專利名稱：：異唑衍生物的制作方法異5惡唑^t生物本發(fā)明涉及式I的芳基-異噁唑-4-羰基-P引哚-甲酰胺衍生物，其中R1是氫、低級烷基或芳基；R2是低級烷基；R3是氫或卣素；R4/R5彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級炔基、-(12)11-環(huán)烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(012)|1-雜環(huán)基或-((:112)-011;n是0、1、2或3;及它們的可藥用酸加成鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該類化合物對GABAAcx5受體結(jié)合位點(diǎn)顯示高親和性和選擇性，可用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知障礙如阿爾茨海默病。主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)y-氨基丁酸(GABA)的受體被分為兩大類(1)GABAA受體，其是配體門控的離子通道超家族的成員，和(2)GABAB受體，其是G-蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。GABAA受體復(fù)合物是膜結(jié)合的雜五聚蛋白聚合物，主要由a、P和y亞基組成。目前，已經(jīng)克隆并測序了共計(jì)21個(gè)GABAA受體的亞基。需要三種亞基(a、p和y)構(gòu)建重組GABAA受體，其最密切地模擬得自哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞的天然GABAA受體的生物化學(xué)、電生理學(xué)和藥理學(xué)功能。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明苯并二氮雜革結(jié)合位點(diǎn)位于a和Y亞基之間。在重組GABAA受體中，aip2Y2模擬典型I型BzR亞型的許多作用，而a2P2y2、a3卩2y2和oc5I32y2離子通道被稱為II型BzR。McNamara和Skelton在Psychobiology，21:101-108中已經(jīng)顯示苯并二氮雜革受體反相激動(dòng)劑(3-CCM增強(qiáng)Morris水迷宮中的空間學(xué)習(xí)能力。但是，P-CCM和其他常規(guī)苯并二氮雜萆受體反相激動(dòng)劑是促驚厥的或引起驚厥的，這阻礙它們作為人類認(rèn)知增強(qiáng)劑的用途。此外，這些化合物在GABAA受體亞基中是非選擇性的，而GABAAa5受體部分或全部反相激動(dòng)劑相對而言對GABAAal和/或a2和/或a3受體結(jié)合位點(diǎn)無活性，可用于提供用于增強(qiáng)認(rèn)知而無促驚厥活性或促驚厥活性減少的藥物。還可能使用GABAAa5反相激動(dòng)劑，其對GABAAal和/或a2和/或a3受體結(jié)合位點(diǎn)并非沒有活性但對含a5的亞基具有功能選擇性。但是，優(yōu)選對GABAAa5亞基具有選擇性且相對而言不具有GABAAal、a2和a3受體結(jié)合位點(diǎn)活性的反相激動(dòng)劑。本發(fā)明的目的是式I化合物及可藥用鹽、上述化合物的制備、含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其前述類型疾病和障礙中的用途或在制備相應(yīng)藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是阿爾茨海默病。術(shù)語均適用。本文使用的術(shù)語"低級烷基，，表示直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，含有l(wèi)-7、優(yōu)選l-4個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術(shù)語"低級炔基，，表示直鏈或支鏈碳基團(tuán)，其含有2-7、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子，且其中至少一個(gè)鍵是三鍵。術(shù)語"芳基"表示不飽和碳環(huán)，例如苯基、節(jié)基或萘基。優(yōu)選的芳基是苯基。術(shù)語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語"環(huán)烷基"表示環(huán)狀烷基環(huán)，具有3至7個(gè)碳環(huán)原子，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語"雜環(huán)基"表示環(huán)狀飽和碳環(huán)，具有1至3個(gè)雜原子如N、O或S，例如以下環(huán)嗎啉、硫嗎啉、哌，秦、四氫吡喃、哌啶、吡咯烷或四氫呋喃。術(shù)語"雜芳基"表示含有1至3個(gè)雜原子如N、0或S原子的芳族5或6元環(huán)。這類芳族雜芳基環(huán)的實(shí)例有異"惡唑、呋喃、吡啶、噻吩、咪唑、^惡峻或p比，秦。術(shù)語"可藥用酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對甲M酸等。示例性優(yōu)選化合物的結(jié)合活性(hKi)低于O.OlpM,對GABAAoc5亞基具有選擇性，相對而言在GABAAal、a2和a3受體結(jié)合位點(diǎn)沒有活性。優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R1、R^和rS如上所述，W是氫，R5是低級炔基，例如以下化合物3-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-羰基)-lH-P引咮-6-甲酸丙-2-炔基酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基l-lH-丐l咮-6-甲酸丙-2-炔基酰胺或3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基H-苯基-lH-吲哚-6-甲酸丙-2-炔基酰胺。此外，優(yōu)選這些化合物，其中r1、W和rS如上所述，W是氫，r5是(CH2)n-環(huán)烷基，例如以下化合物3一[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基卜lH-吲哚-6-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺，3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-111-丐1咮-6-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-羰基)-lH-P引咮-6-甲酸環(huán)丙基酰胺，3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-111^引咮-6-曱酸環(huán)丁基酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基卜lH-巧l咮-6-甲酸環(huán)戊基酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-甲酸環(huán)丙基酰胺或3-[3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基卜lH-吲咮-6-曱酸環(huán)丁基酰胺。優(yōu)選的化合物還有那些化合物，其中R1、112和113如上所述，W是氫，RS是(CH2V雜芳基，例如以下化合物3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-P引咮-6-曱酸[2-(111-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-丐l咮-6-甲酸(吡淀-2-基曱基)-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-丐l咮-6-曱酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基-lH-P引味-6-曱酸[2-(lH-咪唑-4-基)-乙基l-酰胺，3-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-111-吲哚-6-曱酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異嗝唑-4-羰基-lH-吲哚-6-曱酸(吡啶-4-基曱基)-酰胺，或3-3_(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基I-lH-吲咪-6-甲酸(吡啶-3-基曱基)-酰胺。此外，優(yōu)選這些化合物，其中r1、W和rS如上所述，r"是氫，r5是(CH2)n-雜環(huán)基，例如以下化合物3-(5-甲基-3-笨基-異噁唑-4-羰基)-lH-丐l咮-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-丐l咮-6-甲酸(四氬-吡喃-4-基)-酰胺，3_[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲哚-6-曱酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，3一[3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異喁唑-4-羰基l-lH-吲哚-6-甲酸(3-嗎啉-4-基畫丙基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基]-lH-吲哚-6-曱酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，或3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-l-苯基-lH-吲咮-6-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺。優(yōu)選的化合物還有那些化合物，其中r1、112和113如上所述，r"是氬，RS是(CH2)n-OH,例如以下化合物3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑:4-羰基-lH-吲哚-6-曱酸(2-羥基-乙基)-酰胺。本發(fā)明的式I化合物和耷們的可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如以下所述的方法，該方法包括使式II化合物與式III的胺在N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和Et3N存在下反應(yīng)，其中r1、r2、r3、r4和rS如上所述，并且如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。以下方案I更詳細(xì)地描述了制備式I化合物的方法。式III、IV和V的原料是已知化合物或可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。得到式I化合物，方案1r1、r2、r3、r4和rS如上所述，r是低級烷基。根據(jù)方案l，式I化合物可如下制備在0。C、氬氣下向式IV的吲哚-6-甲酸酯(市售可得)在無水CH2C12中的攪拌溶液一次性加入SnCl4。將混合物在室溫?cái)嚢杓s40分鐘，然后在0°C加入相應(yīng)的式V化合物(根據(jù)J.Agric.FoodChem.1995，43，219-228由相應(yīng)的酸制備)，繼而一次性加入硝基甲烷。將混合物在0°C攪拌約15分鐘。向所得式VI的甲酸甲酯在THF和H20中的溶液一次性加入LiOH'H20。將反應(yīng)混合物在回流下加熱約16小時(shí)，得到相應(yīng)的式II的羧酸。使式II化合物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺、l-羥基苯并三唑、Et3N和式III的胺在DMF中的溶液在室溫反應(yīng)過夜，得到式I化合物。如前所述，式I化合物和它們的可藥用鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是含有a5亞基的GABAA受體的配體，因此可用于需要i^知增強(qiáng)的療法。按照下文給出的試驗(yàn)研究所述化合物。膜的制備和結(jié)合試驗(yàn)化合物對GABAA受體亞型的親和性通過竟?fàn)嶽3H1氟馬西尼(85Ci/mmol;Roche)結(jié)合于HEK293細(xì)胞來測定，所述細(xì)胞表達(dá)大鼠(穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的)或人(瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的)aip3y2、oc2p3y2、a3P3y2和a5p3y2受體組分。將細(xì)胞沉淀混懸于Krebs-tris緩沖液(4.8mMKC1、1.2mMCaCl2、1.2mMMga2、120mMNaCl、15mMTris;pH7.5;結(jié)合試驗(yàn)緩沖液)，通過polytron在水上均化約20秒，在4°C離心60分鐘(SOOOOg;Sorvall，轉(zhuǎn)子SM24=20000rpm)。將細(xì)胞沉淀重新混懸于Krebs-tris緩沖液并通過polytron在冰上均化約15秒。測量蛋白(Bradford法，Bio-Rad)，制備lmL等分試樣，保存在-80。C。放射性配體結(jié)合試驗(yàn)以200mL體積進(jìn)行(96-孔板)，其舍有l(wèi)OOmL細(xì)胞膜；[3Hj氟馬西尼，對于al、a2、ot3亞基濃度為lnM，對于a5亞基濃度為0.5nM;和試驗(yàn)化合物l(M(T3xl(T6M。非特異性結(jié)合通過l(T5M地西泮確定，通常低于總結(jié)合的5%。將試驗(yàn)物在4。C孵育至平衡達(dá)1小時(shí)，利用Packard收集器并用冰冷的洗滌緩沖液(50mMTris;pH7.5)洗滌而過濾收集至GF/Cuni-filters(Packard)上。干燥后，通過液體閃爍計(jì)數(shù)監(jiān)測過濾器保留的放射活性。利用Excel-Fit(Microsoft)計(jì)算Ki值，其是兩次測定的平均值。在上述試驗(yàn)中測定了所附實(shí)施例的化合物，發(fā)現(xiàn)其從大鼠GABAA受體的a5亞基替換[3H氟馬西尼的Ki值均為100nM或更低。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物對a5亞基相對于ccl、a2和oc3亞基具有結(jié)合選擇性。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>式(I)化合物以及它們的可藥用酸加成鹽可用作藥物，例如為藥物制劑形式。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或混懸劑形式。但是，施用也可以經(jīng)直腸進(jìn)行，例如以栓劑形式，或經(jīng)胃腸外進(jìn)行，例如以注射溶液形式。式(I)化合物和它們的可藥用酸加成鹽可用藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑加工以制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠嚢。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、^J旨酸或其鹽等可用作這類賦形劑，例如用于片劑、糖衣丸和硬明膠膠嚢。適合用于軟明膠膠嚢的賦形劑有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適合用于制備溶液和糖漿的賦形劑有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適合用于注射溶液的賦形劑有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適合用于栓劑的賦形劑有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可舍有其他治療有價(jià)值的物質(zhì)。劑量可在寬p艮度內(nèi)變化，當(dāng)然將適合于每種特定情況下的個(gè)體需求。通常，對于口服施用的情形，每人約10至1000mg通式I化合物的日劑量應(yīng)當(dāng)是適合的，但是當(dāng)必要時(shí)也可以超過以上上限。以下實(shí)施例說明而非限制本發(fā)明。所有溫度以攝氏度給出。實(shí)施例A以常規(guī)方式制備以下組成的片劑活性物質(zhì)乳糖玉米淀粉微晶纖維素硬脂酸鎂片重實(shí)施例B制備以下組成的膠嚢:mg/片4515341100mg/膠嚢活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠嚢填充重量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中、然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物返回至混合器中，向其中加入滑石，充分混合。將混合物通過機(jī)器填充至硬明膠膠嚢中。實(shí)施例C制備以下組成的栓劑mg/栓活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285共計(jì)1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合，冷卻至45。C。之后，將磨成細(xì)粉的活性物質(zhì)加至其中，攪拌，直至其完全^t。將混合物傾至適合大小的栓劑模具中，冷卻；然后從模具中取出栓劑，單獨(dú)包裝于蠟紙或金屬箔中。提供以下實(shí)施例1-51用于闡釋本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是其代表。已經(jīng)詳細(xì)描述了實(shí)施例1，相應(yīng)地制備其余化合物。實(shí)施例13-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-lH-吲咪-6-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺a)步驟1:3-3-(4-氟-苯基)-S-甲基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲哚-6-甲酸曱酯在0。C、氬氣下向1.75g(10mmol)吲咮-6-甲酸酯(市售可得)在15mL無水CH2C12中的攪拌溶液一次性加入1.41mL(12mmol)SnCl4。除去水浴后，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在0。C加入含2.39g(lOmmol)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異嗯唑-4-甲酰氯(由相應(yīng)的酸根據(jù)J.Agric，F(xiàn)oodChem.1995，43，219-228制備)的5mLCH2Cl2，繼而一次性加入15mL硝基甲烷。將混合物在0。C攪拌15分鐘，其后加入50mL水-水以淬滅反應(yīng)。分離有機(jī)相，將水溶液用CH2C12(2x20mL)萃取。合并萃取液，用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到3.5g粗產(chǎn)物(純度~30%,LCMS)，為棕色半固體。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯進(jìn)一步洗滌，得到0.85g標(biāo)題化合物，產(chǎn)率23%,為淺黃色粉末。(m/e):379.2(MH+;100%)。b)步驟2:3-3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲咮-6-甲酸(中間體1)向0.7g(1.85mmo1)3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基j-lH-P引咮-6-甲酸甲酯在12mLTHF和6mLH20中的溶液一次性加入0.39g(9.25mmol)LiOH'H20。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時(shí)。蒸發(fā)后，將混合物用Et2O(10mL)萃取，用2NHCl酸化至pHN2-3。濾出所得固體，用水洗滌，干燥，得到0.65g標(biāo)題化合物(中間體l)，產(chǎn)率97%，為白色固體。(m/e):365.1(MH+;100%),c)步驟3:3-f3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲哚-6-曱酸環(huán)丙基甲基-酰胺使62mg(0.17mmo1)3-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異喁唑-4-羰基HH-丐l味-6誦曱酸、41mg(0.21mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺、23mg(0.17mmo1)1-羥基苯并三唑、59pL(0.43mmol)Et3N和0.26mmo1環(huán)丙基胺在DMF(lmL)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)后，對混合物進(jìn)行制備型反相HPLC純化，用乙腈/水(0.05。/。NEt3)梯度洗脫，得到51mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率72%，為白色固體。(m/e):418.1(MH+;100%)。中間體23-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-羰基)-111-吲哚-6-甲酸a)步驟1:3-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-羰基MHJ引哚-6-曱酸曱酯根據(jù)對于合成實(shí)施例l(步驟l)所述工藝，由吲味-6-甲酸甲酯(市售可得)和5-甲基-3-苯基異喁唑-4-碳酰氯(市售可得)獲得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率20%,為淺黃色固體。(m/e):361.2(MH+;100%)。b)步驟2:3-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-羰基)-111-丐|咮-6-甲酸根據(jù)對于合成實(shí)施例l(步驟2)所述工藝，由3-(5-甲基-3-苯基-異巧惡喳-4-羰基)-lH-吲咮-6-甲酸甲酯、經(jīng)LiOH'H20皂化獲得標(biāo)題化合物(中間體2)，產(chǎn)率95%，為白色固體。(m/e):347.1(MH+;100%)。中間體33-[3_(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基I-lH-吲哚-6-甲酸a)步驟1:3-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲咮-6-甲酸甲酯根據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟l)所述工藝，由lH-吲哚-6-曱酸曱酉旨(市售可得)和3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸(WO2001029015A2)制備標(biāo)題化合物，其以21%產(chǎn)率獲得，為淺黃色固體。(m/e):3".1(MH+;100%)。b)步驟2:3-『3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲哚-6-甲酸根據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟2)所述工藝，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基-lH-P引味-6-甲酸甲酯、經(jīng)LiOH'H20鬼化制備標(biāo)題化合物(中間體3)，其以88%產(chǎn)率獲得，為淺黃色固體。(111/6):365.0(MH+;100%)。中間體43-[3-(3-氟-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-甲酸a)步驟1:5-異丙基-3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-曱酸乙酯在0。C向3,39g(53mmo1)NaOEt在30mLEtOH中的攪拌溶液中滴加含8.56mL(S3mmol)異丁?；宜嵋矣现?市售可得)的10mLEtOH。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在冰浴中滴加8，68g(0.05mol)3-氟-苯甲醛-氯-將(根據(jù)J.Agric.FoodChem.1995，43，219畫228制備)在30mLEtOH中的溶液，將所得懸液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后蒸發(fā)混合物，使殘余物在200mL乙酸乙酯和100mLH2O之間分配。然后分離水相，用乙酸乙酯萃取(2x60mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌(100mL)，經(jīng)Na2S(Vf燥，蒸發(fā)，得到15g粗產(chǎn)物(純度30。/。)，為黃色漿狀物。粗產(chǎn)物未經(jīng)純化用于隨后的水解反應(yīng)。5-異丙基-3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-甲酸將15g粗5-異丙基-3-(3-氟-苯基)-異哺、唑-4-甲酸乙酯和10.08g(240mmol)LiOH'H20在75mLTHF、50mL水中的混合物在回流下加熱15小時(shí)。將混合物濃縮，酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到4.1g(33。/。，兩步)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。(m/e):250.1(MH+;100%)。b)步驟2:3-3-(3-氟-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲哚-6-甲酸曱酯才艮據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟l)所述工藝，由1H-吲哚-6-曱酸甲酯(市售可得)和3-(3-氟-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-甲酸制備標(biāo)題化合物，其以17%產(chǎn)率獲得，為黃色固體。(m/e):407.1(MH+;100%)。c)步驟3:3-『3-(3-氟-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-羰基l-lH-吲哚-6-曱酸根據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟2)所述工藝，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-異丙基-異喁唑-4-羰基l-lH-P引味-6-曱酸曱酯、經(jīng)LiOH'H20皂化，制備標(biāo)題化合物(中間體4)，其以75%產(chǎn)率獲得，為淺黃色固體。(m/e):3S>3.1(MH+;100%)。中間體53-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基1-1-甲基-lH-吲哚-6-甲酸a)步驟l:3-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基1-1-曱基-lH-吲哚-6-曱酸甲酯根據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟l)所述工藝，由N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(市售可得)和3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-甲酸(W02001029015A2)制備標(biāo)題化合物，其以40%產(chǎn)率獲得，為棕色粉末。(m/e):393.0(MH+;100%)。b)步驟2:3—『3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基1-1-曱基-lH-吲哚-6-曱酸根據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟2)所述工藝，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異喁唑-4-羰基H-甲基-lH-P引咮-6-甲酸甲酯、經(jīng)LiOH'H20皂化，制備標(biāo)題化合物(中間體5)，其以92%產(chǎn)率獲得，為紅色粉末。(m/e):3".1(MH+;100%)。中間體63_[3_(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-l-苯基-lH-吲哚-6-曱酸a)步驟l:3-3-(3_氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基M-苯基-lH-吲哚-6-曱酸曱酯根據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟l)所述工藝，由l-苯基-lH-吲哚-6-甲酸曱酯(WO2003004027A1)和3-(3-氟苯基)-5國甲基-異噁喳-4-曱酸(WO2001029015A2)制備標(biāo)題化合物，其以45%產(chǎn)率獲得，為淺黃色粉末。(m/e):455.1(MH+;100%)。b)步驟2:3-『3"3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基l-l-苯基-lH-吲哚-6-曱酸根據(jù)對于合成實(shí)施例1(步驟2)所述工藝，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基-l-苯基-lH-吲味-6-甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物(中間體6)，其以93%產(chǎn)率獲得，為淺黃色固體(m/e):441.0(MH+;100%)。根據(jù)對于合成實(shí)施例1所述的工藝，由表1提及的相應(yīng)的中間體和表1提及的相應(yīng)的胺合成其他芳基-異噁唑-4-羰基-P引味-甲酰胺衍生物。所述化合物羅列于表l，包括實(shí)施例2至實(shí)施例51。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>No.結(jié)構(gòu)MW系統(tǒng)名原料Kih[uMMW實(shí)測44415.4223隱[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異巧惡唑-4-羰基1-1-甲基-1H-吲咮-6-曱酸丙-2-炔基酰胺3-[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基l-l-甲基-lH-吲哚-6-曱酸(中間體5)和丙-2-炔基-胺(市售可得)0.0383416.145461.4913-[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噍唑-4-羰基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺3-3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基卜l-甲基-lH-舊-6-甲酸(中間體5)和四氫-吡喃-4-基-胺(市售可得)0.04卯5462.246445.4923-3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異悉唑-4-羰基1-1-曱基-1H-。引咮-6-曱酸環(huán)戊基酰胺3-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基j-l-甲基-1H-p引味-6-甲酸(中間體5)和環(huán)戊基-胺(市售可得)0.1109446.247519.533-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異P惡唑-4-羰基小苯基-1H-吲哚-6-曱酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺3-[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噍唑-4-羰基]-l-苯基-1H-p引味-6-甲酸(中間體6)和呋喃-2-基甲基-胺(市售可得)0.0253520.148^^^3493.5363-3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異"惡唑-4-羰基1-1-苯基-1H-巧l哚-6-甲酸環(huán)丙基曱基-酰胺3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異喁唑-4-羰基-l-苯基-lH-吲哚-6-甲酸(中間體6)和環(huán)丙基曱基-胺(市售可得)0.0138494.0<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的芳基-異唑-4-羰基-吲哚-甲酰胺衍生物，id="icf0001"file="S2006800367885C00011.gif"wi="48"he="39"top="50"left="89"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是氫、低級烷基或芳基；R2是低級烷基；R3是氫或鹵素；R4/R5彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-雜環(huán)基或-(CH2)n-OH；n是0、1、2或3；及它們的可藥用酸加成鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1、R"和113如權(quán)利要求1中所述，R"是氫，RS是低級炔基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，該化合物是3-(5-甲基-3-苯基-異噴、唑-4-羰基)-lH-丐l咪-6-甲酸丙-2-炔基酰胺，3-[3《4-氣-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基-lH-丐l咮-6-甲酸丙-2-炔基酰胺或3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異喁唑-4-羰基-l-苯基-lH-叼l咮-6-曱酸丙-2-炔基酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1、W和W如權(quán)利要求1中所述，R4是氫，RS是(CH2)n-環(huán)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，該化合物是3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異喁唑-4-羰基HH-吲咮-6-甲酸環(huán)丙基曱基-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-吲咪-6-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺，3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-吲哚-6-曱酸環(huán)丙基酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-吲哚-6-曱酸環(huán)丁基酰胺，3-3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-曱酸環(huán)戊基酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-曱酸環(huán)丙基酰胺或3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基1-111-吲咮-6-甲酸環(huán)丁基酰胺。6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1、W和113如權(quán)利要求1中所述，W是氫，R5是(CH2)r雜芳基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，該化合物是3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-111-吲哚-6-甲酸[2-(111-咪唑-4-基)-乙基-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-吲哚-6-曱酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-吲哚-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基-lH-吲咪-6-甲酸2-(lH-咪唑-4-基)-乙基-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基1-111-吲哚-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，3_[3_(4_氟_苯基)_5-甲基-異噁唑-4-羰基-111-吲哚-6-曱酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基]-lH-吲咪-6-甲酸(吡啶-4-基曱基)-酰胺或3-[3_(4_氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺。8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1、112和RS如上所述，R4是氫，RS是(CH2V雜環(huán)基。9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，該化合物是3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-吲哚-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-羰基)-lH-吲哚-6-曱酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，3一3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異喁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)曙酰胺，3-[3_(4_氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基HH-吲哚-6-曱酸(3-嗎啉-4-基曙丙基)-酰胺，3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-羰基-lH-吲哚-6-曱酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺或3-[3-(3-氟-苯基)-5-曱基-異噁唑-4-羰基]-l-苯基-lH-吲哚-6-甲酸(四氫-吡喃-4-基)畫酰胺。10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1、R"和R"如權(quán)利要求1中所述，R4是氫，R5是(CH2VOH。11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，該化合物是3-[3-(4-氟-苯基)-5-曱基-異嗯唑-4-羰基]-111-吲咮-6-曱酸(2-羥基-乙基)-酰胺。12.制備權(quán)利要求l所定義的式I化合物的方法，該方法包括<吏式II化合物與式III的胺在N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑和Et3N存在下反應(yīng)，/HN、得到式I化合物，其中R1、R2、R3、！^和RS如權(quán)利要求1所述，并且如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其通過權(quán)利要求12所述方法或通過等同方法制備。14.藥物，包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物和可藥用賦形劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，用于治療與GABAAoc5亞基相關(guān)的疾病，選自認(rèn)知增強(qiáng)劑或認(rèn)知障礙。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物，用于治療阿爾茨海默病。17.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療認(rèn)知增強(qiáng)劑或認(rèn)知障礙的藥物中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。19.以上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式I的芳基-異唑-4-羰基-吲哚-甲酰胺衍生物及它們的可藥用酸加成鹽，其中R¹是氫、低級烷基或芳基；R²是低級烷基；R³是氫或鹵素；R⁴/R⁵彼此獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級炔基、-(CH₂)_n-環(huán)烷基、-(CH₂)_n-雜芳基、-(CH₂)_n-雜環(huán)基或-(CH₂)_n-OH；n是0、1、2或3。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該類化合物對GABAAα5受體結(jié)合位點(diǎn)具有高親和性和選擇性，可用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知障礙如阿爾茨海默病。文檔編號(hào)C07D413/06GK101277952SQ200680036788公開日2008年10月1日申請日期2006年10月2日優(yōu)先權(quán)日2005年10月11日發(fā)明者A·托馬斯,B·布特爾曼,B·韓,H·柯納斯特,M·內(nèi)特科文申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司