專利名稱：作為胰島素樣生長因子-1受體抑制劑的異喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能夠降調(diào)或抑制胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)的 表達或功能的新的化合物和藥物前體化合物。本發(fā)明還涉及對IGF-1R的表 達或功能進行降調(diào)(down-regulate)或抑制以預防和/或治療癌癥、其它細胞 異常生長、代謝紊亂以及血管增殖病變的藥物組合物和方法，在上述疾病中 觀察到所述受體不受控制地表達。
背景技術(shù)：
本發(fā)明是對本申請的申請人的PCT/CH2004/000147專利申請在某些方 面的改進，在此結(jié)合了該申請的全部內(nèi)容作為參考。胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)是存在于人體的58種跨膜酪氨酸激 酶受體中的一禾中[見Structure and function of the Type 1 insulin-like growth factor receptor. T.E.Adams W a/. Ce//. Mo/, h/e Sc/. 57 (2000) 1050-1093; Insulin-Like Growth Factors. Kluwer Academic/Plenum Publishers (2003). Editors: LeRoith, D.， Zumkeller， W.和Baxter, R.C.]。有關(guān)缺乏IGF-l受體的細 胞的遺傳學證據(jù)和研究表明，對于最佳生長來說IGF-l受體是必須的，但 IGF-l受體不是生長的絕對條件[Baserga ^ a/. B/oc/n'肌j5z'o/ s.爿cto 1332(1997) 105-126]。IGF-1受體的表達使細胞免受凋亡并且似乎是在體外和 體內(nèi)建立并維持轉(zhuǎn)化表型的必要條件[R. Baserga " a/. 5/oc/ 'm.所o; /7^.爿cto 1332 (1997) 105-126]。 一些體外和體內(nèi)研究表明，抑制IGF-l受體的表達或 功能可以使轉(zhuǎn)化表型發(fā)生逆轉(zhuǎn)，并且抑制腫瘤細胞生長。用于這些研究的技 術(shù)包括中和抗體[Kalebic " Ca"cer 54(1994) 5531-5534; Arteaga, C丄. W a/. Cawcer Aes. 49(1989) 6237-6241; De Leon, D.D.a/. Grow" Factors 6(1992) 327-336]、反義寡核苷酸[Resnicoff " Owe" / 仏54(1994) 2218-2222; Andrews, D.W. Wa/.丄C7/", (9"co/. 19(2001) 2189-2200; White, P.J. "a/.爿油'化"化iVwc/e/c Drag Dev. 10(2000) 195-203]、顯性陰性突變體 [D'Ambrosio W a/. Owcer 7 ^. 56(1996) 4013-4020; Prager， D. W a/. Prac. iV"http://. 爿cad L/iSJ 91(1994) 2181-2185; Reiss， K. " C7/". Ca"cw 4(1998) 2647-2655]、形成三倍螺旋體的寡核苷酸[Rinninsland " a/.尸rac. A^/. Jcad 94(1997) 5854-5859]、反義mRNA [Nakamura W a/. Owe" W仏 60(2000) 760-765]、和使用雙鏈RNA的RNA干擾技術(shù)[V.M. Macaulay "/. WO-A-03/100059]。使用反義寡核苷酸來抑制IGF-l受體在角化細胞中的表達已經(jīng)表現(xiàn)出使 牛皮癬病變中的表皮過度增殖發(fā)生逆轉(zhuǎn)[C丄Wraight " a/. A^. ^'ofec^o/. 18(2000) 521-526]。IGF-1受體的降調(diào)還可能對以下疾病具有好的效果，如糖尿病性視網(wǎng)膜 病[L.K. Shawver " o/. Z)Z)r2(1997) 50-63]、動脈粥樣硬化、再狹窄(restinosis) [A.Bayes-Genis " a/. Oc. 86(2000) 125-130]、以及風濕性關(guān)節(jié)炎[J.Pritchard "a/. J.Immunol. 173(2004) 3564-3569]。IGF-1受體系統(tǒng)被認為是預防和/或治療基于IGF-1受體表達或過度表達 的疾病的有吸引力的目標，IGF-1受體作用于所述疾病的增殖[L. Long "a/. C朋cer i esearc/z 55(1995) 1006-1009， R. Baserga 7187^0/ 14(19%) 150-152; R. Baserga ￡Woc77'we 7 (August 1997) 99-102; V.M. Macaulay " a/.J朋油。/Ocog騰20(2001) 4029-4040; A J. Salisbury " a/, //o環(huán).她to6.紐 35(2003) 843-849; Mitsiades， C,S. W a/. C薩er Ce〃 5(2004) 221-230]。稱作酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)的一系列物質(zhì)據(jù)稱能夠降調(diào)或 抑制IGF-1受體的表達[M. Parrizas "a/. ￡"^cr/"o/ogy 138(1997) 1427-1433; G. Blum " a/. B/oc/zew/W^ 39(2000) 15705-15712; G. Blum W a/. CTzew, 278(2003)40442-40454]。酪氨酸磷酸化抑制劑的缺點是在細胞系統(tǒng)中的活性低并且與胰島素受體交叉反應。已經(jīng)證實高濃度的三苯氧胺(tamoxifen)能夠降調(diào)或抑制IGF-1R的|3 亞單元的酪氨酸磷酸化，從而阻斷了下游信號[L. Kanter-Lewensohn " a/. Mo/. 0〃.五油cn'"o/ogy 165(2000) 131-137]。美國專利6,337,338 Bl中描述了許多雜芳基-芳基脲物質(zhì)作為IGF-l受體 的拮抗劑。在對MCF-7和MCF-10細胞系的細胞生長抑制研究中，這些物 質(zhì)表現(xiàn)出的活性很低。WO 02/102804 Al中證實鬼臼毒素(pod叩hyllotoxin)、脫氧鬼臼毒素、 苦鬼臼脂素(picr叩odophyllin)和脫氧苦鬼臼脂素為可以選擇的有效的IGF-l受體抑制劑。之前己經(jīng)表明脫氧苦鬼臼脂素在延緩接種有淋巴細胞性白血病 L1210的小鼠的死亡方面優(yōu)于脫氧鬼臼毒素[A. Akahori " a/. Ozew.尸/zar肌 20(1972) 1150-1155]。但是沒有給出作用機理。WO 02/102805A1表明乙酰基鬼臼毒素、鬼臼乙叉苷 (epipod叩hyllotoxin)、鬼臼毒酮(podophyllotoxone)和4'-脫甲基鬼臼脂 素(4'-demethylpodophyllotoxin)也是有效的IGF-1R磷酸化抑制劑。WO 03/048133 Al中描述了許多嘧啶衍生物作為IGF-1受體的調(diào)控劑。 然而，這些嘧啶表現(xiàn)出的IGF-IR降調(diào)活性較差。PCT/CH2004/000147(Analytecon S.A.)提供了新的雜環(huán)化合物，該化合物 的IGF-1R降調(diào)活性具有令人驚訝的改進。然而，仍然需要具有如改進的水溶性及不同的物理及代謝性質(zhì)的具有 IGF-IR降調(diào)功能的化合物來作為PCT/CH2004/000147和其它地方所述的化 合物的替代物。另外，還需要能夠提供抗癌劑的藥物前體，如在 PCT/CH2004/000147中描述的化合物和在此描述的化合物，所述藥物前體的 水溶性得到了改進，藥物前體或活性母體化合物在口服之后被高效地系統(tǒng)吸 收(systemic uptake),在一些特殊的情況下充分地延長血漿半衰期時間以使活體內(nèi)的濃度更長時間地保持在治療范圍內(nèi)。本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有高度的IGF-1R降調(diào)活性的化合 物，順利地解決了上述問題。特別地，本發(fā)明的另一個目的是提供一種藥物前體組合物，其中，在此以及在PCT/CH2004/000147中所描述的活性母體化 合物的水溶性、穩(wěn)定性等都得到改善。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的可以通過如下式(I)所示的化合物來實現(xiàn)<formula>formula see original document page 11</formula>其中，R4表示氫、0H、 CN、三氟甲基、NH2 、 NHCN、 NHCOCH3 、 NHCOCH2CH3 、 NHCHO、 NHCOOCH3、氨基CrQ烴基、氨基C-C3二烴基、CrCV烴氧基、 C廣C6烴基、或羰基-R9，其中，R9表示氫、d陽C6烴基、C廣C6烴氧基、d-C6烴基-Ru)、 d-C6烴氧基-Ru)、氨基CrC6烴基-R,0、和氨基CrC3 二經(jīng)基-R,o， Rm表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、0H、 CN、 NH2、具有C,-C3 烴基的酯基、和具有CrCV烴基的碳酸酯基中的至少一種；R2表示氫、甲基、乙基、甲?；N、 OH、甲氧基、COR9、 COOR9、 CONHR9、或CSNHR9，其中，R9表示C,-C4烴基；Rs表示氫、C,-C4烴基、OH、 d-C4烴氧基、部分或全部氟化的CrC2(II)其中，Rs和/或R4'中至少存在一個OX基團，從而使如通式(II)所示的化合物具有藥物前體性質(zhì)?？蛇x地，OX基團可以同時存在于R5和RV中(當V表示RV時)。烴氧基、三氟甲基、鹵素、或OX;R6表示甲基、鹵素、C,-Q烴氧基、部分或全部氟化的C,-C2烴氧基、 甲硫基、或乙硫基；如果Rs為OH或OX， R6可以為氫；n為1或2;R 和Rs'各自獨立地表示OH、甲基、乙基、甲氧基、部分或全部氟化 的甲氧基、三氟甲基、或鹵素；U表示N或CR2'，其中R2'表示氫、C,-Q烴基、C廣C4烴氧基、三氟甲 基、或鹵素；V表示N或CR4'，其中RV表示氫、C,-C6烴氧基、部分或全部氟化的 C廣C4烴氧基、C廣C6烴基、OH、三氟甲基、鹵素、或OX;W表示N或CR6'，其中R6'表示氫、C,-C4烴基、C，-C4烴氧基、三氟甲 基、或鹵素；其中，OX表示能夠帶來藥物前體性質(zhì)的基團； 以及在適用的情況下該化合物的藥學上可接受的鹽(參見下文)。 本發(fā)明還提供了一種如下列通式(II)所示的藥物前體化合物和該化合物 的藥學上可接受的鹽藥物前體化合物(n)的優(yōu)選的實施方式可以從以下描述中得到。本發(fā)明的另一個目的是式(I)的化合物和/或藥物前體化合物(II)在制備 藥物(特別是用于預防或治療其中IGF-1受體的表達或功能需要受到降調(diào)或 抑制的疾病的藥物)中的用途，以及含有所述化合物的藥物組合物。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，通過閱讀下面詳細的說明，并結(jié)合附圖和所 附的權(quán)利要求，本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將會變得很明顯。


圖1顯示的是(lR)-l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二氫磷酸酯 基)-6-甲氧基-l，2,3,4-四氫異喹啉在堿性磷酸酯酶作用下的去磷酸化速率。
具體實施方式
出于本發(fā)明的目的，"藥物前體(prodrug)"是指一種本體(entity),該 本體包括活性藥物(母體化合物)的非活性形式，或者含有可以為藥物帶來 優(yōu)選特征的化學基團。換句話說，本發(fā)明涉及能夠?qū)毎a(chǎn)生所需要的生理 作用的組分，但它起初是惰性的(即，不會產(chǎn)生所述作用)，只有在經(jīng)過特 定修飾后才會變得具有生理活性，并對細胞產(chǎn)生所述生理作用。特別地，本 發(fā)明的母體化合物的衍生物具有可化學降解的或可代謝降解的基團，并在生 物轉(zhuǎn)化后變得具有藥學活性。根據(jù)本發(fā)明，藥物前體或它的鹽的生物轉(zhuǎn)化是在生理條件(體內(nèi))下進 行的，是與酶或包括胃酸和血液在內(nèi)的體液反應的結(jié)果，因此經(jīng)過酶促氧化、 還原和水解等轉(zhuǎn)化為活性母體化合物，或者經(jīng)過化學水解轉(zhuǎn)化為活性母體化 合物。在此使用的術(shù)語"母體化合物(parent compound)"或"活性母體化合 物(active parent compound)"或"活性藥物(active drug)"可以互換地使用，用來表示本文和PCT/CH2004/000147(Analytecon S.A.)中所述的缺少OX部分的雜環(huán)化合物。術(shù)語"生理作用(physiological effect)"表示藥物可能對細胞產(chǎn)生的提 高服用該藥物的對象的健康的任何效果。該效果是為了治療或預防疾病、缺 陷或病癥，或為了減輕疾病、缺陷或病癥的某些癥狀。在此所用的術(shù)語"含有(comprise)" —般用作包括(include)的意思， 即可以存在一個或多個特征或成分?；衔?I)和如通式(II)所示的藥物前體化合物含有四氫異喹啉部分(n = 1)或四氫苯并氮雜卓部分(tetrahydrobenzazepine moiety) (n = 2)。在上述通式(I)中，R4優(yōu)選為H、 OH、 NH2、氨基C,-C3烴基、氨基C,-C3 二烴基、CH2OH、 COOCH3、 OCOOCH3、甲基、或乙基等。R2優(yōu)選為甲基、OH、 CN、 CHO、 COR9或COOR9; 112進一步優(yōu)選的例 子包括甲基、甲酰基、乙酰基和氰基。Rs優(yōu)選為氫、OH、甲基、甲氧基、鹵素、或OX; R6優(yōu)選為OCHF2、 甲氧基、OCH2CF3或乙氧基。Rs進一步優(yōu)選為氫、OX、 OH或甲氧基；& 進一步優(yōu)選為OCHF2、甲氧基、OCH2CF3或乙氧基。R5和R6最優(yōu)選的取代 形式為，Rs為氫、OH或OX，而R6為OCHF2、甲氧基、OCH2CF3或乙氧 基。在式(I)中，在1，2,3，4-四氫異喹啉或2,3,4，5-四氫-lH-2-苯并氮雜卓部分 的l-位上的取代基可以為苯基取代基(U:CR2'; V = CRV; W = CR6'，)、 4-吡 啶基取代基(11 = 012'; V = N; W = CR6')、 2-吡啶基取代基(V二CRV; U = N、 W = CR6'，或U = CR2'、 W = N)、 2-嘧啶基取代基(U、 W = N; V = CR4')、 4畫嘧啶基取代基(V二N; U = CR2'、 W = N，或U-N、 W = CR6')、或三嗪基 取代基(U、 V、 W = N)。l-位上的取代基的優(yōu)選取代模式為R3'和Rs'各自獨立地為氯、溴、甲基、甲氧基或OCHF2。在一個更優(yōu)選的實施方式中，R3鄰R5'相同。在另一個優(yōu)選實施方式中，它們都為氯、溴、甲基、甲氧基或OCHF2。在另一優(yōu)選 實施方式中，R3'為氯或溴，Rs'為甲氧基。最優(yōu)選地，R3'和Rs'均為氯、溴或 OCHF2。當l-取代基為苯基時，則112鄰R6'優(yōu)選為氫。R4'優(yōu)選為氫、OH、 氯、溴、甲基、甲氧基、OCHF2或OX。作為1-取代基的苯基上的三種最優(yōu) 選的取代模式為a)R3'、 R4'、 Rs'為甲氧基；b)R3'為氯，RV、 Rs'為甲氧基； 和c)RV為氫、OH或OX， R3鄰Rs'都為氯、溴、或OCHF2。由于苯基可以 自由旋轉(zhuǎn)，因此在b)中R3鄰Rs'的定義可以互換。在式(I)的取代基定義中所用的d-C4烴基或Q-C4烴氧基中的烴基殘基可以為支鏈的、無支鏈的或環(huán)狀的，并且可以含有雙鍵或三鍵。例如，它 為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基或炔丙基。 優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基，特別優(yōu)選甲基。d-Q烴基或d-C6烴氧基中的烴基殘基可以為無支鏈的、支鏈的或環(huán)狀 的，并且可以含有雙鍵或三鍵。無支鏈的烴基的例子為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支鏈的烴基的例子為異丙基、仲丁基、叔丁基、(l,l-二乙基)甲基、(l-丙基-l-甲基)甲基、(l-異丙基-l-甲基)甲基、(l，l-二甲基-l-乙基)甲基、(l-叔丁基)甲基、(l-丙基-l-乙基)甲基、(l-異丙基-l-乙基)甲基、(l，l-二乙基-l-甲基)甲基、禾口(l-叔丁基-l-甲基)甲基。環(huán)狀烴基的例子為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或(2-或3-甲基)環(huán)戊基。不飽和烴基的例子為乙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、 2，4-戊二烯基、或炔丙基。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"鹵素"是指氟、氯或溴。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"IGF-1受體"包括氨基酸序列已知的人IGF-1受體[參見，如T.E. Adams " a/. Cellular and Molecular Life Sciences 2000， 57， 第1050-1093頁]，但是它還包括其它IGF-1R如一般哺乳動物的IGF-IR。如通式(II)所示的藥物前體化合物在Rs或RV中含有OX基團，或者， OX基團可以同時存在于R5和R4'中(當V表示CRt'時)。在本發(fā)明中，-OX基團表示如下所述的磷酸酯衍生物、酯衍生物、碳酸 酯衍生物(母體化合物的酰氧基衍生物)、和/或連接的聚乙二醇衍生物。本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的被認為等同的任何其它適合的衍生物也可以在本發(fā)明 的范圍內(nèi)使用。當本發(fā)明的活性母體化合物具有羥基時，藥物前體的例子為碳酸鹽衍生 物，該碳酸鹽衍生物是通過將母體化合物與合適的烴基氯甲酸酯或芳基氯甲 酸酯進行反應而制得的。作為藥物前體，特別優(yōu)選的衍生物為-OCOOCH3、 -OCOOC2H5、 -OCOOC3H7、 -OCOOCH(CH3)2 、 -OCOOC4H9、 -OCOO-對苯 甲酸鈉、-OCOOCH2CH2COONa、 -OCOOCH2CH2N(CH3)2等。酯衍生物的例子為甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(如oco-對苯甲酸鈉)、二甲基氨基乙酸酯、氨基烷基酯、羧基烷基酯、氨基酸酯等。本發(fā)明還包括為了延長循環(huán)壽命而對母體化合物的化學修飾。具有該性質(zhì)的合適的聚乙二醇衍生物的例子如美國專利2005171328 (NEKTAR THERAPEUTICS AL CORP)或美國專利6,713,454 (NOBEX CORP)所述。由 于母體化合物為親脂的，因此PEG-低聚物/聚合物還促進藥物前體的親水性， 從而提高它們的水溶性。合適的藥物前體衍生物的選擇方法和制備方法在文獻中有描述，如 Dew'g" o/ /Vw/rMgs， Elsevier, Amsterdam 1985; G.R. Pettit e a/.」"？/-Cawcer 16 (2001) 185-193。最優(yōu)選地，OX基團表示磷酸酯衍生物。如下所述的特別令人感興趣的 藥物前體化合物為(lR)-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二氫磷酸酯基)-6-甲氧基-l,2,3，4-四氫異喹啉、(1R)-l-(3，5-二氯苯基)-2-甲?；?5-(二氫磷 酸酯基)-6-二氟甲氧基-l,2,3，4-四氫異喹啉、禾口(lR)-l-[3，5-二氯-4-(二氫磷酸 酯基)苯基]-2-甲?；?6-二氟甲氧基-l,2，3，4-四氫異喹啉，和它們相應的 6-(2,2，2-三氟乙氧基)、2-氰基和2-乙?；苌铮约八鼈兊柠}。上述物質(zhì)可以通過將它們的含有5-或4'-羥基的母體化合物與三氯氧磷 (phosphoroxychloride)反應，然后水解成相應的磷酸酯而合成得到[參見， 如US 5，637，680 (Etoposide phosphate)]。其它合適的反應試劑包括亞磷酸二 芐酯與四氯化碳的組合(實施例l)，以及氯磷酸二乙酯(實施例4和6)。發(fā)現(xiàn)藥物前體化合物l-(3，4,5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二氫磷酸酯 基)-6-甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉在pH為7.4的磷酸鈉緩沖溶液中的溶解度 超過50mg/mL，相比之下，相應的母體化合物的溶解度約為20微克/毫升(實 施例2)。根據(jù)本發(fā)明，所述藥學上可接受的鹽由酸性的無機或有機化合物、或者 堿性的無機或有機化合物形成。在此所用的術(shù)語"藥學上可接受的鹽"是指保留有特定化合物的游離酸 和堿的生物效力的鹽，并且不是生物學上或其它方面不合需要的。當R2為 氫、甲基或乙基時，和/或當U、 V和W中的至少一個為氮并且OX基含有堿性氮原子時，式(i)的化合物和/或式(n)的藥物前體化合物的藥學上可接受的鹽可以為使用藥學上可接受的酸所形成的酸加成鹽。需要的鹽可以通過現(xiàn)有技術(shù)中己知的任何合適的方法制備，所述方法包 括用無機酸或有機酸對游離堿進行處理，所述無機酸的例子包括鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸的例子包括甲酸，乙酸，順丁烯二酸， 丁二酸，扁桃酸，反丁烯二酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，a-羥基酸如檸 檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸如苯甲酸或肉桂酸，璜 酸如甲磺酸、對甲苯璜酸或乙璜酸等。在本發(fā)明中，優(yōu)選的銨鹽衍生自鹽酸、氫溴酸、甲璜酸、乙酸、丙酸、 苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、硝酸、 磷酸或丁二酸。一般地，所述鹽可以通過將游離堿與化學計量的或過量的形成所需鹽的 無機酸或有機酸在合適的溶劑或各種組合溶劑中進行反應而制得。例如，可 以將所述游離堿溶于合適的酸的混合水溶液中，并通過標準技術(shù)如對溶液進 行蒸發(fā)而回收所述鹽。另外，可以將所述游離堿放入有機溶劑中(例如低碳 垸醇、具有2-10個碳原子的對稱或不對稱的醚、烷基酯、或者它們的混合 物等)，然后用合適的酸進行處理，以形成相應的鹽。可以通過標準回收技 術(shù)來回收鹽，例如，從混合物中過濾出所需的鹽；或者，可以加入不能溶解 鹽的溶劑，使鹽沉淀并從中回收鹽。適用于進行各種反應的無機溶劑和有機溶劑的例子包括不會對反應物 或所得的產(chǎn)物有不利影響的任何無機溶劑或有機溶劑，包括鹵化溶劑，如 二氯甲烷、氯仿；醚溶劑，如二乙醚；以及其它溶劑，如四氫呋喃、二氧雜 環(huán)己烷、二甘醇二甲醚、環(huán)辛垸、苯或甲苯、庚垸、環(huán)己烷、脂肪烴以及脂 環(huán)烴和芳烴溶劑、水、酸化的水溶液、混合的有機和無機溶液、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、以及它們的混合物。本發(fā)明還包括由酸性藥物前體(如磷酸鹽)與堿性無機或有機化合物所 形成的鹽。鹽中所含的無機陽離子優(yōu)選為鋰、鈉、鉀、銣、銨、鈣、鎂、鋅和錳。磷酸鹽的制備如G.R. Pettit et al. Anti-Cancer Drug Design 16 (2001) 185-193所述。優(yōu)選的鹽還包括由酸性藥物前體與有機胺所形成的鹽，包括但不限于咪 唑和嗎啉。也可以使用堿性氨基酸鹽。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"氨基酸"特別表示 天然存在的a-氨基酸，但是還包括它們的同系物、異構(gòu)體和衍生物。對映異 構(gòu)體也被稱為異構(gòu)體的例子。例如，衍生物可以為具有保護基的氨基酸。堿 性氨基酸優(yōu)選為精氨酸、鳥氨酸、二氨基丁酸、賴氨酸或羥基賴氨酸，特別 優(yōu)選L-精氨酸、L-賴氨酸或L-羥基賴氨酸；堿性二肽或藥學上可接受的堿 性氨基酸衍生物。根據(jù)本發(fā)明，式(I)的化合物可以使用PCT/CH2004/000147中所述的常 規(guī)方法制得，在此全部引用其內(nèi)容以做參考?？梢岳斫獾氖牵绢I(lǐng)域技術(shù)人 員公知的任何其它合適的方法也可以包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在PCT/CH2004/000147中， 一種起始原料為芳香部分被取代的苯乙胺。 本發(fā)明中，起始原料為苯乙胺，另外在芐基的碳原子上可能具有取代基。起 始原料中的一些可以通過對合適的被取代的苯乙腈烷基化，然后還原為胺而 制得[Organic Syntheses, Coll. Vol. 76， p. 169; Sukata， K. Bull. C/z隨5bc.如. 56 (1983) 3306-3307]，或者通過卩-硝基苯乙烯制得[Ambros， R. ef a/. / Meof. Ozem. 33 (1990) 153-160; Schafer, H. "a/. 7^ra/z^/ra" 51 (1995) 2305-2334]。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認識到，本發(fā)明的制備過程中，起始試劑或中間 體化合物中的特定官能團如羥基可能需要用保護基團來保護。因此，制備化 合物(I)時可能需要添加和除去一個或多個保護基團。對官能團的保護和去保 護在J,W.F. McOmie所著的Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)、 T,W. Greene禾口 P.G.M. Wuts所著的Protective Groups in OrganicSynthesis,第二版，Wiley-Interscience (1991)， 以及P丄Kocienski禾口 Georg Thieme Verlag所著的Protecting Groups第三版中有描述。例如，在本發(fā)明中，用于芳族羥基的合適的保護基團為芐基和異丙基。 節(jié)基和異丙基可以分別通過催化加氫(催化劑Pd/碳)和用BCl3進行處理而 除去。其它試劑為三甲基碘硅烷，特別適用于存在二氟甲氧基時選擇性地除 去異丙基的情況。從本發(fā)明的藥物前體化合物通過生物轉(zhuǎn)化而得到的藥物前體(II)的母體 化合物可以通過下述實施例1、 4、 5和6中描述的方法制備，也可以通過 PCT/CH2004/000147中描述的方法制備，其全部內(nèi)容在此引用以做參考。一 些優(yōu)選的化合物(I)具有一個或幾個二氟甲氧基。在合成某些化合物(I)時的中 間體是2-(3-二氟甲氧基苯基)乙胺，該中間體可以根據(jù)PCT/CH2004,/000147 中描述的常規(guī)方法由3-二氟甲氧基苯甲醛(可商購獲得)制得。另一種有用 的起始原料為2-芐氧基-3-二氟甲氧基苯甲醛，該化合物可以通過對2-芐氧 基_3-羥基-苯甲醛進行二氟甲基化(與Guay, D. " a/. 12 (2002) 1457-1461類似)而制得[Kessar， S.V. " a/. JOg. C&w, 53 (1988) 1708-1713]。其它的起始原料可以由合適的羥化苯甲酸制得。例子包括3，5-二羥基苯甲酸，使用一氯二氟乙酸甲酯(或一氯二氟甲烷)和碳酸鉀在二甲 基甲酰胺中處理，然后水解，得到3,5-二(二氟甲氧基)苯甲酸。可以理解的 是，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何其它合適的方法也可以包括在本發(fā)明的范圍 之內(nèi)。本發(fā)明的化合物和藥物前體化合物具有至少一個手性中心，因此可以以不同的對映異構(gòu)體形式存在。盡管化合物(i)和藥物前體化合物(n)特別優(yōu) 選為純的對映異構(gòu)體，但是本發(fā)明的范圍也涵蓋所有的對映異構(gòu)體本身以及 它們的任意比例的混合物如外消旋混合物?？梢酝ㄟ^使用純的對映異構(gòu)的母體化合物作為起始原料得到本發(fā)明的藥物前體化合物(II)的純的對映異構(gòu)體形式。也可以通過使它們與手性酸形 成的加成鹽結(jié)晶，由外消旋物制得純的對映異構(gòu)的化合物(I)和藥物前體化合物(II)[參見，如，D丄.Minor ef a/. J. Med. Chem. 37 (1994) 4317-4328; US 4349472]，或者，也可以使用可商購的手性相通過準備好的高效液相色譜而 分離。其它制備本發(fā)明的化合物(I)和藥物前體(II)的母體化合物的純的對映 異構(gòu)體的方法包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的不對稱合成法[M丄Munchhof" a/. J. Org. Chem. 60(1995) 7086-7087; R.P. Polniaszek w a/. Tetrahedron Letters 28 (1987) 4511-4514],對中間體亞胺(II)或亞銨鹽(m)進行不對稱轉(zhuǎn)移加氫[N. Uematsu W a/. 7!」m. CVz綴118 (1996) 4916-4917; G. Meuzelaar et al. Eur.J.Org.Chem. 1999,2315-2321]，或?qū)λ鼈兊氖中苑菍τ逞苌镞M行拆分。在適用時，式(I)的化合物和/或式(II)的藥物前體化合物以及它們的藥學 上可接受的鹽，可以以藥物組合物的形式進行給藥，在該藥物組合物中它們 與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體進行組合，以預防或治療任何被本領(lǐng) 域技術(shù)人員認為對IGF-1受體的抑制可以帶來益處的疾病。本發(fā)明還提供了 一種藥物組合物，該藥物組合物含有在上文中定義的式(I)的藥物前體化 合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。關(guān)于合適的賦形劑、稀釋劑和佐劑，可以參考描述它們的標準文獻，例如 "Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamon Press 1990中的第5巻第25.2 節(jié)和H.P. Fiedler, Editio Cantor所著的"Lexikon der Hilfsstoffe flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 2002 (德語)。式(i)的化合物和/或式(n)的藥物前體化合物還可以包埋在制好的微膠囊中，例如，通過凝聚(coacervation)技術(shù)或界面聚合，如分別在膠體藥物 傳遞系統(tǒng)(如脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳液、納米顆粒和納米膠囊)或粗乳液 (macroemulsion)中的羥甲基纖維素或凝膠微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微 膠囊。這些技術(shù)公開于Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Oso/,A W. (1980)?？梢灾苽渚忈屩苿?。合適的緩釋制劑的例子包括含有式(I)的藥物前 體化合物的固態(tài)疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)的形式為成型制品如膜 或微膠囊。緩釋基質(zhì)的例子包括聚酯、水凝膠(如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)、 或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S. 3,773,919)、 L-谷氨酸與M乙基-L-谷氨酸酯的共 聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙二醇酸共聚物如 LUPRON DEPOT(TM)(由乳酸-乙二醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注 入的微球體)、以及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物含有0.001-50重量％的化合物(1)。 藥物前體化合物(II)通過生物體被轉(zhuǎn)化成相應的活性母體化合物后，在 完整的細胞系統(tǒng)中的ICso活性在8微克/毫升至150皮克/毫升的范圍內(nèi)。由 于在活性上的較大差別，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有0.001-50重量％的藥 物前體化合物(II)?；衔?I)和/或式(II)的藥物前體化合物的日劑量需要根據(jù)被治療的對 象、特定的給藥途徑和被治療的疾病的嚴重程度和種類進行調(diào)整。相應地， 可以由對特定病人實施治療的醫(yī)生確定最佳的劑量。當用于局部給藥時，本發(fā)明的藥物組合物可以被配制為乳劑、凝膠、溶 液、軟膏劑(ointment)、懸浮液或硬膏劑等；用于吸入給藥時，為氣霧劑或 干粉；用于口服給藥時，為片劑、膠囊、凝膠、糖漿、懸浮液、溶液、粉劑 或顆粒的形式；用于直腸或陰道給藥時，為栓劑；或者，用于腸道外注射時 (包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射、或輸液)，為無菌的溶 液、懸浮液或乳液。藥物前體化合物(II)通過生物體被轉(zhuǎn)化成相應的活性母體化合物后，被 發(fā)現(xiàn)能降調(diào)或抑制人IGF-1受體的表達或功能，而不會抑制結(jié)構(gòu)接近的胰島 素受體。發(fā)現(xiàn)它們能夠促進惡性細胞的凋亡并且能夠通過阻止細胞進入有絲分裂周期的前期而干擾細胞分裂。得到的活性母體化合物可用于預防和/或治 療IGF-1R表達失調(diào)的疾病，所述疾病包括細胞增殖疾病如癌癥、動脈粥樣 硬化、再狹窄、炎癥如牛皮癬、自體免疫疾病如風濕性關(guān)節(jié)炎、和移植排斥。 "治療"既指治療學治療也指預防的或預防性的措施。需要治療的對象包 括已經(jīng)患有疾病的對象和需要預防疾病的對象。因此，在此所述的待治療的 哺乳動物可能已經(jīng)被診斷出患有疾病、或者可能容易感染疾病或容易患上疾 病。為了治療目的的"哺乳動物"指任何分類為哺乳動物的動物，包括但不限 于人、馴服的農(nóng)場動物或?qū)櫸锶绻?、馬、貓、牛、猴等。優(yōu)選地，哺乳動物 為人。術(shù)語"治療有效劑量"指有效地治療哺乳動物的疾病的藥物的劑量。對于 癌癥，治療有效劑量的藥物可以減少癌細胞的數(shù)量、減小腫瘤的尺寸、抑制 (即，在一定程度上減緩或優(yōu)選停止)癌細胞向周圍器官滲透、抑制(即，在一 定程度上減緩或優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移、在一定程度上抑制腫瘤生長、和/或在 一定程度上緩解與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。當藥物達到預防生長和/或殺 死現(xiàn)存的癌細胞的程度時，它可能是抑制細胞的和/或毒害細胞的。在此所用 的術(shù)語"治療有效劑量"是指劑量足以預防或使目標細胞團生長、發(fā)展或有絲 分裂活性的臨床重大變化，癌細胞或腫瘤群，或其它病理學特征優(yōu)選降低至少約30%、優(yōu)選至少50%、優(yōu)選至少70%、優(yōu)選至少80%、優(yōu)選至少90 %。術(shù)語"癌"和"癌的"是指或描述哺乳動物中的典型特征在于細胞生長失 調(diào)的生理學狀態(tài)。其中IGF-1R失調(diào)或過度表達并且能夠被得到的活性母體化合物化合物 所預防和/或治療的癌包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、 胰腺癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。選擇性地，化合物(I)和/或式(II)的藥物前體化合物可以與常規(guī)的治療(如 放射治療)和/或一種或多種化療試劑結(jié)合使用來抵抗細胞增殖疾病，所述化療試劑的例子包括放線菌素(Actinomycin)、六甲蜜胺(Altretamine)、博來 霉素(Bleomycin)、 二甲磺酸丁酯(Busulphan)、卡培他濱(Capecitabine)、 卡鉬(Carboplatin)、卡氮芥(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、順 鉬(Cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、門冬酰胺酶(Crisantaspase)、環(huán)磷酰 胺(Cyclophosphamide阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、 柔紅霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、表阿霉素(Epirubicin)、 依托泊甙(Etoposide)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fl匿o扁cil)、 吉西他濱(Gemcitabine)、依達比星(Idambicin)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、 伊立替康(Irinotecan)、洛莫司汀(Lomustine)、美法侖(Melphalan)、巰基 嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、絲裂霉素(Mitomycin)、 米托蒽醌(Mitoxantrone)、奧沙利鉑(OxalipIati)、噴司他丁 (Pentostatin)、 甲基芐肼(Procarbazine)、鏈脲佐菌素(Streptozocin)、塔科(Taco)、替莫 唑胺(Temozolomide )、硫鳥嘌呤(Tioguanine/Thioguanine )、噻替派 (Thiotepa)、托泊替康(Topotecan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、長春堿 (Vinblastine )、長春新堿(Vincristine)、長舂地辛(Vindesine)、或長春瑞 賓(Vinorelbine)。當化療試劑與式(i)的化合物和/或式(n)的藥物前體化合物結(jié)合使用時， 它們的使用形式可以為用于同時給藥的含有這兩種試劑的組合的藥物，或者 為各自含有一種試劑的單獨劑型，在后一種情況下，可以依次使用單獨的劑 型，即先使用含有化合物(i)和/或式(n)的藥物前體化合物的劑型，然后使 用含有化療試劑的劑型(或者反之亦可)。兩種單獨的劑型的實施方式可以設(shè) 計并提供為試劑盒的形式。試劑盒一般包括容器和位于該容器上的或與該容器相連的標簽或包裝說明書。例如，合適的容器包括瓶、小瓶(vial)、注射器等。所述容器可以由各種材料形成如玻璃或塑料。所述容器容納能夠有效地治療病癥的化合物 的組合物、藥物前體、或它們的藥學上可接受的鹽，所述容器可以具有無菌 入口部分(例如，所述容器可以為靜脈溶液袋或具有能夠被皮下注射針頭剌 穿的塞子的小瓶)。標簽或包裝說明書標明了用于治療病癥如癌癥的成分。除了在治療藥物中的用途之外，化合物(I)和/或式(II)的藥物前體化合物 和它們的藥學上可接受的鹽還可以在用于評價細胞循環(huán)活性抑制劑在實驗 動物中的效果的體內(nèi)測試系統(tǒng)的開發(fā)與標準化進程中用作藥理學工具，作為 對新治療試劑的部分搜索，所述實驗動物的例子包括貓、狗、兔、猴、大鼠 和小鼠。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，除了具體描述的實施方式之外，在此所 描述的本發(fā)明容易進行改變或修改。需要理解的是，本發(fā)明包括所有不脫離 其主旨和實質(zhì)特點的改變或修改。本發(fā)明還包括說明書中單獨地或共同地提 及或指出的步驟、特征、組合物和化合物、以及任意和所有的組合或者所述 步驟或特征中的任意兩種或兩種以上。因此，本發(fā)明公開的內(nèi)容應該從所述 的所有方面不受限定地考慮，本發(fā)明的范圍由隨附的權(quán)利要求指出，在該意 思或等價物的范圍內(nèi)的所有變化都包括在本發(fā)明中。在整個說明書中引用了許多文獻，它們在此都以全部內(nèi)容引入作為參考。參考以下實施例將能夠更全面地理解以上描述。然而，這些實施例是實 施本發(fā)明的示范性方法，不是為了限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例中描述的產(chǎn)品具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)。 熔點未作修正。實施例1: (lR)小(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲?；?5-(二氫磷酸酯基)-6-甲 氧基-l，2，3,4-四氫異喹啉1 、將2-芐氧基-3-甲氧基苯基乙基胺(74.7 g)加入到氫氧化鈉水溶液(450 ml， 2M)和二氯甲垸(300 mL)中。劇烈攪拌該含有胺的混合物，室溫下在 30分鐘內(nèi)加入溶解在二氯甲烷(250mL)中的3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(66.8 g)。加完后，再將溶液攪拌60分鐘。分離出二氯甲垸相，并用鹽酸(200mL， 2M)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮至干燥狀態(tài)。在不經(jīng)過進一步純化的情況 下使用殘留的酰胺(137.4 g)制備相應的亞胺。2、 將在步驟1中得到的酰胺(105.0 g)、甲苯(500mL)和磷酰氯(160 mL) 的混合物在回流下加熱2小時。反應混合物被冷卻至室溫并過濾。先后使用 甲苯(200 mL)和二乙基醚(200 mL)洗滌得到的晶體，得到預期的亞胺鹽酸鹽 (79.8 g)。通過在甲醇-二乙基醚中結(jié)晶得到白色固態(tài)的分析樣品，熔點為 200-204。C.3、 將根據(jù)步驟2得到的亞胺(47.0 g)溶解在甲醇(250 mL)和1,2-二甲氧 基乙烷(250 mL)的混合物中，在10°C下用硼氫化鈉處理至無剩余的起始原 料(薄膜色譜法(TLC):硅膠/乙酸乙酯)。將混合物濃縮至干燥狀態(tài)，并分 離于氫氧化鈉水溶液(400 mL, 2M)和二氯甲烷(400 mL)之中。分離出有機相， 干燥并濃縮至干燥狀態(tài)，得到仲胺(46.4g)。通過在乙醇中結(jié)晶得到白色固態(tài) 的分析樣品(47.0g)，熔點為122-124°C。4、 將根據(jù)步驟3制得的仲胺(40.0g)溶解在熱乙醇(1000mL)中，將溶液 和溶解在熱乙醇(400mL)中的乙酰基-D-亮氨酸(16.0g)混合。將混合物攪拌， 當漿液的溫度達到45。C后過濾。用乙醇(1000mL)洗滌得到的晶體，然后干 燥，得到白色固體(24.8, 53.1%ee)。在乙醇(950 mL)中的二次結(jié)晶(24.5 g)得 到白色固體(13.9g，>99.9%ee)，熔點為209-212°C， [a]D2°-53.5° (c = 1.0， 二 甲基甲酰胺(DMF))。5、 將由上述步驟4得到的乙?；?D-亮氨酸鹽(29.5 g)分離于二氯甲烷 (300 mL)和氫氧化鈉水溶液(200 mL， 2M)之中。將有機相干燥并濃縮至干燥 狀態(tài)，得到仲胺。將胺、甲苯(400 mL)和甲酸(20 mL)的溶液使用迪安-斯達 克榻分水器(Dean-Stark trap)回流18小時。將反應物濃縮至干燥狀態(tài)，得到 粘性油狀的5-芐基醚的甲酰基衍生物。在負載于碳上的鈀(2.5 g， 5 %)的存在 下，將殘留物在二甲基甲酰胺(200 mL)和乙醇(lOO mL)的混合物中溶解得到 的溶液與氫氣反應2小時。將混合物過濾，將濾液濃縮至干燥狀態(tài)。將殘留 物在乙醇中結(jié)晶，得到(lR)-l-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-2-甲酰基-5-羥基-6-甲氧 基-1，2,3,4-四氫異喹啉(20.1 g),熔點為190-192。C, [a]D20 —191.2。 (c = 1.0, CHC13)。6、 將(lR)-l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲?；?5-羥基-6-甲氧基-l，2，3，4-四 氫異喹啉(11.0g)、四氯化碳(25mL)、 二異丙基乙胺(17mL)和4-二甲基氨基 吡啶(400 mg)在乙腈(100 mL)禾卩二甲基甲酰胺(40 mL)的混合物中的溶液冷 卻至-10。C。在-5。C至-10。C下滴加亞磷酸二芐酯(25g，純度80%)，同時進 行攪拌。在-5。C下攪拌5小時后，通過先后滴加磷酸二氫鉀水溶液(50 mL, 0.5 M)和水(400 mL)終止反應。用乙酸乙酯對混合物進行萃取(2次，每次300 mL)，將有機相干燥并濃縮至干燥狀態(tài)。在硅膠上使用乙酸乙酯作為洗脫液 通過液相色譜對殘留物進行純化(250 X 6cm)。得到的粘性油狀的第二餾分 (15.0 g)，該第二餾分含有少量的起始原料，大部分為它的5-0-二芐基磷酰 基衍生物。7、 將上述步驟6中得到的(lR)-l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲?；?5-(二芐 基磷酸酯基)-6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉(15.0 g)的乙醇(200 mL)溶液與負 載在碳上的鈀(2.5g,5。/。)一起，在氫氣氣氛中攪拌2小時。將漿液過濾并將 濾液濃縮至干燥狀態(tài)。將殘留物(10.8 g)分離于水(400 mL)和二氯甲烷(2X 100mL)之中。將水相濃縮至干燥狀態(tài)，殘留物(8.6g)通過2-丙醇結(jié)晶，得到(1尺)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2-甲?；?5-(二氫磷酸酯基)-6-甲氧基-1,2，3，4-四氫異喹啉(7.2g)，熔點為138-141°C,[a]D2°-145.2° (c= 1.0,甲醇)。實施例2: (lR)-l-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-2-甲?；?5-(Zl氫磷酸酯基)-6-甲 氧基-l,2，3,4-四氫異喹啉在生理可接受的緩沖溶液中的溶解度發(fā)現(xiàn)標題所述化合物在pH為7.4的磷酸鈉緩沖溶液中的溶解度大于 50mg/mL。相對應的母體混合物的溶解度為約20微克。實施例3:通過堿性磷酸酯酶對(lR)-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲?；?-5-(二氫磷酸酯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉進行去磷酸化在體外測試牛堿性磷酸酯酶(VII S型，Sigma-Aldrich公司)對標題所述的 化合物的去磷酸化能力。發(fā)現(xiàn)，在磷酸酯酶濃度為10單位/毫升(37。C， pH 7.4) 時，半衰期的時間為8.0分鐘。相應地，可以預期，靜脈內(nèi)給藥題述化合物 可以快速地形成活性部分(lR)-l-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-2-甲?；?5-氫-6-甲 氧基-l,2，3，4-四氫異喹啉(見圖1)。實施例4: (lR)-l-(3,5-二氯苯基)-2-乙?；?5-(二氫磷酸酯基)-6-乙氧基 -l，2，3，4-四氫異喹啉1、將按照與實施例3類似的方法制得的(lR)-l-(3,5-二氯苯萄-2-乙酰基 -5-羥基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉[(6.2 g)，熔點為238陽241。C， [a]D20 -128.9°(c = 1.0, CHCl3)]溶解在不含有乙醇的氯仿(150 mL)中。向溶液中加入 二異丙基-乙胺(15 mL)和4-二甲基氨基吡啶(200 mg)，然后滴加氯磷酸二乙 酯(6 mL)。攪拌5小時后，加入水(200 mL)。分離有機相，使用鹽酸(0.5 M， 200 mL)洗滌，干燥并濃縮至干燥狀態(tài)。在硅膠上以乙酸乙酯作為洗脫劑用液相 色譜對殘留物進行純化(250X6cm)，得到固態(tài)5-O-二乙基-磷?；苌?7.9g)。2、將三甲基溴硅垸(9.2 g)加入到(lR)-l-(3，5-二氯苯基)-2-乙?；?5-(二乙 基磷酸酯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(7.5 g)的二氯甲烷(50mL)溶液中。 在室溫下攪拌17小時后，加入二氯甲垸(150mL)和水(200mL)。分離出有機 相，干燥并濃縮至干燥狀態(tài)，得到白色固體(6.2g)。從乙醇-水中結(jié)晶，得到 白色固態(tài)(lR)-l-(3,5-二氯苯基)-2-乙酰基-5-(二氫磷酸酯基)-6-乙氧基 -1,2，3,4-四氫異喹啉(5.3§)，熔點為225-228°C，[a]D2Q—79.7° (c= 1.0,甲醇)。實施例5: l-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-甲?；?6-二氟甲氧基-l，2,3，4-四氫異喹啉1、 將3，5-二氯-4-羥基苯甲酸乙酯(100.0 g)、碳酸鉀(60 g)和芐基氯(98 mL) 在二甲基甲酰胺(400mL)中形成的混合物在55 。C下加熱15小時。將漿液過 濾并將濾液濃縮至干燥狀態(tài)。將殘留物從甲醇中結(jié)晶，得到白色固態(tài)4-芐氧 基-3，5-二氯苯甲酸乙酯(104.2g)，熔點為66-68°C。2、 將4-節(jié)氧基-3，5-二氯苯甲酸乙酯(103.0g)、氫氧化鉀(32g)和乙醇-水 (1000mL，8:2)的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶液濃縮至干燥狀態(tài)，將殘 留物分離于鹽酸水溶液(l M， 500 mL)和氯仿-乙醇(lOOO mL， 3:2)之中。將有 機相干燥并濃縮至干燥狀態(tài)，得到4-芐氧基-3，5-二氯苯甲酸(90.2g)。從乙醇 中結(jié)晶，得到白色固體4-芐氧基-3,5-二氯苯甲酸分析樣品，熔點為 211-213。C。3、 將4-芐氧基-3,5-二氯苯甲酸(64.8 g)的二甲基甲酰胺(500 mL)溶液用 1,1，-羰基二咪唑(40.5 g)在50°C下處理1小時。將溶液冷卻至25°C，向其中 滴加2-(3-二氟甲氧基苯基)乙胺(40.8 g)的二甲基甲酰胺(150 mL)溶液。攪拌 l小時后，將混合物分離于水(1000mL)和叔丁基甲基醚(500mL)之中。先后 用鹽酸水溶液(1M， 300 mL)和氫氧化鈉水溶液(lM, 200 mL)洗滌有機相，干燥并濃縮至干燥狀態(tài)。在硅膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯(9:l)作為洗脫液通過液 相色譜對殘留物進行純化(8X40cm)，得到純的酰胺(84.0g)。從甲醇中結(jié)晶 得到分析樣品，熔點為99-100°C。4、 將步驟3中得到的酰胺(4.0g)、 二甲苯(50mL)和磷酰氯(15mL)的混 合物在回流下加熱67小時。將反應混合物濃縮至干燥狀態(tài)，將殘留物分離 于二氯-甲烷(200 mL)和氫氧化鈉水溶液(2M, 200 mL)之中。將有機相千燥 并濃縮至干燥狀態(tài)。在硅膠上以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液(97:3)作為洗 脫液通過液相色譜對殘留物進行純化(6X25 cm)，得到粘性油狀的亞胺(0.8g)。5、 將步驟4中得到的亞胺(0.8g)溶解于甲醇(100mL)中，并用硼氫化鈉 在室溫下處理至沒有殘留的初始物質(zhì)(TLC:硅膠/乙酸乙酯)。將混合物濃縮 至干燥狀態(tài)，并分離于氫氧化鈉水溶液(2M， 200 mL)和二氯甲烷(200 mL)之 中。分離出有機相，干燥并濃縮至干燥狀態(tài)，得到粘性油狀的仲胺粗產(chǎn)品(0.75 g)。6、 將胺(0.75g)、甲苯(100mL)和甲酸(2mL)的溶液使用迪安-斯達克榻 分水器回流3小時。將反應混合物濃縮至干燥狀態(tài)，得到膠狀甲?；苌铩?、 向步驟6中制得的甲酰基衍生物(300 mg)的乙酸乙酯(50 mL)溶液中 加入兩滴濃鹽酸，然后在負載于碳上的鈀(IOO mg, 10 %)的存在下與氫氣反應 2小時。將混合物過濾，將濾液濃縮至干燥狀態(tài)，得到膠狀l-(3，5-二氯-4-羥 基苯基)-2-甲酰基-6-二氟甲氧基-l,2，3,4-四氫異喹啉，使用二乙基醚處理后固 化，熔點為173-176°C.實施例6: (111)-1-[3，5-二氯-4-(二氫磷酸酯基)苯基]-2-甲酰基-6-(2,2，2-三氟乙氧基)-l，2,3,4-四氫異喹啉1、將3，5-二氯-4-羥基苯甲酸乙酯(102.7g)、碳酸鉀(60 g)和異丙基溴化物(80 mL)在二甲基甲酰胺(600mL)中形成的混合物在55。C下加熱15小時。 將漿液過濾并將濾液濃縮至干燥狀態(tài)。將殘留物分離于叔丁基甲基醚(700 mL)和氫氧化鈉水溶液(2M, 400 mL)之中。將有機相干燥并濃縮至干燥狀態(tài)， 得到粘性油狀的4-異丙氧基-3，5-二氯苯甲酸乙酯(109.0 g)。2、 將3，5-二氯-4-異丙氧基-苯甲酸乙酯(103.0g)、氫氧化鉀(32g)和乙醇 -水(80011^，8:2)的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶液濃縮至干燥狀態(tài)，將 殘留物分離于鹽酸水溶液(l M, 500 mL)和氯仿-乙醇(lOOO mL， 3:2)之中。將 有機相干燥并濃縮至干燥狀態(tài)，得到4-異丁氧基-3,5-二氯苯甲酸(90.28)。將 殘留物從乙醇-水(1:1)中結(jié)晶，得到白色固態(tài)4-異丙氧基-3,5-二氯苯甲酸(79.2 g)，熔點為140-142°C。3、 將3，5-二氯-4-異丙氧基苯甲酸(61.5 g)的二甲基甲酰胺(500 mL)溶液 用1,1，-羰基二咪唑(44.4 g)在50°C下處理1小時。將溶液冷卻至25°C，向其 中滴加2-(3-芐氧基苯基)乙斷56.0 g)的二甲基甲酰胺(150 mL)溶液，攪拌1 小時后，將混合物分離于水(1000mL)和叔丁基甲基醚(500mL)之中。先后用 鹽酸水溶液(1M, 300 mL)和氫氧化鈉水溶液(lM, 200 mL)洗滌有機相，干燥 并濃縮至干燥狀態(tài)得到粘性油狀的酰胺粗產(chǎn)品(109.7 g)。4、 將步驟3中得到的酰胺(109.7g)、甲苯(550 mL)和磷酰氯(180mL)的 混合物在回流下加熱2.5小時。將反應混合物濃縮至干燥狀態(tài)，將殘留物分 離于二氯甲烷(IOOO mL)和氫氧化鈉水溶液(2M， 600 mL)之中。將有機相干燥 并濃縮至干燥狀態(tài)，得到亞胺的粗產(chǎn)品(110g)。5、 將根據(jù)步驟4制得的亞胺(IIO g)溶解在甲醇(500 mL)和四氫呋喃(500 mL)的混合物中，用硼氫化鈉在室溫下處理至沒有殘留的初始原料(TLC:硅 膠/乙酸乙酯)。將混合物濃縮至干燥狀態(tài)，并分離于氫氧化鈉水溶液(2M，400 mL)和二氯甲烷(600 mL)之中。分離出有機相，干燥并濃縮至干燥狀態(tài)，得 到粘性油狀仲胺粗產(chǎn)品(109g)。將胺轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，分離成白色晶體粉末(59.2g)。從甲醇中結(jié)晶得到分析樣品，熔點為220-240。C(dec.)。6、 將根據(jù)步驟5制得的仲胺(24.5 g，從鹽酸鹽中制得)溶解于熱乙醇 (400 mL)中，將該溶液與溶解在熱乙醇(IOO mL)中的乙?；?D-亮氨酸(10.0 g) 混合。將混合物在室溫下放置20小時，然后過濾。用乙醇(200 mL)洗滌得 到的晶體并干燥，得到白色固體(15.6g，79.5o/。ee)。通過乙醇(370 mL)進行第 二次結(jié)晶(15.2g)，得到白色固體(13.1g，99.0。/oee)，熔點為188-192°C， [a]D2Q -21.2° (c= 1.0, DMF)。7、 將根據(jù)上述步驟6制得的乙?；?D-亮氨酸鹽(12.4 g)分離于二氯甲烷 (300 mL)和氫氧化鈉水溶液(2M， 200 mL)之中。將有機相干燥并濃縮至干燥 狀態(tài)，得到仲胺。將胺、甲苯(200 mL)和甲酸(20 mL)的溶液使用迪安-斯達 克榻分水器回流18小時。將反應混合物濃縮至干燥狀態(tài)，得到膠狀甲?；?衍生物。將殘留物溶解在含有0.3mL的濃鹽酸的乙酸乙酯(130mL)中形成溶 液，并在負載于碳上的鈀(0.5 g, 5%)的存在下與氫氣反應2小時。將混合物 過濾并將濾液濃縮至干燥狀態(tài)。將殘留物在甲醇中結(jié)晶得到(lR)-l-(3，5-二氯 -4-異丙氧基苯基)-2-甲?；?6-羥基-1，2,3，4-四氫異喹啉(4.2 g)，熔點為 196-1980C, [oc]d20 -207.7。 (c=0.4， CHC13)。8、 將(lR)-l-(3，5-二氯-4-異丙氧基苯基)-2-甲酰基-6-羥基-l，2,3,4-四氫異 喹啉(7.0 g)的二甲基甲酰胺(70 mL)溶液用氫化鋰(350 mg)在80。C下處理40 分鐘。加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(5.9 g)，將溶液在120。C下加熱20小時， 然后將混合物分離于鹽酸水溶液(2M, 300 mL)和二氯甲烷(400 mL)之中。使 用氫氧化鈉水溶液(2M，300 mL)洗滌有機相，干燥并濃縮至干燥狀態(tài)。在硅 膠上以二氯甲垸-乙酸乙酯(9:l)為洗脫液通過液相色譜對殘留物進行純化，得 到粘性油狀的(lR)-l-(3,5-二氯-4-異丙氧基苯基)-2-甲酰基-6-(2,2,2-三氟乙氧 基)-l，2，3,4-四氫異喹啉(4.0 g)， [a]D20 -50。 (c=U, CHC13)。9、 將(lR)-l-(3，5-二氯-4-異丙氧基苯基)-2-甲?；?6-(2，2,2-三氟乙氧基)-1,2，3，4-四氫異喹啉(3.8 g)的二氯甲烷(40mL)溶液用三氯化硼的二氯甲烷 溶液(1M， 24 mL)在-20。C下處理10分鐘。將反應混合物在室溫下保持30分 鐘，然后加入二氯甲烷(200 mL)和水(200 mL)。使混合物充分地混合20分鐘， 然后分離出有機相，干燥并濃縮至干燥狀態(tài)，得到無定形固態(tài)的(111)-1-(3,5-二氯-4-羥苯基)-2-甲?；?6-(2,2，2-三氟乙氧基)-1，2,3，4-四氫異喹啉(3.5 g), [a]D20 -55。 (c=1.0, CHC13)。10、 按照實施例4步驟1中所述的步驟合成步驟9中所述物質(zhì)的4'-0-二乙基磷?；苌?，分離出粘性油狀產(chǎn)物。11、 基本上按照實施例4的步驟2中描述的方法，使用三甲基溴硅烷對 4，-0-二乙基磷酰基衍生物(步驟IO)進行處理，得到題述物質(zhì)。產(chǎn)品為無定形 固體，[a]D2° —38.9。(c=1.15,甲醇)。實施例7: (1R)-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲?；?5-羥基-6-甲氧基 -1，2,3,4-四氫異喹啉對011-145細胞中的MAPK和AKT的磷酸化的抑制作用用標題化合物將DU-145細胞(前列腺癌)在無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜。 用IGF1 (50 nM)刺激15分鐘后，細胞被溶解，溶解產(chǎn)物通過免疫印跡對磷 酸基-MAPK和磷酸基-AKT進行分析。發(fā)現(xiàn)在標題化合物的存在下，MAPK (Erkl/2)的磷酸化以及AKT的磷酸化受到劑量依賴方式的抑制，ICso分別為 約50 nM和40 nM。用作標準的苦鬼臼脂素對MAPK (Erkl/2)的磷酸化的抑 制作用的IC5n為約5pM。
權(quán)利要求
1、一種如下列通式(I)所示的化合物和該化合物的藥學上可接受的鹽其中，R4表示氫、OH、CN、三氟甲基、NH2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO、NHCOOCH3、氨基C1-C6烴基、氨基C1-C3二烴基、C1-C6烴氧基、C1-C6烴基、或羰基-R9，其中，R9表示氫、C1-C6烴基、C1-C6烴氧基、C1-C6烴基-R10、C1-C6烴氧基-R10、氨基C1-C6烴基-R10、和氨基C1-C3二烴基-R10，R10表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、OH、CN、NH2、具有C1-C3烴基的酯基、和具有C1-C3烴基的碳酸酯基中的至少一種；R2表示氫、甲基、乙基、甲?；N、OH、甲氧基、COR9、COOR9、CONHR9、或CSNHR9，其中，R9表示C1-C4烴基；R5表示氫、C1-C4烴基、OH、C1-C4烴氧基、部分或全部氟化的C1-C2烴氧基、三氟甲基、鹵素、或OX；R6表示甲基、鹵素、C1-C4烴氧基、部分或全部氟化的C1-C2烴氧基、甲硫基、或乙硫基；n為1或2；R3′和R5′各自獨立地表示OH、甲基、乙基、甲氧基、部分或全部氟化的甲氧基、三氟甲基、或鹵素；U表示N或CR2′，其中R2′表示氫、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基、三氟甲基、或鹵素；V表示N或CR4′，其中R4′表示氫、C1-C6烴氧基、部分或全部氟化的C1-C4烴氧基、C1-C6烴基、OH、三氟甲基、鹵素、或OX；W表示N或CR6′，其中R6′表示氫、C1-C4烴基、C1-C4烴氧基、三氟甲基、或鹵素；其中，OX表示能夠帶來藥物前體性質(zhì)的基團。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中，R4表示氫、OH、 NH2、氨基 C廣C3烴基、氨基C廣C3二烴基、CH2OH、 COOCH3、 OCOOCH3、甲基、或乙基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中，該化合物為如下列通式(II)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽<formula>formula see original document page 3</formula>(II)其中，R5和/或R4'中至少存在一個OX基團，從而使如通式(II)所示的化 合物具有藥物前體性質(zhì)。
4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任意一項所述的化合物，其中，R2表示甲基、 OH、 CN、甲?；OR9、或COOR9。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R2表示甲基、CN、甲?；?、 或COCH3。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任意一項所述的化合物，其中，R5表示氫、 甲基、甲氧基、鹵素、OH、或OX。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的化合物，其中，R6表示OCHF2、 OCH2CF3、甲氧基、或乙氧基。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l-7中的任意一項所述的化合物，其中，Rs表示OX、 OH、氫、或甲氧基；R6表示OCHF2、 OCH2CF3、甲氧基、或乙氧基。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任意一項所述的化合物，其中，R3'和Rs'各自 獨立地表示氯、溴、甲基、甲氧基、或OCHF2。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任意一項所述的化合物，其中，R3'和Rs'相 同；或者，R3'表示氯或溴，IV表示甲氧基。
11、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R 和Rs'同時表示氯、同時 表示溴、或同時表示OCHF2。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任意一項所述的化合物，其中，U和W表 示CH， V表示CRV。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中，R4'表示氫、OH、氯、溴、 甲基、甲氧基、OCHF2、或OX。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中的任意一項所述的化合物，其中，R3'、 R4鄰Rs'表示甲氧基；或者，R3'表示氯，R4'和Rs'表示甲氧基；或者，RV表示氫， R3'和R5'同時表示氯、溴、或OCHF2。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任意一項所述的化合物，其中，該化合物 為(R)或(S)對映異構(gòu)體。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1-15中的任意一項所述的化合物，其中，OX基團表 示磷酸酯衍生物、酯衍生物、碳酸酯衍生物、和/或連接的聚乙二醇衍生物。
17、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，優(yōu)選的碳酸鹽衍生物包括 -OCOOCH3、 —OCOOC2H5、 -OCOOC3H7、 -OCOOCH(CH3)2、 -OCOOC4H9、 -OCOO-間苯甲酸鈉、-OCOOCH2CH2COONa、和陽OCOOCH2CH2N(CH3)2。
18、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，優(yōu)選的磷酸酯衍生物包括.-(IR)-1 -(3,4，5-三甲氧基苯基)-2-甲?；?5-( 二氫磷酸酯基)-6-甲氧基-1,2，3,4-四氫異喹啉、(lR)-l-(3，5-二氯苯基)-2-甲?；?5-(二氫磷酸酯基)-6-二 氟甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉、禾卩(111)-1-[3，5-二氯-4-(二氫磷酸酯基)苯基]-2-甲?；?6-二氟甲氧基-l，2，3,4-四氫異喹啉，和它們的相應的6-(2，2，2-三氟乙 氧基)、2-氰基、和2-乙酰基衍生物；以及 它們的藥學上可接受的鹽。
19、 根據(jù)權(quán)利要求1-18中的任意一項所述的化合物，其中，所述藥學 上可接受的鹽是通過酸性的無機或有機化合物、或堿性的無機或有機化合物 制得的。5
20、 根據(jù)權(quán)利要求1-18中的任意一項所述的化合物，其中，該化合物 用作藥物。
21、 權(quán)利要求1-19中的任意一項所述的化合物在制備用于預防或治療 其中胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能需要受到降調(diào)或抑制的疾病的 藥物中的用途。
22、 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中，所述疾病選自包括癌癥在內(nèi) 的細胞增殖疾病，動脈硬化，再狹窄，包括牛皮癬在內(nèi)的炎癥，包括風濕性 關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自體免疫疾病，和移植排斥。
23、 一種對需要的對象預防或治療其中胰島素樣生長因子-1受體的表達 或功能需要受到降調(diào)或抑制的疾病的方法，該方法包括以有效地降調(diào)或抑制 胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能的量，使用權(quán)利要求1-19中的任意 一項所述的化合物對所述對象進行給藥。
24、 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述疾病選自包括癌癥在內(nèi) 的細胞增殖疾病，動脈硬化，再狹窄，包括牛皮癬在內(nèi)的炎癥，包括風濕性 關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自體免疫疾病，和移植排斥。
25、 一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-19中的任意一項所述 的化合物，以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑、或載體。
26、 一種物品，該物品含有權(quán)利要求l-19中的任意一項所述的化合物、 以及化療劑，在治療其中胰島素樣生長因子-1受體的表達或功能需要受到降 調(diào)或抑制的疾病時，該化合物和化療劑作為用于同時、單獨或連續(xù)地給藥的組合。
27、權(quán)利要求1-19中的任意一項所述的化合物在用于評價細胞循環(huán)活 性抑制劑在實驗動物中的效果的體內(nèi)測試系統(tǒng)的開發(fā)與標準化進程中作為 藥理學工具的用途。
全文摘要
合成了如式(I)所示的化合物，該化合物被發(fā)現(xiàn)有助于降調(diào)或抑制IGF-1受體的表達或功能。
文檔編號C07D217/18GK101282935SQ200680032919
公開日2008年10月8日 申請日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日
發(fā)明者J·岡辛蓋爾, K·萊安德 申請人:阿納里特康股份有限公司