-<:6)烯基、(d-C6)烷基、羥基、(CrC6)烷氧基、(CrC0烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(Q-C6)烷氧基羰基、單-N-(d-C6)烷基氨基和二-N，N-(d-C6)烷基氨基的取代基獨(dú)立取代；該(d-Q)烷基取代基可被l、2或3個選自鹵素、羥基、(d-Q)烷氧基、(C廣C4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(CVC6)烷氧基羰基、單-N-(d-C6)烷基氨基和二-N,N-(d-c6)烷基氨基的取代基獨(dú)立取代；該(Q-C6)烷基取代基可被1-9個氟原子取代；R^為氫或QB;(為1-6元完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈碳鏈，其中除接頭以外該碳原子可被一個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子置換；該碳原子可被卣素單-、雙-或三取代，該碳原子可被羥基單取代并且該碳原子可被氧代單取代；該硫可被氧代單或雙取代；該氮可被氧代單或雙取代；并且該碳鏈可被VB單取代；VB為包含1-4個獨(dú)立選自氧、」琉和氮的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和3-8元環(huán)，或任選包含1-4個獨(dú)立選自硫、氮和氧的雜原子的二環(huán)，其中兩個部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3-6元環(huán)稠合；該VB基團(tuán)可被1、2或3個選自卣素、(Q-Q)烷基、(C2-C6)烯基、羥基、(C!-C6)烷氧基、(d-CO烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(d-C6)烷氧基羰基、單-N-(Q-C6)烷基氨基和二-N,N-(Q-C6)烷基氨基的取代基取代；該(d-C6)烷基和(C2-Q)烯基基團(tuán)可被l、2或3個選自羥基、(CrQ)烷氧基、(C廣C4)烷基硫基、氨基、硝基、氰基、氧代、羧基、(C廣C6)烷氧基羰基、單-N-(C廣C6)烷基氨基和二-N，N-(d-C6)烷基氨基的取代基取代；該(d-C6)烷基和(C2-C6)烯基基團(tuán)可被1-9個氟原子取代；RB4為QB1或VB；QB1為1-6元全飽和、部分不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈碳鏈，其中除接頭以外該碳原子可被一個獨(dú)立選自氧、疏和氮的雜原子置換；該碳原子可被離素單-、雙-或三取代，該碳原子可被羥基單取代并且該碳原子可被氧代單取代；該硫可被氧代單或雙取代；該氮可被氧代單或雙取代；并且該碳鏈可被vw單取代；VB1為包含1-2個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和、完全飽和或完全不飽和3-6元環(huán)；該V^基團(tuán)可被1、2、3或4個選自鹵素、(d-Q)烷基、(C廣C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(d-C6)烷氧基羰基、單-N-(C廣C6)烷基氨基和二-N,N-(C,-Q)烷基氨基的取代基取代；該(CrC6)烷基基團(tuán)可被氧代單-取代；該(C廣Q)烷基可被1-9個氟原子取代；前提是RB3必須包括VB或RB4必須包括VB1,包括根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟曱基-l，2，3,4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽，并引入-RB1、-(:001184和-1^3，在需要時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其前體藥物或該化合物或前體藥物的藥學(xué)可接受鹽。7.制備通式m化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物、非對映體或非對映體混合物的方法其中n為0、1、2或3;yc為單鍵、C=0或-S(O)t并且t為0、l或2;Rd選自下列基團(tuán)羥基、(C廣C6)烷基、芳基、(C2-Q)烯基、(d-Q)-卣代烷基、(C廣C6)烷基雜環(huán)基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C廣C6)烷基環(huán)烷基、(CrQ)烷基芳基、雜環(huán)基、(C廣C6)烷基醇、(C廣Cs)烷氧基、芳氧基、-0(<:2《6)烯基、-0(<^《6)卣代烷基、-0(C廣C6)烷基雜環(huán)基、-0(。3-(:8)環(huán)烷基、-0(<:1-(:6)烷基環(huán)烷基、-NR。RC8和-O(CrQ)烷基芳基、-o-雜環(huán)基、-0(<^-(:6)烷基雜環(huán)基、(c,-c6)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C廣c6)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(Cq-Q)烷基-COORcu;前提是當(dāng)Ye為-S(0)t時R^不為羥基；且該環(huán)烷基、該芳基和該雜環(huán)基可被l-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代氧代、羥基、鹵素、(C廣C6)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C6)炔基、(Q-C6)烷氧基、(C廣Q)卣代烷基、(C廣Q)烷基醇、CONRcllRC12、-NRC11S02RC12、-KRCUCORC^(Co-C3)烷基-NRC"RC12、(C廣C3)烷基CORcll、(C0-C6)烷基-COORC"、氰基、(d-Q)烷基環(huán)烷基、苯基、-0(<:1-(:6)烷基環(huán)烷基、-0(cvc6)烷基芳基、-0((:1-(:6)烷基雜環(huán)基和((:1-(:6)烷基芳基；RC4a為雜環(huán)基基團(tuán)，其被1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(OC6)烷基、(QrC6)烯基、(C。-C3)烷基-CN、(C3-Q)烷氧基、(d-C6)烷基醇、(CrC6)卣代烷基、-OCONRaiRcl2、(C廣C6)烷基NRC11RC12[該(c廣C6)烷基可被-ora()或-c(0)orcl()取代]、(c0-c6)烷基-NRC11S02RC12、(CQ-C6)烷基-C(0)NRC11RC12、(CVC6)烷基-NRC11C(0)RC12、(Co-C6)烷基-NRC11C(0)0RC12、(QrC6)烷基-NRCHCHRdGCCbNRC12、(C。-C6)烷基-CO(0)RC11、(C。-C6)烷基-S02NRC11RC12、(Co-C6)烷基-SOtRC11、(<33《8)環(huán)烷基、(C廣C6)烷基環(huán)烷基和(QrC6)烷基雜環(huán)基[該(QrC6)烷基雜環(huán)基的雜環(huán)基環(huán)可被卣素、(C廣C6)烷基、氧代、-C02RC1、VNRC11RC1^W<];R"b選自下列基團(tuán)(C廠Q)烷基芳基、(C2-C6)烯基芳基、(C2-C6)炔基芳基、(C廣C6)烷基雜環(huán)基、(C2-C6)烯基雜環(huán)基、(d-C6)烷基環(huán)烷基和(CrC6)烷基-0-(C,-C6)烷基芳基，且該環(huán)烷基、該芳基和該雜環(huán)基可被1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代羥基、氧代、-S(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2畫Cs)炔基、(C廣C6)鹵代烷基、卣素原子、(CrQ)烷氧基、芳氧基、(C2-Q)烯氧基、(d-Q)鹵代烷氧基烷基、(Co-C6)烷基-NRCHRC12、-0(<:1-(36)烷基芳基、硝基、氰基、(CrC6)鹵代烷基醇和(d-C6)烷基醇；RC6獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、(C廣Q)烷基、(C2-Ce)烯基、羥基、-corc7、(c廣C6)烷氧基、芳氧基、-0(C2-C6)烯基、-0(<:1-(:6)卣代烷基、(C廣C6)烷基-NRC7RC8、(C3-Q)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、(C，-Q)烷基-0-C(0)NRC7RC8、(C廣C6)烷基-NRC7C(0)NRC7RC8和(C廣C6)烷基環(huán)烷基，RC7和RC8獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、(C廣Q)烷基、((32-(36)烯基、(C2-C6)炔基、-0(<^-(:6)烷基、(c廣C6)卣代烷基、-o-芳基、-o(crc8>環(huán)烷基、-O-雜環(huán)基、-NE^RC8,(d-Q)烷基環(huán)烷基、-0((^-(^6)烷基-環(huán)烷基、-0((^-(26)烷基雜環(huán)基、(C廣C6)烷基雜環(huán)基、-O(C廣C6)烷基芳基、(C3-Q)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和(d-C6)烷基芳基；且該烷基、該環(huán)烷基、該雜環(huán)基和該芳基可被1-3個獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代羥基、CN、鹵素、(Ct-Q)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C,-Q)鹵代烷基和NRG"RG^;或RO和RGs可結(jié)合形成含氮雜環(huán)，其進(jìn)一步包含0、l或2個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，且該含氮雜環(huán)可被氧代或(C,《6)烷基取代；Rcio、RC"和RCi2獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、(c廣C6)烷基、(C2_c6)烯基、(C3-Cg)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和(Q-C6)烷基芳基；且該烷基、該芳基、該環(huán)烷基和該雜環(huán)基可被1-3個獨(dú)立選自鹵素原子、(CrC6)烷基雜環(huán)基和(d-Q)卣代烷基的取代基取代；或Rai和Ra2可結(jié)合形成含氮雜環(huán)，其進(jìn)一步包含0、l或2個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，且該含氮雜環(huán)可被氧代、(C!-C6)烷基、-CORC7和-S02R。取代；包括根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法制備(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-l，2，3,4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽，并分別qA-(CHRC6)n-Yc-Rcl、-1^4&和-:^41),在需要時再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、對映體、外消旋化合物、非對映體或非對映體的混合物。8.—種制備(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2，3-二氫-lH-喹啉-4-酮的方法，包括將五氧化二磷與(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸反應(yīng)。9.權(quán)利要求2、4、5、6、7或8的方法，其中五氧化二磷與(R)-3-(4-三氟曱基-苯基氨基)-戊酸的反應(yīng)在有機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷存在下進(jìn)行。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述有機(jī)磺酸或有機(jī)硅氧烷為曱磺酸。11.權(quán)利要求l、2、4、5、6或7的方法，其中所述4巴催化劑為鈀碳。12.—種制備如通式I-h所示化合物的方法NR'R"H其中R'和R"相同或不同，并且氫或氨基-保護(hù)基團(tuán)，或R'和R"結(jié)合在一起形成氨基-保護(hù)基團(tuán)，包括在旋光酸催化劑存在下將通式I-g:NR'R"、CH2所示的任選被保護(hù)的乙烯基胺與亞丙基-(4-三氟曱基-苯基)-胺或其等價物不對稱環(huán)化反應(yīng)，其中所述符號具有與上述相同的含義。13.權(quán)利要求3、4.、5、6、7或12的方法，其中R'和R"相同或不同，并且氫、叔-丁氧基ll&基團(tuán)、千氧基羰基基團(tuán)、9-芴基-曱氧基羰基基團(tuán)、2,2,2-三氯乙氧基羰基基團(tuán)、烯丙氧基羰基基團(tuán)、1-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)、2-萘?xí)跹趸驶鶊F(tuán)、三氟乙?；鶊F(tuán)、對-曱苯磺?；鶊F(tuán)或硝基苯磺酰基基團(tuán)；或R'和R"結(jié)合在一起形成鄰苯二曱?；鶊F(tuán)。14.權(quán)利要求13的方法，其中R'和R"為相同或不同，氫、節(jié)氧基羰基基團(tuán)、叔-丁氧基羰基基團(tuán)、1-萘甲氧基羰基基團(tuán)或2-萘甲氧基羰基基團(tuán)。15.權(quán)利要求3、4、5、6、7或12的方法，其中所述旋光酸催化劑為旋光Lewis酸催化劑。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述旋光Lewis酸催化劑為含Lewis酸性原子和選自聯(lián)萘酚衍生物、1,1-聯(lián)萘酚衍生物或1,1-八氬聯(lián)萘酚衍生物的旋光配基的化合物。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述旋光Lewis酸催化劑為含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物，并且該旋光配基為3,3"-[氧基雙(亞曱基)]雙-(lR,l"R)-l,r-聯(lián)-2-萘酚、(R)-l,l'-聯(lián)萘酚、(R)-3，3'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚、(R)-6，6'-二溴-l，l'-聯(lián)-2-萘酚、(R)-5,5'，6,6',7,7'，8,8，-八氫-聯(lián)-2-萘酚、(R)-或(S)-5，5',6,6'-四甲基-3,3'-二-叔-丁基-l,l'-聯(lián)苯-2,2'-二醇、(11，11)-或(8,8)-1,2-二苯基畫1,2-乙二醇、(1R，2R)-或(lS，2S)-l,2-二苯基乙二胺、D-或L-酒石酸二異丙基酯、TADDOL、(R)-或(S)-2-(二苯基羥甲基)吡咯烷、(R)-或(S)-3-(lH-吲哚-3-基)-2-(曱苯-4-磺酰基氨基)-丙酸、(R，R)-或(S,S)-2，2'-雙(4-叔-丁基-2-蝶唑啉-2-基)丙烷、(R,R)-或(S,S)-2,2'-雙(4-苯基-2-嚼唑啉-2-基)丙烷；或(R)-或(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-U'-聯(lián)萘。18.權(quán)利要求15的方法，其中所述旋光Lewis催化劑為含旋光配基和Lewis酸性原子的化合物，并且該旋光配基為3,3"-[氧基雙(亞曱基)]雙-(lR,l"R)-l,l'-聯(lián)-2-萘酚、(R)-l，r-聯(lián)萘酚、(R)-3，3'-二溴-l,l'-聯(lián)畫2-萘酚、(R)-6,6'-二溴-l，r-聯(lián)-2-萘酚、(R)-5，5',6,6',7，7,8,8'-八氫誦聯(lián)-2-萘酚或(R)-5,5'，6,6'-四曱基-3,3'-二-叔-丁基-l,l'-聯(lián)苯-2,2'-二醇。19.權(quán)利要求16、17或18的方法，其中所述Lewis酸性原子為硼、鋁、鈦或鐿。20.(R)-2-乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-lH-喹啉-4-酮。21.(R)-2-乙基-6畫三氟曱基-2,3-二氬畫lH-喹啉-4-酮肟或(R)-2國乙基-6-三氟曱基-2,3-二氫-1H-喹啉-4-酮0-曱基-肟。全文摘要本發(fā)明提供了制備旋光四氫喹啉衍生物的方法，其可用于治療和/或預(yù)防例如動脈硬化性疾病、血脂障礙及類似疾病。本發(fā)明也提供了制備其合成中間體的方法。具體而言，通過更少的步驟制備(2R，4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-4-基胺或其鹽而不需要光學(xué)拆分，從該胺化合物可獲得旋光四氫喹啉衍生物。文檔編號C07D215/00GK101466679SQ20078002014公開日2009年6月24日申請日期2007年3月29日優(yōu)先權(quán)日2006年3月30日發(fā)明者東島孝典,中村惠宣,岡本征己,林則充,森敬和,櫻木明,洼田均,濱田剛申請人:田邊三菱制藥株式會社