專利名稱：：新型的s-氯吡格雷的樹脂酸鹽復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于一種新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光學(xué)異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，該(+)-氯吡格雷異構(gòu)體與含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂相結(jié)合。
背景技術(shù)：
：氯吡格雷已經(jīng)表現(xiàn)出抑制血小板凝聚的活性，并且有助于治療和預(yù)防血栓栓塞，如中風(fēng)或心肌梗塞。右旋氯吡格雷或外消旋物表現(xiàn)出對血小板凝聚的活性，而左旋異構(gòu)體的活性較低并且可耐受性較差。氯吡格雷(游離堿態(tài))為具有高粘度流動性的半固體(油狀)形式，不利于貯藏或處理加工。它在水中的低溶解性使它很難在工業(yè)上開發(fā)成為藥用#口廣叩o為了使氯吡格雷成為用于人體的藥物，有必要釆用可以在水中溶解的固態(tài)(優(yōu)選為粉末狀)。生產(chǎn)結(jié)晶狀氯吡格雷(游離堿態(tài))的方法已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中公開了。韓國特許公開1987-1270中公開了多種酸性鹽(鹽酸、硫酸)，其目的是使油狀氯吡格雷消旋體結(jié)晶。韓國特許公開1996-3615中描述了一種使用某些水溶性的鹽(硫酸鹽、牛磺膽酸鹽和溴酸鹽)使油狀(+)-氯吡格雷異構(gòu)體結(jié)晶的方法，從而輕易地實現(xiàn)將活性氯吡格雷結(jié)晶的目的，而不具有吸濕性。WO04/106344、WO05/016931、US4847265，US2004/0132765和US2005/0059696中公開了作為單分子的固態(tài)單分子氯吡格雷加成化合物酸性鹽。韓國特許未審査公開2005-8692A公開了一種氯吡格雷磺酸鹽?，F(xiàn)有技術(shù)都集中在通過將氯吡格雷(游離堿態(tài))和單分子酸性物質(zhì)進行結(jié)合而制備結(jié)晶的氯吡格雷的方法上，而沒有公開如本發(fā)明所述的可以通過將不穩(wěn)定的油狀氯吡格雷(游離堿態(tài))與陽離子交換樹脂進行結(jié)合而制得粉末狀的復(fù)合物的情況。氯吡格雷(游離堿態(tài))在濃縮的無機或有機酸中為結(jié)晶或無定形的固態(tài)。如果使用單分子酸性物質(zhì)制備氯吡格雷加成化合物鹽，氯吡格雷(游離堿態(tài))中的酯會被水解成羧酸和甲醇(酯類化合物被酸分解，則生成酸和醇)。所生成的羧酸化合物是氯吡格雷的雜質(zhì)。用于制備氯吡格雷加成化合物鹽的單分子酸性物質(zhì)會影響分子中酯的穩(wěn)定性，從而使藥物的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)釋放前變得不穩(wěn)定，影響了氯吡格雷在胃腸道中的安全性和效力。盡管離子交換樹脂己經(jīng)在藥物設(shè)計中使用了很多年，并且其使用范圍包括從簡單的藥片崩解的賦形劑到在延長釋放的劑型中的速率控制功能，但是根據(jù)本發(fā)明，使用陽離子交換樹脂與(+)-氯吡格雷異構(gòu)體結(jié)合的方法與傳統(tǒng)的制藥領(lǐng)域和化學(xué)領(lǐng)域的方法不同。WO03/051362、US6767913、US2003/0114479、US2005/0049275、US2005/0008702和韓國特許未審査公開2004-66917A中公開了使用陽離子交換樹脂作為崩解劑(disintegmnt)來提高溶解速率。WO99/30690、WO04/103349和US6800668中公開了使用離子交換樹脂作為緩釋劑或穩(wěn)定劑。同時，現(xiàn)有技術(shù)公開了含有陽離子交換樹脂和藥物化合物的復(fù)合物的緩釋配方。US2990332中公開了一種制備藥物的方法，該方法包括將藥物負載于不溶于水的顆粒大小約為500pm或更小的離子交換樹脂上，控制藥物的釋放至少達到8小時。US3608063中公開了一種制備聚合物顆粒的方法，該聚合物顆?？梢栽谒杏赡z乳釋放。US4369175中公開了一種直接由堿金屬或堿土金屬鹽的樹脂酸鹽制備緩釋的長春蔓胺樹脂酸鹽的方法。US4788055中公開了一種樹脂酸鹽緩釋右美沙芬(dextromethorphan)組合物。US3138525、4762709和4996047中公開了一種制備緩釋劑的方法，其中，在制備聚合物顆粒時加入或沒有加入添加劑使試劑-樹脂復(fù)合物具有不完全的緩釋特性，然后在該復(fù)合物上負載水滲透性的擴散阻擋層(水溶性或水不溶性)?，F(xiàn)有技術(shù)的方法中，所有的樹脂-藥物組合物都涉及與非水溶性離子交換樹脂結(jié)合實現(xiàn)不同類型的改性釋放。相反，本發(fā)明的新型的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中不穩(wěn)定的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體與水溶性的陽離子交換樹脂相結(jié)合，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有更好的穩(wěn)定性，因而也提高了它的配方的穩(wěn)定性和溶解速率。US5980882公開了一種藥物組合物，該組合物含有一種藥物-樹脂復(fù)合物和螯合劑(EDTA)來提高該藥物組合物的穩(wěn)定性。US4459278和5643560公開了使用離子交換樹脂來改變藥物釋放速率、藥物吸附和降低副作用并同時維持血漿濃度。然而，現(xiàn)有技術(shù)的方法與本發(fā)明沒有聯(lián)系，因為本發(fā)明中的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物沒有使用EDTA來穩(wěn)定，也沒有由于在體內(nèi)吸附帶來的副作用。此外，由于其強烈的刺激、苦味和酸味，氯卩比格雷是一種在口服時口和/或胃腸道感覺不快的藥物。本發(fā)明中，含有藥物-樹脂復(fù)合物的組合物具有驚人的遮蔽(+)-氯吡格雷硫酸鹽味道(強刺激、苦味和不愉快的味道)的能力。韓國特許未審査公開2004-66917中公開了為了達到宜人的味道和好的口感而在氯吡格雷硫酸氫鹽中使用粘度增強劑。這種味道的遮蔽只限于輕微地改善苦味和不愉快的味道?，F(xiàn)有技術(shù)的方法中，己經(jīng)公開了使用離子交換樹脂進行味道的遮蔽。US3901248中公開了一種可咀嚼的煙替代組合物，該組合物含有口香糖基本成分和尼古丁，并且還含有特定的不溶于唾液的陽離子交換樹脂。US5032393和5219563中公開了一種口香糖或吮吸劑，通過將雷尼替丁吸附到離子交換樹脂顆粒上形成藥物-樹脂復(fù)合物。US6514492中公開了一種藥物緩釋組合物，該組合物含有喹諾酮抗生素、一種或多種賦形劑和離子交換樹脂。味道遮蔽是由于藥物分子的內(nèi)在性質(zhì)而產(chǎn)生的，現(xiàn)有技術(shù)的方法中并沒有涉及本發(fā)明的由氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物產(chǎn)生的對粘膜和味覺的強烈刺激的遮蔽作用。致力于制備液態(tài)組合物的現(xiàn)有技術(shù)的方法的特征在于利用非水溶性的離子交換樹脂的味道遮蔽作用，這與本發(fā)明在水性介質(zhì)中使用水溶性離子交換樹脂而使藥物-樹脂復(fù)合物無味或無苦味是完全不同的?，F(xiàn)有技術(shù)中將某些酸性物質(zhì)用于結(jié)晶(+)-氯吡格雷異構(gòu)體可能影響氯吡格雷分子中的酯的穩(wěn)定性，因此本發(fā)明的發(fā)明人致力于配方的研究上，以保證藥物的安全性和效力。本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)與水溶性陽離子交換樹脂相結(jié)合的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有更好的穩(wěn)定性、對(+)-氯吡格雷硫酸鹽味道(強刺激、苦味和不愉快的味道)的遮蔽能力和多種劑型，例如不需要飲水的固體制劑和液體制劑(糖漿)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)的新型氯吡格雷疏松材料(bulkmaterial)。本發(fā)明的又一個目的在于，提供一種具有不吸濕性并且在粉末形態(tài)時具有優(yōu)異的流動性的新型氯吡格雷疏松材料，因此，這樣的疏松材料可以很容易地制成特殊的劑型。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種可以形成不需要飲水的固體制劑和液體制劑(如糖漿)的、對(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽的味道(強刺激、苦味和不愉快的味道)具有遮蔽能力的新型氯吡格雷疏松材料。本發(fā)明的再一個目的在于提供一種制備新型氯吡格雷疏松材料的方法。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物及其制備方法，其中，油狀(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))與含有磺酸基的分子量范圍為5000-1000000的水溶性陽離子交換樹脂相結(jié)合。該氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物的特征在于(1)它的晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和(2)其粉末形態(tài)具有優(yōu)異的流動性。本發(fā)明的氯吡格雷的一般命名為甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯的右旋光學(xué)異構(gòu)體。另外，在本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物中使用的聚合物表示的是苯乙烯磺酸鹽聚合物或二乙烯基苯苯乙烯磺酸鹽共聚物。本發(fā)明的含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂的特征在于其離子交換能力。特別地，該樹脂具有由磺酸基衍生的陰離子基團，可以與藥物的氨基反應(yīng)。優(yōu)選地，水溶性聚合物的分子量為5000-1000000。更優(yōu)選地，水溶性聚合物的分子量為10000-500000。如果水溶性聚合物的分子量超過1000000，它的溶解度可能會降低。因此，具有磺酸基的非水溶性陽離子交換樹脂的將氯吡格雷與樹脂顆粒結(jié)合的能力有限，而需要過量的離子交換樹脂。最終的固體產(chǎn)物不能有助于(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。用來形成氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物的水溶性聚合物可以選自如下式1或2所示的苯乙烯或含二乙烯基苯的苯乙烯形成的陽離子交換樹脂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>-M+式1式2其中，[M+]為苯結(jié)構(gòu)中被取代的酸式磺酸，但是進一步被氫原子或被各種堿金屬或堿土金屬取代的酸衍生物所取代。當(dāng)聚合物由金屬原子取代時，為了恢復(fù)離子結(jié)合能力，用強酸對聚合物進行預(yù)處理，并用水或有機溶劑洗滌，形成氯吡格雷(游離堿態(tài))和樹脂的復(fù)合物。更具體地，適于本發(fā)明使用的離子交換樹脂可以為選自由水溶性苯乙烯磺酸鹽聚合物和二乙烯基苯苯乙烯磺酸鹽共聚物所組成的組中的一種或多種聚合物。與堿金屬或堿土金屬結(jié)合的離子交換樹脂(如苯乙烯磺酸鈉聚合物、苯乙烯磺酸鉀聚合物、苯乙烯磺酸鈣聚合物、二乙烯基苯苯乙烯磺酸鈉共聚物、二乙烯基苯苯乙烯磺酸鉀共聚物和二乙烯基苯苯乙烯磺酸鈣共聚物)都沒有脫離本發(fā)明的范圍。為了制備本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物，本發(fā)明提供了一種油狀(+)氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))，該異構(gòu)體是一種粘稠的無定形半固體透明材料，在室溫下為無色或淡棕色。它在水中的溶解度非常低。而且，本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物是通過從氯吡格雷鹽中除去鹽基并由離子交換樹脂取代的方法制備的。本發(fā)明涉及一種制備氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物的方法，該復(fù)合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)直到通過胃腸道被運送到體內(nèi)的目標(biāo)位置前都保持穩(wěn)定，同時防止了發(fā)生污染的可能。氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物通過很簡單、穩(wěn)定的方式制備，并且它的配方可以根據(jù)工業(yè)需要制成各種劑型。這樣形成的藥物-樹脂復(fù)合物在空氣中不吸濕，而且其粉末狀態(tài)具有優(yōu)異的流動性。該固態(tài)復(fù)合物在200"C或更高的溫度下開始融化或分解。本發(fā)明的由陽離子交換樹脂形成的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物是可以使在游離堿態(tài)下不穩(wěn)定的氯吡格雷具有更好的穩(wěn)定性的新型藥物。它的固態(tài)或粉末形態(tài)使這種新型藥物-樹脂復(fù)合物更容易應(yīng)用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認識到，與其它有機或無機酸的鹽類不同，本發(fā)明的含有磺酸基的陽離子交換樹脂可以將氯吡格雷專門地運送到胃腸道而避免在體內(nèi)的吸附，因此保證了更好的安全性。本發(fā)明的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體-樹脂酸鹽復(fù)合物是以固態(tài)在含有機溶劑或水的水性介質(zhì)中得到的。油狀(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))同時為糊狀或溶解在本發(fā)明的方法中使用的有機溶劑中。溶劑的例子包括選自由有機溶劑和水所組成的組中的一種或多種溶劑。優(yōu)選的溶劑包括一種或多種無水有機溶劑。本發(fā)明中使用的溶劑更優(yōu)選包括但不限于選自由丙酮、甲醇、乙醇、乙醚、異丙醚、叔丁基甲醚和己烷所組成的組中的一種或多種溶劑。將陽離子交換樹脂溶液滴加到氯吡格雷(游離堿態(tài))的水溶液或有機溶液中，固態(tài)的產(chǎn)物沉淀下來。更具體地，(+)-氯吡格雷異構(gòu)體與陽離子交換樹脂在液態(tài)下反應(yīng)。兩種溶液或它們的混合物可以在室溫下放置。優(yōu)選為維持在冷卻狀態(tài)下，以使固態(tài)氯吡格雷有較高產(chǎn)率。為了使固態(tài)氯吡格雷的產(chǎn)率更高，在固體沉淀后除去上層清液，并向溶液中加入與除去的溶液等量的無水有機溶劑并放置。用有機溶劑洗滌生成的固體沉淀并將溶劑過濾掉。本發(fā)明方法所用的有機溶劑在室溫下使用，優(yōu)選在冷卻狀態(tài)下使用。在公知的無機或有機溶劑的存在下制備氯吡格雷鹽時，即使在有少量水存在的溶劑體系中，氯吡格雷(游離堿態(tài))與某些酸反應(yīng)，所需要的產(chǎn)物并不會沉淀，它可能懸浮或乳化。相反，本發(fā)明即使在少量的水中也可以得到較高產(chǎn)率的固態(tài)產(chǎn)物。最終的固體沉淀物在減壓條件下蒸發(fā)至干燥，得到具有優(yōu)異流動性的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物的粉末形態(tài)。另外，在制備氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物的過程中，除了與氯吡格雷鹽接觸的磺酸基外，剩余的磺酸基可以被堿性物質(zhì)所掩蔽。本發(fā)明的堿性物質(zhì)包括堿金屬、堿土金屬和胺。堿性物質(zhì)選自堿金屬材料或堿土金屬材料(氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉和乙醇鉀)和胺(氨水、甲胺、乙胺、乙醇胺、藻酸和組氨酸)中的一種或多種，但并不限于上述堿性物質(zhì)。本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物是通過將(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))和陽離子交換樹脂以重量比為1:0.1至1:10，優(yōu)選為1:0.2至1:5，更優(yōu)選為1:0.5至1:2的比例混合制得的。此外，本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物在粉末形態(tài)下具有優(yōu)異的流動性，其休止角約為30°-40°。因此，可以實現(xiàn)固態(tài)產(chǎn)物的高產(chǎn)率、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。此外，本領(lǐng)域一般的含有非水溶性離子交換樹脂的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物存在明顯的穩(wěn)定性問題。相比之下，基于水溶性離子交換樹脂的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物具有更好的穩(wěn)定性，這種穩(wěn)定性是非水溶性離子交換樹脂不能獲得的。由于與氯吡格雷(游離堿態(tài))結(jié)合的非水溶性離子交換樹脂由于其結(jié)構(gòu)中兩分子對稱分布而不能沉淀，因此必須使用更大量的非水溶性離子交換樹脂才能得到固體產(chǎn)物。如果為了使固體產(chǎn)物有更高產(chǎn)率而使用大大過量的非水溶性離子交換樹脂，則不能獲得比油狀(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))更好的穩(wěn)定性。相比之下，本發(fā)明通過使用水溶性離子交換樹脂制備的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物在氯吡格雷的化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有意想不到的更好的穩(wěn)定性。這意味著，本發(fā)明的最終產(chǎn)品可以在有效期內(nèi)維持其穩(wěn)定性，因為在儲藏期內(nèi)任何與氯吡格雷相關(guān)的污染的發(fā)生都是最低限度的。含有本發(fā)明藥物-樹脂復(fù)合物的組合物具有驚人的對(+)-氯吡格雷硫酸鹽味道(強刺激、苦味和不愉快的味道)的遮蔽能力。由于其強烈的刺激、苦味和酸味，氯吡格雷硫酸氫鹽是一種口服時口和/或胃腸道感覺不快的藥物。相反，本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物在口服時具有輕微的酸味但口味宜人，并且在黏膜中具有遮蔽這種刺激、苦味和酸味的效果。本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物在口中迅速融化而沒有雜質(zhì)，而傳統(tǒng)的非水溶性離子交換樹脂在口中不融化并有雜質(zhì)殘留。在一些藥物的例子中已經(jīng)成功地說明了味道遮蔽技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以看出在藥理學(xué)上這種方法的范圍僅限于微弱的效果。與現(xiàn)有技術(shù)中一般的藥物-離子交換樹脂制劑不同，本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物可以出乎意料地解決在口服氯吡格雷時令人不快的味道和酸味的問題。因此，由于在服用時不需要飲水，并可以被制成液態(tài)，氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物可以提高患者的依從度。本發(fā)明制備的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體樹脂酸鹽復(fù)合物可以通過制藥中常規(guī)的技術(shù)制成各種劑型，如摻合、捏制(kneading)、研磨、篩分、填充、壓制、凍干、噴霧干燥、流化床干燥和離心造粒。本發(fā)明的藥物組合物可以使用傳統(tǒng)的可用于藥物的賦形劑。這種傳統(tǒng)的可用于藥物的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑(disintegrant)、著色劑、甜味劑、香料、防腐劑、潤滑劑、以及它們的混合物。適用的一種或多種稀釋劑包括但不限于選自由乳糖、葡萄糖、微晶纖維素和淀粉所組成的組中的一種或多種，但并不限于上述的稀釋劑。適用的一種或多種粘合劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、磷酸二鈣和藻酸鈣。適用的一種或多種崩解劑包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、低取代羥丙基纖維素。適用的一種或多種著色劑包括但不限于可溶的著色劑和焦油染料。適用的一種或多種甜味劑包括但不限于葡萄糖、山梨醇、甘露醇、阿斯巴甜糖、乙?；前焙蜋幟仕帷＿m用的一種或多種香料包括但不限于橙味粉、葡萄味粉、草莓味粉和藍莓味粉。適用的一種或多種防腐劑包括但不限于安息香酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯。適合的一種或多種潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、滑石、硬質(zhì)二氧化硅和蔗糖脂肪酸酯。一方面，本發(fā)明提供了一種新型(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，該復(fù)合物具有高純度，沒有任何使用有機或無機鹽的傳統(tǒng)方法中出現(xiàn)的污染。另一方面，本發(fā)明提供的新型(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有更好的穩(wěn)定性，從而提高了其制劑的穩(wěn)定性。再一方面，本發(fā)明使(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物能夠不需要額外的步驟而制成各種劑型，因為它消除了結(jié)晶的氯吡格雷的吸濕性，并且其粉末形式具有優(yōu)異的流動性。另外一方面，本發(fā)明提供的一種新型(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物不需要飲水，對苦味的藥物具有遮蔽作用，提高了患者的依從性，而且可以被制成液體形態(tài)。圖1為實施例1、2和8與對比例1和2制得的樣品的應(yīng)力測試結(jié)果。具體實施方式下面將結(jié)合下述實施例和實驗例對本發(fā)明進行描述，這些例子僅僅是為了說明而不能理解為對本發(fā)明范圍的限制。實施例1:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在50ml丙酮中，冷卻并攪拌。將1.25mL的濃度為18%的苯乙烯磺酸鹽聚合物溶液緩慢地滴加至冷卻的溶液中。將得到的溶液攪拌一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入20mL冷卻的丙酮并攪拌。然后，用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜(HPLC)分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約54.2%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例2:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在50ml丙酮中，冷卻并攪拌。將1.2mL的濃度為18%的苯乙烯磺酸鹽聚合物溶液緩慢地滴加至冷卻的溶液中。將得到的溶液攪拌一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入20mL冷卻的丙酮并攪拌。然后，用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約52.1%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例3:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在100ml丙酮中，冷卻并攪拌。將1.2mL的濃度為18%的苯乙烯磺酸鹽聚合物溶液緩慢地滴加至冷卻的溶液中。將得到的溶液攪拌一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入50mL冷卻的丙酮并攪拌。然后，用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約53.6%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例4:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在100ml丙酮中，冷卻并攪拌。將1.2mL的濃度為18%的苯乙烯磺酸鹽聚合物溶液緩慢地滴加至冷卻的溶液中。將得到的溶液攪拌一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入50mL冷卻的丙酮并攪拌。然后，用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約50.7%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例5:甲基(+HSH2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將2.61g(8.13mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在100ml二乙基醚中，冷卻并攪拌。將2.5mL的濃度為18%的苯乙烯磺酸鹽聚合物溶液緩慢地滴加至冷卻的溶液中。將得到的溶液攪拌一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入50mL冷卻的丙酮并攪拌。然后，用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約49.1%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例6:甲基(+MS)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將0.87g(2.71mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在50ml二乙基醚中，冷卻并攪拌。將2.5mL的濃度為18。％的苯乙烯磺酸鹽聚合物溶液緩慢地滴加至冷卻的溶液中。將得到的溶液攪拌一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入50mL冷卻的丙酮并攪拌。然后，用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約47.8%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例7:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在36ml丙酮和36mL的乙醇中，冷卻。攪拌該冷卻的溶液，同時緩慢地加入9.0g(9.77mmo1)的20重量。％的苯乙烯磺酸鹽聚合物乙醇溶液，并攪拌。攪拌之后，將溶液放置一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入50mL冷卻的叔丁基甲醚，攪拌并過濾掉。然后，向固體沉淀中加入50mL冷卻的乙醇，攪拌。用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約52.1%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例8:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在36ml丙酮和36mL的乙醇中，冷卻。攪拌該冷卻的溶液，同時緩慢地加入9.0g(9.77mmo1)的20重量％的苯乙烯磺酸聚合物乙醇溶液，并攪拌。然后攪拌所得溶液，再加入O.llg(1.85mmo1)的甲醇鈉和乙醇(0.25g/mL)的溶液。攪拌之后，將溶液放置一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入50mL冷卻的叔丁基甲醚，攪拌并過濾掉。然后，向固體沉淀中加入50mL冷卻的乙醇，攪拌。用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約51.60%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例9:甲基(+HS)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物將2.40g(7.45mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))溶解在36ml丙酮和36mL的乙醇中，冷卻。攪拌該冷卻的溶液，同時緩慢地加入9.0g(9.77mmo1)的20重量％的苯乙烯磺酸聚合物乙醇溶液，并攪拌。然后攪拌所得溶液，再加入O.llg(1.85mmo1)的甲醇鈉和乙醇(0.25g/mL)的溶液。攪拌之后，將溶液放置一段時間，在此期間內(nèi)有沉淀生成。將溶液的上層清液倒出后，加入50mL冷卻的異丙醚，攪拌并過濾掉。然后，向固體沉淀中加入50mL冷卻的乙醇，攪拌。用過濾并在真空爐中干燥的方法收集固體沉淀。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約51.8%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實施例10:氯吡格雷-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物制劑將15.0g實施例8中制得的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體-樹脂酸鹽復(fù)合物與含有2.0g作為崩解劑的羥基乙酸淀粉鈉、l.Og作為潤滑劑的山崳酸甘油酯，和適量的微晶纖維素的混合物混合，其總重量為35.0g。利用壓片機，用最終制得的混合物制備藥片，其中活性物質(zhì)中含有75mg的氯吡格雷(游離堿態(tài))。實施例11:氯吡格雷-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物制劑將15.0g實施例2中制得的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體-樹脂酸鹽復(fù)合物與6.0g的作為稀釋劑的微晶纖維素混合。通過擠壓將混合物研成粉末，用18目的篩過濾，制得顆粒。向顆粒中加入4.0g作為分解劑的羥基乙酸淀粉鈉、l.Og作為潤滑劑的山崳酸甘油酯、和適量的微晶纖維素，其總重量為35.0g。利用壓片機，用最終制得的混合物制備藥片，其中活性物質(zhì)中含有75mg的氯吡格雷(游離堿態(tài))。實施例12:氯吡格雷-苯乙烯磺酸鹽聚合物復(fù)合物制劑將15.0g實施例2中制得的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體-樹脂酸鹽復(fù)合物與l.Og作為潤滑劑的山崳酸甘油酯、3.0g作為粘合劑的聚乙烯吡咯烷酮，和13.0g作為稀釋劑的微晶纖維素混合。通過擠壓將混合物研成粉末，使用18目的篩過濾，制得顆粒。向顆粒中加入2.0g作為分解劑的羥基乙酸淀粉鈉和l.Og作為潤滑劑的山崳酸甘油酯。使用膠囊填料機，在適當(dāng)?shù)膲毫ο聦⒒旌衔镏瞥蓾{狀并填裝進膠囊中。對比例1:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6,7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-安珀萊特離子交換樹脂(Amberlite)復(fù)合物將lg非水溶性安珀萊特陽離子交換樹脂AmberliteIRP-69(通過對金屬離子的消電離作用激活磺酸基團)與0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))加入到2g乙醇中，攪拌約60分鐘。然后在減壓條件下，將溶液蒸發(fā)至干燥，加入lg己烷后，攪拌得到溶液并再次干燥。用冷卻的己烷洗滌該干燥產(chǎn)物，并在真空爐中干燥。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約15.4%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。對比例2:甲基(+)-(S)-(2-氯苯基)(6，7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸酯-安珀萊特離子交換樹脂(Amberlite)復(fù)合物將lg具有羧酸的非水溶性安珀萊特陽離子交換樹脂AmberliteIRP-69與0.44g(1.35mmole)的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))加入2g乙醇中，攪拌約60分鐘。然后在減壓條件下，將溶液蒸發(fā)至干燥，加入lg己烷后，攪拌得到溶液并再次干燥。使用冷卻的水洗滌干燥產(chǎn)物，并在真空爐中干燥。經(jīng)高效液相色譜分析確定，在收集的樹脂酸鹽復(fù)合物中，干燥固體總量的約6.2%為(+)-氯吡格雷異構(gòu)體。實驗實施例1:化學(xué)結(jié)構(gòu)和熔點以MeOtW作為溶劑，測定實施例8和9中得到的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體-樹脂酸鹽復(fù)合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如下所示。^-NMR:1.20-1.90(m,5H),3.13(m,2H),3.73(m，5H)，4.25(m，2H)，5.81(s,1H)，6.30-6.75(m，4H),7.28(d，J=4.05Hz，1H),7,44-7,60(m，6H)，7.70(d,J=7.28Hz,1H)."C-NMR:19.39，40.35,48.01，50.69，53.51,65.53,123.57，125,02，125.31，125.85，126.58，126.77，127.42,128.61,130.75,131.40，132.66,135.14，142.43，147.38，166.91.此外，用熔點測定儀測定(+)-氯吡格雷光學(xué)異構(gòu)體-樹脂酸鹽復(fù)合物在225-235。C下分解(decomposed)。實驗實施例2:熱穩(wěn)定性測試分別將實施例1、2禾卩8中制得的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體-樹脂酸鹽復(fù)合物，以及對比例1和2中制得的固態(tài)的(+)-氯吡格雷光學(xué)異構(gòu)體安珀萊特離子交換樹脂復(fù)合物和(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))，在80'C下加入密閉的容器中，根據(jù)美國藥典(U.SPharmacopoeia)的含量一致性測試方法，用高效液相色譜分析測定氯吡格雷在初始、第一天和第三天的含量。(HPLC分析)-柱ULTRONES-OVM手性柱5(im，4.6X250mm-流動相0.01M磷酸二氫鉀溶液/乙腈二75:25-流動速率lmL/min-柱溫室溫-檢測器紫外吸收光譜(檢測波長220nm)-注射量10|iL如圖1所示，在8(TC的應(yīng)力儲藏條件下，沒有觀察到本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物在含量上的明顯降低和/或外觀上的改變，顯示出了更好的穩(wěn)定性。油狀(+)-氯吡格雷異構(gòu)體(游離堿態(tài))本身在應(yīng)力條件下迅速降解，含量在第三天表現(xiàn)出70%的降低。此外，對比例1和2中制得的固態(tài)的(+)-氯吡格雷光學(xué)異構(gòu)體安珀萊特離子交換樹脂復(fù)合物也表現(xiàn)出快速的氯吡格雷分解，在第三天含量低于60%?？梢悦黠@看出，即使是固態(tài)的和常規(guī)的離子交換樹脂結(jié)合的氯吡格雷分子也處于非常不穩(wěn)定的狀態(tài)。實驗實施例3:比較味道和黏膜刺激的感官測試由5名志愿者進行感觀測試，比較味道和黏膜刺激，樣品包括由實施例1、2和9中制得的(+)-氯吡格雷光學(xué)異構(gòu)體-苯乙烯磺酸鹽復(fù)合物(75mg游離堿態(tài))和商購的不含賦形劑、水或溶劑的固態(tài)的氯吡格雷硫酸氫鹽(75mg游離堿態(tài))。結(jié)果如表1所示。如表1所示，所有商購的氯吡格雷硫酸氫鹽都具有苦味和不愉快的味道，因此在嘗試藥物后感官測試不得不中斷一分鐘。相反，本發(fā)明的樹脂酸鹽復(fù)合物(實施例1、2和9)在口中沒有任何刺激或苦味，只有輕微的酸味或沒有味道。由于本發(fā)明的氯吡格雷-樹脂酸鹽復(fù)合物具有優(yōu)異的遮蔽味道的能力，患者可以在服用時不需要飲水，因此有利于提高患者的依從性。而且，該復(fù)合物可以被制成液體形式。表<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>權(quán)利要求1、一種(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，(+)-氯吡格雷異構(gòu)體與含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂相結(jié)合。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，所述含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂與所述(+)-氯吡格雷異構(gòu)體以重量比為1:0.1至1:10的比例相結(jié)合。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，所述含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂選自分子量范圍為5000-1000000的陽離子交換樹脂中的一種或多種。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，所述含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂選自由苯乙烯磺酸鹽聚合物和二乙烯基苯苯乙烯磺酸鹽共聚物所組成的組中的一種或多種。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，所述含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂包括選自苯乙烯磺酸鹽聚合物的一種或多種聚合物。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，該(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物中殘余的磺酸基被堿性物質(zhì)所掩蔽。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，所述堿性物質(zhì)選自由堿金屬、堿土金屬和胺所組成的組中的一種或多種。8、一種固態(tài)藥物組合物，該固態(tài)藥物組合物含有(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物作為活性成份，其中，(+)-氯吡格雷異構(gòu)體與含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂相結(jié)合。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的固態(tài)藥物組合物，其中，所述含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂與所述(+)-氯吡格雷異構(gòu)體以重量比為1:0.1至1:10的比例相結(jié)合。10、一種(+)-氯吡格雷異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物的制備方法，其中，將含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂與(+)-氯吡格雷異構(gòu)體在水性介質(zhì)中進行結(jié)合。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于一種新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光學(xué)異構(gòu)體的樹脂酸鹽復(fù)合物，其中，(+)-氯吡格雷異構(gòu)體與含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂相結(jié)合。該新型樹脂酸鹽復(fù)合物被認為具有如下優(yōu)點(1)它的化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，和(2)它可以被制成對苦味藥品味道(如強刺激、苦味和酸味)具有遮蔽效果的固態(tài)，因此不需要飲水。文檔編號C07D495/04GK101253179SQ200680032026公開日2008年8月27日申請日期2006年8月24日優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日發(fā)明者奇旻孝,崔美花,申熙鐘申請人:株式會社鐘根堂