專利名稱：：胰腺β細(xì)胞再生的促進(jìn)劑以及在胰腺β細(xì)胞中生產(chǎn)胰島素的促進(jìn)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用來促進(jìn)產(chǎn)胰島素的胰腺p細(xì)胞的新生或再生的藥物。本發(fā)明還涉及通過促迸胰腺(3細(xì)胞的新生或再生來抑制或治療高血糖癥的方法。技術(shù)背景糖尿病，也被稱為高血糖癥，是一種主要與葡萄糖代謝相關(guān)的代謝異常，它由例如胰島素分泌不足或靶細(xì)胞對胰島素的敏感度下降所引起，其特征為血液中糖濃度高。當(dāng)高血糖持續(xù)較長時間時，主要由于血管病，可能會在各種不同器官和神經(jīng)中引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。因此，目前在治療糖尿病中非常重要的是將血糖控制并保持在正常范圍內(nèi)，并且已經(jīng)研究了多種控制血糖水平的方法。葡萄糖耐受測試(口服75克葡萄糖)被用于診斷糖尿病(高血糖癥)。在該診斷中，在禁食期間抽血測量血液中的胰島素和血糖的值，然后在攝取其中溶解有75克葡萄糖的水一段時間之后，再次抽血測量血液中的胰島素和血糖的值。當(dāng)用"服用葡萄糖30分鐘后和服用前血液中胰島素值的差"(AIRI)除以"服用葡萄糖30分鐘后和服用前血液中血糖值的差"(ABG)獲得的值(AIRI/ABG)不超過0.4時，可以確定存在高血糖癥嚴(yán)重惡化的高度風(fēng)險。糖尿病主要被分為I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病是隨著胰腺P細(xì)胞的衰弱或死亡而導(dǎo)致的不分泌胰島素或胰島素分泌很低所引起的胰島素分泌的絕對欠缺而發(fā)生的。這可能是由病毒感染和源自病毒感染的自身免疫異常所引起的。當(dāng)胰腺(3細(xì)胞分泌的胰島素減少時(胰島素數(shù)量不足)、或胰島素在吸收葡萄糖的細(xì)胞中的作用降低時(胰島素抗性)會發(fā)生II型糖尿病，當(dāng)胰島素抗性增加時，胰島素變得相對數(shù)量不足，血糖水平開始增加。在后一種情況下，胰腺(3細(xì)胞的胰島素分泌變得過量以補(bǔ)充胰島素的相對數(shù)量不足，當(dāng)胰島素的過量分泌達(dá)到最高值并維持較長時間時，胰腺(3細(xì)胞最終會枯竭，細(xì)胞分泌的胰島素減少。因此，可以假定糖尿病(高血糖癥)的基本病因是胰腺卩細(xì)胞的缺乏和細(xì)胞中胰島素生產(chǎn)的降低或分泌的不足。盡管目前使用了胰島素組合物、雙胍藥劑、磺酰脲類藥劑、四氫噻唑二酮類藥劑等來改善血糖水平，但由于副作用等因素，目前使用的髙血糖癥藥劑尚不令人滿意。此外，因?yàn)檫@些藥劑是為降低血糖水平的目的所開發(fā)的，它們可以用于癥狀治療以控制血糖水平，但從治愈性治療以改善上述的糖尿病的基本病因、即胰腺(3細(xì)胞本身的缺乏和細(xì)胞中胰島素生產(chǎn)的降低或分泌的不足的觀點(diǎn)來看，尚不能令人滿思。根據(jù)上述的觀點(diǎn)，開發(fā)能夠促進(jìn)胰腺卩細(xì)胞的新生或再生、抑制胰腺(3細(xì)胞的枯竭或死亡、以及促進(jìn)胰腺P細(xì)胞中胰島素的生產(chǎn)的藥劑，對于抑制或治療高血糖癥來說是非常需要的。在另一方面，ghrelin是1999年從大鼠胃中發(fā)現(xiàn)的激素，是一種具有相當(dāng)獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)的肽，其中N-末端第三個氨基酸被脂肪酸所?；?Nature,402，pp.656-660,1999)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ghrelin具有刺激垂體腺分泌生長激素的功能，在最近的研究中還發(fā)現(xiàn)它具有例如刺激食物的吸收、或積累脂肪以增加體重、以及改善心臟功能的功能(Nature,409,pp.194-198,2001;Endocr.Rev.,25,pp.656-660,2004;FrontNeuroendocrinol.，25，pp.27-68,2004)。ghrelin是作為內(nèi)源性生長激素促分泌素(GHS)從大鼠中分離和純化的，作用于生長激素促分泌素受體(GHS-R)。在大鼠之外的脊椎動物、例如人、小鼠、豬、雞、鰻、牛、馬、羊、蛙、鱒魚和犬類動物中，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有類似一級結(jié)構(gòu)的ghrelin的氨基酸序列。人GSS(正辛酰基)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR(序列No.1)GSS(正辛?；?FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR(序列No.2)大鼠GSS(正辛?；?FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(序列No.3)GSS(正辛?；?FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR(序列No.4)小鼠GSS(正辛?；?FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(序歹ijNo.5)豬GSS(正辛?；?FLSPEHQKVQQRKESKKPAAKLKPR(序列No.6)牛GSS(正辛?；?FLSPEHQKLQRKEAKKPSGRLKPR(序歹UNo.7)羊GSS(正辛酰基)FLSPEHQKLQRKEPKKPSGRLKPR(序列No.8)犬GSS(正辛?；?FLSPEHQKLQQRKESKKPPAKLQPR(序列No.9)鰻GSS(正辛?；?FLSPSQRPQGKDKKPPRV-NH2(序列No.10)鱒魚GSS(正辛?；?FLSPSQKPQVRQGKGKPPRV-NH2(序列No.11)GSS(正辛?；?FLSPSQKPQGKGKPPRV-NH2(序列No.12)雞GSS(正辛?；?FLSPTYKNIQQQKGTRKPTAR(序列No.13)GSS(正辛?；?FLSPTYKNIQQQKDTRKPTAR(序列No.14)GSS(正辛?；?FLSPTYKNIQQQKDTRKPTARLH(序列No.15)牛蛙GLT(正辛酰基)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(序列No.16)GLT(正癸?；?FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(序列No.16)GLT(正辛?；?FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNMN(序列No.17)羅非魚GSS(正辛?；?FLSPSQKPQNKVKSSRI-NH2(序列No.18)鯰魚GSS(正辛?；?FLSPTQKPQNRGDRKPPRV-NH2(序列No.19)GSS(正辛?；?FLSPTQKPQNRGDRKPPRVG(序列No.20)馬GSS(正丁酰基)FLSPEHHKVQHRKESKKPPAKLKPR(序列No.21)(在上面的表述中，氨基酸殘基用一個字母表示。)上述的肽具有特定的結(jié)構(gòu)，其中在第三位上的絲氨酸殘基(S)或蘇氨酸殘基(T)的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被脂肪酸例如辛酸或癸酸所?；３薵hrelin之外，還沒有從生物體中分離出具有這種疏水修飾結(jié)構(gòu)的生物活性肽的例子。已經(jīng)知道這種肽具有強(qiáng)的生長激素釋放活性，并參與生長激素分泌的調(diào)節(jié)(國際專利公開WO01/07475)。因?yàn)間hrelin和其受體(GHS-R)也在胰腺中表達(dá)(Endocrinology,145,pp.3813-3820，2004;BrainRes.Mol.BrainRes.,48，pp.23-39,1997;J.Clin.Endocrinol.Metab.,87,pp.1300-1308,2002),因此進(jìn)行了與葡萄糖代謝或胰島素分泌相關(guān)的研究，這些研究顯示出ghrelin調(diào)節(jié)血液中的胰島素和葡萄糖，此外已經(jīng)報道了ghrelin增加血糖和抑制或促進(jìn)胰島素分泌的功能(Pancreas,27，pp.l61-166，2003;Endocrinology,144，pp.916-921,2003;Eur.J.Endocrinol.,146，pp.241-244，2002;Endocrinology,143,pp.185-190,2002;J.Neuroendcrinol"14,pp.555-5602002)。然而，ghrelin作用于胰腺(3細(xì)胞以促進(jìn)細(xì)胞的新生或再生的功能還沒有被提出。此外，盡管在國際專利申請WO2001/56592(以及美國專利申請2001/0020012A1和2004/0063636A1)中建議了使用GHS-R1A受體配體包括ghrelin作為藥物來治療II型糖尿病，但對于ghrelin是否可以用作II型糖尿病的治療方法尚沒有闡述，并且本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員尚不了解所提出的使用方法是否實(shí)際上存在。此外，盡管國際專利申請WO2002/60472描述了ghrelin對于肥胖癥的作用，用于治療糖尿病的應(yīng)用還沒有被證實(shí)。對于胰腺P細(xì)胞和ghrelin之間的關(guān)系，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種現(xiàn)象，當(dāng)趨于(3細(xì)胞的分化被抑制時，增加的產(chǎn)生ghrelin的細(xì)胞(s細(xì)胞)代替了胰腺(3細(xì)胞(Proc.Natl.Acad.Sci.，101,pp.2924-2929,2004)。盡管有可能兩種細(xì)胞都是從相同的前體細(xì)胞衍生的，仍然提出了將來從干細(xì)胞等使用產(chǎn)生ghrelin的細(xì)胞生產(chǎn)純的b細(xì)胞團(tuán)用于在細(xì)胞水平上治療糖尿病的的可能性，這些都僅僅是可能性，還沒有被證實(shí)。此外，該申請沒有提出或教導(dǎo)ghrelin具有促進(jìn)胰腺p細(xì)胞的新生或再生、或促進(jìn)胰腺P細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的功能。發(fā)明公開通過本發(fā)明所解決的問題本發(fā)明的目的是提供能夠促進(jìn)生產(chǎn)和分泌胰島素的胰腺P細(xì)胞的新生或再生的方法，以及在由于胰腺P細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的高血糖癥、或由胰腺p細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的高血糖癥中提供藥物，通過促進(jìn)生產(chǎn)和分泌胰島素的胰腺卩細(xì)胞的新生或再生來抑制或治療高血糖癥的藥物。解決問題的方法作為解決上述問題的一項認(rèn)真研究的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)ghrdin具有明顯促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞的新生或再生的功能，并且ghrelin具有促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的功能。本發(fā)明基于上述的發(fā)現(xiàn)而完成。更具體來說，本發(fā)明涉及了(1)用于抑制或治療高血糖癥的藥物組合物，其中作為有效成分包含了從含有下列肽的組中選擇的肽通過與生長激素促分泌素受體(GHS-R)相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性，或它們可藥用的鹽；(2)上述(l)中的藥物組合物，其中的高血糖癥是由于胰腺(3細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的，或由胰腺P細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的；(3)上述(2)中的藥物組合物，其中的高血糖癥是由于胰腺P細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的；(4)上述(2)中的藥物組合物，其中的高血糖癥是由胰腺P細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的；(5)上述(1)到(4)任何一個中的藥物組合物，其中的高血糖癥的AIRI/ABG值不超過0.4;(6)上述(1)到(5)任何一個中的藥物組合物，其中的肽具有序列No,1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；C7)上述(6)中的藥物組合物，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?；(8)用于促進(jìn)胰腺p細(xì)胞的新生或再生的藥物組合物，其中作為有效成分包含了從含有下列肽的組中選擇的肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；或其可藥用的鹽；(9)上述(8)中的藥物組合物，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(10)上述(9)中的藥物組合物，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?；(11)用于促進(jìn)胰腺P細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的藥物組合物，其中作為有效成分包含了從含有下列肽的組中選擇的肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；或其可藥用的鹽；(12)上述(ll)中的藥物組合物，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(13)上述(12)中的藥物組合物，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所酰化；(14)抑制或治療高血糖癥的方法，包括給表現(xiàn)出高血糖癥的個體使用從下列的組中選擇的肽的步驟通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；或它們可藥用的鹽；(15)上述(14)中的方法組合物，其中的高血糖癥是由于胰腺(3細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的，或由胰腺卩細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的；(16)上述(15)中的方法組合物，其中的高血糖癥是由于胰腺卩細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的；(17)上述(15)中的方法組合物，其中的高血糖癥是由胰腺P細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的；(18)上述(14)到(17)任何一個中的方法組合物，其中的高血糖癥的△IRI/ABG值不超過0.4;(19)上述(14)到(18)任何一個中的方法組合物，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(20)上述(19)中的方法組合物，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?21)促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞的新生或再生的方法，包括給個體使用從下列的組中選擇的肽的步驟通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列NO.I中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；或其可藥用的鹽；(22)上述(21)中的方法，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(23)上述(22)中的方法，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所酰化；(24)促進(jìn)胰腺卩細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的方法，包括給個體使用從下列的組中選擇的肽的步驟通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；或它們可藥用的鹽；(25)上述(24)中的方法，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(26)上述(25)中的方法，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛酰基基團(tuán)所?；?27)應(yīng)用肽或非肽類化合物生產(chǎn)藥物組合物以抑制或治療高血糖癥，其中肽從下面的組中選擇通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；(28)上述(27)中的應(yīng)用，其中的高血糖癥是由于胰腺p細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的，或由胰腺卩細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的；(29)上述(28)中的應(yīng)用，其中的高血糖癥是由于胰腺[3細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的；(30)上述(28)中的應(yīng)用，其中的高血糖癥是由胰腺P細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的；(31)上述(27)到(30)任何一個中的應(yīng)用，其中的高血糖癥的AIRI/ABG值不超過0.4;(32)上述(27)到(31)任何一個中的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(33)上述(32)中的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所酰化；(34)應(yīng)用肽或非肽類化合物生產(chǎn)藥物組合物以促進(jìn)胰腺P細(xì)胞的新生或再生，其中肽從下面的組中選擇通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；(35)上述(34)中的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(36)上述(35)中的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?37)應(yīng)用肽或非肽類化合物生產(chǎn)藥物組合物以促進(jìn)胰腺P細(xì)胞中胰島素的生產(chǎn)，其中肽從下面的組中選擇通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；(38)上述(37)中的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(39)上述(38)中的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?；(40)抑制胰腺卩細(xì)胞的衰弱、死亡或損耗的方法，包括包括給個體使用從下列的組中選擇的肽的步驟通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；或它們可藥用的鹽；(41)上述(40)中的方法，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；(42)上述(41)中的方法，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所酰化；(43)通過允許肽作用于從個體中分離出的胰腺(3細(xì)胞或胰腺卩細(xì)胞的前體細(xì)胞而使得胰腺(3細(xì)胞新生或再生的方法，其中的肽從下列的組中選擇通過與GHS-R相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性；(44)上述(43)中的方法，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸；以及(45)上述(44)中的方法，其中的肽具有序列No.l描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛酰基基團(tuán)所?；?；附圖簡述圖1顯示了出生后第21天時胰腺中胰島素分析的結(jié)果。在該圖中，A是表明胰島素基因表達(dá)的圖，B-D顯示了胰島素的免疫組織學(xué)染色的結(jié)果(分別為B顯示了對照組，C顯示了nO-STZ組，D顯示了nO-STZ/ghrelin組，各自放大倍數(shù)x100)，E顯示了胰島素染色陽性細(xì)胞面積的定量結(jié)果。在每個A和E中，"Cont"表示對照組，"STZ"表示nO-STZ組，"STZ+G"表示nO-STZ/ghrelin組，每個組的值是三次觀測的平均值士SE。此外^表示P〈0.001，^表示P<0.01，***表示P〈0.005。圖2顯示了出生后第21天時胰腺中的pdx-l分析結(jié)果。在該圖中，A顯示了mRNA表達(dá)水平，而B-D顯示了免疫組織學(xué)染色的結(jié)果(分別為B顯示了對照組，C顯示了nO-STZ組，D顯示了nO-STZ/ghrelin組，各自放大倍數(shù)x500)。在A中，"Cont"表示對照組，"STZ"表示nO-STZ組，"STZ+G"表示nO-STZ/ghrelin組，每個組的值是三次觀測的平均值土SE。此外，*表示P〈0.0005，**表示P<0.0001。圖3顯示了出生后第70天時胰島素分析的結(jié)果。在該圖中，A顯示了血液葡萄糖和胰島素濃度之間的關(guān)系，B是表明胰腺中胰島素基因表達(dá)水平的圖，C-E顯示了胰腺中胰島素的免疫組織學(xué)染色的結(jié)果(分別為C顯示了對照組，D顯示了nO-STZ組，E顯示了nO-STZ/ghrelin組，放大倍數(shù)x100)，F(xiàn)顯示了胰島素染色陽性細(xì)胞面積的定量結(jié)果。在每個B和F中，"Cont"表示對照組，"STZ"表示nO-STZ組，"STZ+G"表示nO-STZ/ghrelin組，每個組的值是三次觀測的平均值士SE。此外，*表示P〈0.001,承承表示P〈0.05，***表示P〈0.01。圖4顯示了出生后第70天時胰腺中的pdx-l分析結(jié)果。在該圖中，A顯示了mRNA表達(dá)水平，而B-D顯示了免疫組織學(xué)染色的結(jié)果(分別為B顯示了對照組，C顯示了nO-STZ組，D顯示了nO-STZ/ghrelin組，各自放大倍數(shù)x500)。在A中，"Cont"表示對照組，"STZ"表示nO-STZ組，"STZ+G"表示nO-STZ/ghrelin組，每個組的值是三次觀測的平均值士SE。此外，*表示P〈0.01，**表示卩<0.05。圖5顯示了在21日齡大鼠中檢查p細(xì)胞復(fù)制的磷酸化組蛋白H3染色的結(jié)果。在該圖中，A顯示了用磷酸化組蛋白H3(綠色)和胰島素(紅色)對nO-STZ/ghrelin大鼠進(jìn)行免疫組織學(xué)染色的結(jié)果，B顯示了(3細(xì)胞(1000個細(xì)胞中)的磷酸化組蛋白H3標(biāo)記的指數(shù)(。/。)。"Cont"表示對照組，"STZ"表示nO-STZ組，"STZ+G"表示nO-STZ/ghreHn組，*表示P〈0.01。圖6顯示了70日齡大鼠中(3細(xì)胞的磷酸化組蛋白H3標(biāo)記的指數(shù)(%)。"Cont"表示對照組，"STZ"表示nO-STZ組，"STZ+G"表示nO-STZ/ghrelin組。圖7顯示了出生后第9周時的體重(A)和胰腺重量(B)。對照正常的對照組，8只大鼠；STZ-媒介物用STZ-處理的媒介物(5%甘露醇溶液)給藥的組，9只大鼠；STZ-人ghrelin:用STZ-處理的人ghrelin給藥的組，8只大鼠。每個值是平均值土SEZ表示與對照組相比P<0.05，#表示與STZ-媒介物組相比P<0.05(Dunnett's多次對比檢驗(yàn))。圖8顯示了出生后第9周時的體重(A)和胰腺重量(B)。對照正常的對照組，8只大鼠；STZ-媒介物用STZ-處理的媒介物(5%甘露醇溶液)給藥的組，12只大鼠；STZ-GHRP-2:用STZ-處理的GHRP-2給藥的組，12只大鼠。每個值是平均值土SE。*表示與對照組相比P<0.05(Dimnett，s多次對比檢驗(yàn))，#表示與STZ-媒介物組相比P<0.05(Student'st-檢驗(yàn))。圖9顯示了用正常飲食或高脂肪酸飲食飼養(yǎng)的小鼠的體重(A)和血糖值(B)。A表示在用高脂肪酸飲食飼養(yǎng)和服用試驗(yàn)物質(zhì)的第42天的大約上午9時測量的體重，B表示在用高脂肪酸飲食詞養(yǎng)和服用試驗(yàn)物質(zhì)的第43天的大約上午9時測量的血糖值。ND:正常飲食飼養(yǎng)組；HFD-媒介物使用含有高脂肪酸飲食的媒介物(5。/。甘露醇溶液)的組；HFD-ghrelin:使用高脂肪酸飲食和300嗎/kg人ghrelin的組。試驗(yàn)物質(zhì)在平日每天皮下給藥兩次，在假日每天給藥一次。每個值是8只小鼠的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差。*表示與ND組相比P<0.05(Du皿ett，s多次對比檢驗(yàn))。圖10顯示了在用正常飲食或高脂肪酸飲食飼養(yǎng)并腹膜內(nèi)給藥亞油酸的小鼠中的血漿胰島素濃度(A)和血漿葡萄糖濃度(B)。在用高脂肪酸飲食飼養(yǎng)和給藥試驗(yàn)物質(zhì)50天后，小鼠被禁食過夜，然后通過腹膜內(nèi)給藥1mL亞油酸/kg體重。l小時后，抽血測量血漿胰島素和葡萄糖濃度。ND:正常飲食飼養(yǎng)組；HFD-媒介物使用含有高脂肪酸飲食的媒介物(5%甘露醇溶液)的組；HFD-ghrelin:使用高脂肪酸飲食和300pg/kg人ghrelin的組。每個值是8只小鼠的平均值士SE^表示與ND組相比P<0.05(Dunnett，s多次對比檢驗(yàn))。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的藥物可以用作給動物(個體)包括人使用的藥物?？梢栽诒景l(fā)明中使用的物質(zhì)包括生長激素促分泌素(GHS)、生長激素促分泌素受體(GHS-R)的配體。盡管現(xiàn)有的肽類化合物或低分子量化合物可以用作GHS，但肽類化合物ghrelin是特別適合的。如上所述，來自人的ghrelin以及來自其它動物例如大鼠、小鼠、豬和牛的ghrelin及其衍生物可以用作ghrelin。對于每個個體來說，適合于使用來自于該個體的ghrelin。例如，來自人的ghrelin適合用于人。來自人的ghrelin是由28個氨基酸構(gòu)成的肽，其中氨基末端第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被脂肪酸(正辛?；鶊F(tuán))所?；?序列No.l)?？梢允褂玫膅hrelin衍生物的例子是具有序列No.l中描述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個位置上的氨基酸殘基中具有一個到幾個氨基酸的取代、插入或缺失，并且該肽通過與生長激素促分泌素受體(GHS-R)相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。適合的衍生物的氨基酸序列與天然形式的氨基酸序列相比具有70%、優(yōu)選80%、更優(yōu)選900/0、特別優(yōu)選95%、最優(yōu)選97%的同源性。這也適用于來自其它動物的ghrelin(序列Nos.2-22)。用在本發(fā)明的藥物中的ghrdin及其衍生物可以通過常規(guī)的方法獲得。例如，從天然原料中分離或通過重組DNA技術(shù)和/或化學(xué)合成來生產(chǎn)都是可能的。當(dāng)需要對氨基酸殘基進(jìn)行進(jìn)一步修飾(?；?時，可以按照已知的方法進(jìn)行修飾反應(yīng)。例如在使用重組DNA技術(shù)的生產(chǎn)方法中，可以將用具有為本發(fā)明的肽編碼的DNA的表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，然后可以從培養(yǎng)液中收集耙肽，從而獲得本發(fā)明的ghrdin或其衍生物。篩選宿主細(xì)胞可以獲得含有在細(xì)胞中修飾的(?；?靶肽的化合物。當(dāng)肽沒有被修飾(?；?時，如果需要可以按照的方法進(jìn)行修飾反應(yīng)例如?；?。盡管用于在其中引入基因的載體的例子包括大腸桿菌的載體(pBR322、pUC18、pUC19等)、枯草芽孢桿菌的載體(pUBl10、pTP5、pC194等)、酵母的載體(YEp型、YRp型、Yip型)和動物細(xì)胞的載體(逆轉(zhuǎn)錄病毒、痘苗病毒等)，任何其它的載體只要其能夠?qū)谢蚍€(wěn)定地保持在宿主細(xì)胞中也可以使用。載體被導(dǎo)入到適合的宿主細(xì)胞中。例如，在《分子克隆實(shí)驗(yàn)指南》(Sambrook等，1989)中描述的方法可以用作將靶基因引入質(zhì)粒或?qū)胨拗骷?xì)胞的方法。為了使得在上述的質(zhì)粒中的靶肽基因能夠表達(dá)，可以將啟動子連接在基因上游發(fā)揮作用。任何啟動子，只要適合于用來表達(dá)靶基因的宿主細(xì)胞，都可以使用。例如，當(dāng)被轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞是大腸桿菌屬時可以使用lac啟動子、trp啟動子、lpp啟動子、XpL啟動子、recA啟動子等；在芽孢桿菌屬的情況下可以使用SPOl啟動子、SP02啟動子等；在酵母的情況下可以使用GAP啟動子、PH05啟動子、ADH啟動子等；在動物細(xì)胞的情況下可以使用SV40衍生的啟動子、逆轉(zhuǎn)錄病毒衍生的啟動子等?？梢允褂萌缟鲜霁@得的含有目的基因的載體轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞。就宿主細(xì)胞來說，可以使用細(xì)菌(例如埃希氏大腸桿菌屬或芽孢桿菌屬)、酵母(糖酵母菌屬、畢赤氏酵母屬、假絲酵母屬等)、動物細(xì)胞(CHO細(xì)胞、COS細(xì)胞等)等。液體培養(yǎng)基適合用作培養(yǎng)基，含有被培養(yǎng)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長所需的碳源、氮源等的培養(yǎng)基是特別優(yōu)選的。如果需要，可以加入維生素、生長促進(jìn)因子、血清等。為了直接生產(chǎn)脂肪酸修飾(酰化)的肽，理想的細(xì)胞具有加工蛋白酶活性，能夠在適當(dāng)?shù)奈恢们虚_肽的前體多肽，并具有能夠酰化肽中的絲氨酸殘基的活性。這種具有加工蛋白酶活性和絲氨酸酰化活性的宿主細(xì)胞的篩選可以通過用含有為前體多肽編碼的cDNA的表達(dá)載體轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞，然后證實(shí)轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞產(chǎn)生了具有增加鈣或釋放生長激素活性的脂肪酸修飾的肽來進(jìn)行。培養(yǎng)后，可以通過常規(guī)的方法從培養(yǎng)基中分離和純化ghrelin。例如，為了從培養(yǎng)的細(xì)胞體或細(xì)胞中提取耙物質(zhì)，可以在培養(yǎng)后收集細(xì)胞體或細(xì)胞，懸浮在含有蛋白變性劑(例如鹽酸胍)的緩沖溶液中，然后可以通過超聲等將細(xì)胞體或細(xì)胞勻質(zhì)化，然后進(jìn)行離心。為了從上清液中純化靶物質(zhì)，可以參考靶物質(zhì)的分子量、溶解度、電荷(等電點(diǎn))、親和性等，將例如凝膠過濾、超濾、透析、SDS-PAGE以及各種層析方法等分離和純化的方法進(jìn)行適當(dāng)組合并使用。ghrdin及其衍生物可以通過常規(guī)的方法化學(xué)合成。例如，ghrelin及其衍生物可以通過用液相方法和/或固相方法將具有保護(hù)基團(tuán)的氨基酸進(jìn)行縮合以延伸肽鏈、用酸除去所有的保護(hù)基團(tuán)、然后用上述的純化方法純化產(chǎn)生的粗產(chǎn)物來獲得。靶位置上的氨基酸側(cè)鏈可以通過?；富蝓；D(zhuǎn)移酶進(jìn)行選擇性?；?。已經(jīng)知道了多種生產(chǎn)肽的方法，ghrdin也可以按照己知的方法容易地生產(chǎn)。例如，ghrelin可以按照常規(guī)的肽合成方法或固相方法容易地生產(chǎn)。此外，使用重組DNA技術(shù)與化學(xué)合成相結(jié)合的生產(chǎn)方法也可以使用。gb:din可以通過下面的方法來生產(chǎn)含有修飾氨基酸殘基的片段通過化學(xué)合成產(chǎn)生，其它不含修飾氨基酸殘基的片段用重組DNA技術(shù)來生產(chǎn)，然后將片段彼此融合(參見國際專利申請WO01/07475)?？梢杂糜诒景l(fā)明的ghrelin及其衍生物的鹽優(yōu)選為可藥用的鹽，例如與無機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與有無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、或與堿性或酸性氨基酸的鹽。適合的與無機(jī)堿的鹽的例子包括堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽、以及鋁鹽和銨鹽。適合的與有機(jī)堿的鹽的例子包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)已胺、N，N'-聯(lián)芐基亞乙基二胺等的鹽。適合的與無機(jī)酸的鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。適合的與有機(jī)酸的鹽的例子包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。適合的與堿性氨基酸的鹽的例子包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽，適合的與酸性氨基酸的鹽的例子包括與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。在上述的鹽中，鈉鹽和鉀鹽是最優(yōu)選的。至于ghrelin的生物學(xué)作用，可以使用對GHS-R1A受體(這是一種GHS-R，作為指示劑)的結(jié)合活性或上述文獻(xiàn)中描述的生理學(xué)作用來篩選衍生物?，F(xiàn)有的方法可以用作測量細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的方法，例如，可以使用利用由于鈣離子濃度的變化而引起的Fkio-4AM(MolecularProbe)的熒光強(qiáng)度的變化的FLIPR(FluorometricImagingPlateReader,MolecularDevices)。此外，現(xiàn)有方法可以用于檢査具有l(wèi)丐增加活性的肽是否在體外和體內(nèi)具有生長激素釋放活性。例如在體內(nèi)情況下，肽可以被加入到分泌生長激素并顯示出表達(dá)GHS-R的垂體腺細(xì)胞中，然后可以通過放射免疫分析使用抗生長激素抗體測量分泌到細(xì)胞培養(yǎng)基中的生長激素。為了檢測體內(nèi)生長激素釋放活性，可以將具有鈣增加活性的肽注射到動物的外周靜脈中，然后測量血清生長激素濃度。此外，關(guān)于ghrelin衍生物及其制備方法可以參考例如J.Med.Chem.,43,pp.4370誦4376，2000。正如在本說明書的實(shí)施例中具體顯示的那樣，ghrelin及其衍生物當(dāng)給個體使用時具有促進(jìn)胰腺卩細(xì)胞新生或再生的功能，可以在胰腺P細(xì)胞中顯著增加胰島素陽性細(xì)胞的數(shù)量。ghrelin及其衍生物也具有促進(jìn)胰腺[3細(xì)胞中胰島素生產(chǎn)的功能，并增加胰島素在胰腺P細(xì)胞中的積累。盡管已經(jīng)報道了ghrelin減少胰島素從胰腺(3細(xì)胞的分泌，胰島素生產(chǎn)和積累的機(jī)制可能與胰島素分泌的機(jī)制不同，本發(fā)明的藥物的功能可能在于胰腺P細(xì)胞的新生或再生，以及促進(jìn)胰島素在胰腺P細(xì)胞中的生產(chǎn)，從而增加胰島素儲存的量并增加胰島素分泌的潛力。因此，通過給個體使用本發(fā)明的藥物，可以增加胰腺中能夠分泌胰島素的p細(xì)胞的數(shù)量，使具有胰島素分泌功能的胰腺(3細(xì)胞的新生或再生成為可能。因此，本發(fā)明的具有允許胰腺(3細(xì)胞新生或再生功能的藥物可以被用來抑制個體中胰腺卩細(xì)胞的衰弱、死亡或損壞，以及保護(hù)胰腺(5細(xì)胞。此外，可以在糖尿病發(fā)生之前給處于高血糖狀態(tài)的個體使用本發(fā)明的藥物來阻止糖尿病的發(fā)生。此外，當(dāng)糖尿病癥狀還不嚴(yán)重時，可以通過給個體使用本發(fā)明的藥物來抑制糖尿病發(fā)病的進(jìn)程。在嚴(yán)重糖尿病的情況下(AIRI/ABG值不超過0.4)，可以通過給個體使用本發(fā)明的藥物用胰腺P細(xì)胞的新生或再生來進(jìn)行糖尿病的治愈性治療。胰腺P細(xì)胞的新生或再生的發(fā)生可以通過例如證實(shí)pdx-l的表達(dá)來證明，其是胰腺分化的一種主要轉(zhuǎn)錄因子。此外，對于胰腺卩細(xì)胞來說，再生療法可以如下進(jìn)行將本發(fā)明的藥物與從個體分離的胰腺(3細(xì)胞在試管中相作用以促進(jìn)胰腺P細(xì)胞的再生和細(xì)胞的增殖，然后將細(xì)胞移植到發(fā)生胰腺(3細(xì)胞衰弱或死亡的個體的位點(diǎn)上，或預(yù)計將會發(fā)生胰腺(3細(xì)胞的衰弱或死亡的位點(diǎn)上。鑒定和分離胰腺(3細(xì)胞的前體細(xì)胞的方法目前在全世界的許多研究組中正在進(jìn)行大力的研究，并且已經(jīng)開發(fā)出多種方法(參見例如Lancet,364,pp.203-205,2004)?？梢酝ㄟ^將ghrelin及其衍生物作用于分離的胰腺P細(xì)胞的前體細(xì)胞來使得胰腺卩細(xì)胞新生或再生，然后可以將這樣獲得的細(xì)胞群移植到個體的活體中以進(jìn)行胰腺P細(xì)胞的再生療法。本發(fā)明的藥物、包括ghrelin、其衍生物或可藥用的鹽作為有效成分，可以與可藥用的載體、賦形劑、增充劑等混合并用于個體(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猿等)。對于劑量沒有特別的限制，可以根據(jù)例如本發(fā)明的藥物的使用對象、或個體的年齡、體重或種類等進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。對于成年人來說，例如每天可以服用大約1次到2次劑量為50-20Qng重的ghrelin或其衍生物，或者該劑量可以連續(xù)服用大約幾天或幾周。ghrelin、其衍生物或其可藥用的鹽可以與可藥用的載體混合，并作為固體制備物例如片劑、膠囊、顆?；蚍勰┗蛞后w制備物例如糖漿或注射液以口服或腸胃外的方式給藥。多種常用作制備物材料的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)被用作可藥用的載體，在固體制備物中作為例如賦形劑、潤滑劑、粘合劑或崩解劑進(jìn)行混合，或在液體制備物中作為溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖液、或舒緩劑進(jìn)行混合。此外，如果需要，也可以使用制備物添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、添色劑或甜味劑。適合的賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕硅酸酐等。適合的潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硅膠等。適合的粘合劑的例子包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。適合的崩解劑的例子包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(croscaraiellose)、羧甲基淀粉鈉等。適合的溶劑的例子包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。適合的溶解助劑的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。適合的懸浮劑的例子包括表面活性劑例如硬脂基三乙醇胺、十二垸基硫酸鈉、十二烷基氨基丙酸、磷脂酰膽堿、苯扎氯銨、苯索氯銨、和單硬脂酸甘油酯、以及親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。適合的等滲劑的例子包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。適合的緩沖劑的例子包括磷酸、乙酸、碳酸、檸檬酸等的緩沖溶液。適合的舒緩劑的例子包括例如苯甲醇。適合的防腐劑的例子包括對氧苯甲酸鹽、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。適合的抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。適合用于腸胃外給藥的制備物形式的例子包括用于靜脈內(nèi)給藥、真皮內(nèi)給藥、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥等的注射液，滴注液，栓劑，透過皮膚吸收的藥劑，透過粘膜吸收的藥劑和吸入劑，而適合于口服給藥的制備物形式的例子包括膠囊、片劑、糖漿等。但是，作為本發(fā)明的藥物的制備物形式，適合于腸胃外給藥的制備物形式例如注射液、滴注液或吸入劑是優(yōu)選的。這樣的多種制備物形式對于本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說是己知的，如果需要，使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中可用于制備物的一種或多種添加劑，本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員可以選擇適合于所需給藥途徑的制備物形式，適合地生產(chǎn)藥物組合物形式的制備物。例如，注射液或滴注液形式的藥物可以通過將作為有效成分的ghrelin或其衍生物與一種或多種制備物添加劑例如等滲劑、pH調(diào)節(jié)試劑、舒緩劑或防腐劑一起溶解在用于注射的蒸餾水中，然后滅菌來制備。此外，注射液或滴注液形式的藥物也可以提供成凍干粉形式的藥物。這樣的藥物可以在使用前通過加入注射用蒸餾水、生理鹽水等立即溶解，然后可以用作注射液或滴注液。此外，例如對于透過粘膜吸收的給藥方式來說，鼻內(nèi)給藥試劑例如洗鼻劑或鼻內(nèi)噴霧劑、或口腔給藥試劑例如舌下試劑也是適合的。實(shí)施例盡管使用實(shí)施例可以將本發(fā)明描述得更加具體，但本發(fā)明的范圍不受下列實(shí)施例的限制。實(shí)施例11.材料和方法從CharlesRiver購買的雌性或雄性SpragueDawley大鼠被允許自由接近自來水和標(biāo)準(zhǔn)的大鼠顆粒詞料(352kcal/100g、CE-2、CLEA)。將雌性與雄性同籠一夜，14天后通過腹部觸診檢查懷孕。交配后22天自然生產(chǎn)。我們研究了下面三個實(shí)驗(yàn)組對照組(SpragueDawley大鼠)，其中新出生的大鼠接受單次的檸檬酸緩沖液腹膜內(nèi)注射；tiO-STZ組，其中大鼠接受單次的鏈脲菌素(STZ)腹膜內(nèi)注射；以及nO-STZ/ghrdin組，其中大鼠接受單次的鏈脲菌素腹膜內(nèi)注射，然后在出生第二天到第八天的7天內(nèi)每天兩次皮下注射來自大鼠的ghrelin(在本文后面稱為大鼠ghrelin，序列No.3，10Qpg/kg體重)。將鏈脲菌素(Sigma，100mg/kg體重)溶解在檸檬酸緩沖液(0.05mmol/L,pH4.5)中，給剛出生的大鼠立即腹膜內(nèi)注射一次。將幼崽留給母親。在第二天使用MuWstixSG(BayerMedical)檢查每只新生大鼠的尿糖。只有那些出生后第二天就有糖尿的大鼠(用MultistixSG測試為3+)被包含在nO-STZ模型組中。動物在21天或70天時在用腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(50mg/kg)麻醉后放血處死。從下腔靜脈收集血液樣品，立即在4。C下離心，然后保存在-80'C直到進(jìn)行分析。切除后取出胰腺并稱重。為了測量胰島素含量，將胰腺(35-50mg)在5ml酸性乙醇(0.15MHC175。/。(v/v)乙醇溶液)中勻漿并離心，將上清液保存在-80'C下。對于免疫組織化學(xué)分析來說，將其它的胰腺在4%多聚甲醛固定液中固定24小時，然后包埋在石蠟中。使用間接的過氧化物酶標(biāo)記技術(shù)通過免疫組織化學(xué)方法在厚的組織切片上檢測胰島素和pdx-l。每個切片與第一抗體(豚鼠抗豬胰島素抗體，DACO;或兔抗小鼠/大鼠IDX-1抗體，CHEMICON)保溫1小時。通過與3,3'-二氨基聯(lián)苯胺四鹽酸鹽(DAB)試劑盒(DakoCytomation)保溫進(jìn)行染色。總卩細(xì)胞面積的定量評估通過計算機(jī)輔助的成像分析步驟進(jìn)行，使用了與數(shù)字照相機(jī)DP12和MacSCOPEVer2.6軟件(Mitani，F(xiàn)ukui，日本)相連的OlympusBX51顯微鏡。對于每個染色的切片對卩細(xì)胞面積和總的胰腺切片面積進(jìn)行評估。(3細(xì)胞的相對體積通過體視形態(tài)學(xué)方法，通過計算免疫反應(yīng)性細(xì)胞占據(jù)的面積與總的胰腺細(xì)胞占據(jù)的面積之間的比率來確定。象以前報道的另卩樣(Biochem.Biophys.Res.Commun.,214,pp.239-246，1995)從大鼠胰腺中提取總RNA。為了合成第一鏈cDNA，在含有RT(Invitrogen)和靶3'端引物的反應(yīng)中使用了提取的產(chǎn)物作為模板。按照以前報道的方法(Biochem.Biophys.Res.Commun.，214,pp.239-246，1995)進(jìn)行了RT-PCR分析。第一鏈cDNA被用于后面的PCR分析中。在PCR分析中，對于每個耙cDNA使用了下面的寡聚核苷酸引物。PCR產(chǎn)物的身份通過瓊脂糖凝膠電泳證實(shí)。胰島素-l:5'-tagaccatcagcaagcaggtc(序列No.22)3'-cacaccaggtacagagcct(序歹llNo.23)胰島素-2:5'-cacttggtggaagctctctacc(序列No.24)3'誦gacagggtagtggtgggcctagt(序列No.25)Rdx-l:5'-aggaggtgcatacgcagcag(序列No.26)3'-gaggccgggagatgtatttgtt(序歹UNo.27)實(shí)時PCR如下述進(jìn)行。將cDNA(lpl)與2xPCRMasterMix(AppliedBiosystems)(25jil)、無菌蒸餾水(23|il)以及胰島素和pdx-l的正義和反義引物(lOpmolAil，0.5^1)混合。使用熱循環(huán)儀系統(tǒng)(ABIPRISM7700,AppliedBiosystems,日本)進(jìn)行40個循環(huán)的PCR擴(kuò)增，每個循環(huán)95'C15秒，然后60°C60秒。使用表示熒光強(qiáng)度對標(biāo)準(zhǔn)化的PCR產(chǎn)物的量的校正曲線對每種mRNA產(chǎn)物的濃度進(jìn)行定量。所有表示數(shù)據(jù)參照來自同樣個體樣品的18S核糖體RNA的量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化歸一。血衆(zhòng)和血液葡萄糖水平使用葡萄糖分析儀(Antsense2,Sankyo)進(jìn)行測量。按照描述的方法(Endocrinology,140，pp.4861-4873，1999)從胰腺提取胰島素。胰島素濃度使用Lebis胰島素ELISA試劑盒(Shibayagi)進(jìn)行測量。測量值被表示為平均值士SEM。對照組與給藥STZ組的大鼠之間的差別通過ANOVA方差分析進(jìn)行評估。2.結(jié)果21日齡大鼠的特征概述在表1中。在對照組和n0-STZ組之間的體重、禁食血糖(FBG)濃度和胰島素濃度之間沒有顯著的區(qū)別。nO-STZ組和nO-STZ/ghrelin組在這些參數(shù)方面彼此之間也沒有明顯的區(qū)別。但是nO-STZ/ghrelin組中的FBG濃度明顯低于對照組的FBG濃度(P<0.01)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>每個值是平均值士SE(大鼠的數(shù)量)*1:P<0.01(與對照組相比)與對照組相比，nO-STZ組中胰腺中胰島素mRNA的表達(dá)水平明顯降低。但是這些水平在用大鼠ghrelin治療(nO-STZ/ghrelin組)后恢復(fù)到了與對照組相似的水平(圖1A)。nO-STZ組的胰腺胰島素mRNA表達(dá)水平大約為nO-STZ/ghrelin組的三分之一，但是nO-STZ組表現(xiàn)出與對照組和nO-STZ/ghrdin組相當(dāng)?shù)难獫{胰島素水平。胰腺的胰島素免疫染色與基因表達(dá)的結(jié)果一致(圖1A-E)。與對照組相比，在nO-STZ組中Langerhans胰島較小(圖1B、C、E)。nO-STZ/ghrelin組中的Langerhans胰島比nO-STZ組中的大，但是比對照組中的小(圖1B-E)。為了探索控制胰腺中胰島素表達(dá)改變的機(jī)制，我們研究了pdx-l的表達(dá)，其是胰腺分化的一種主要的轉(zhuǎn)錄因子。Pdx-l的mRNA和蛋白水平以與胰島素相似的方式變化(圖2A-D)。盡管在nO-STZ組中pdx-l的基因表達(dá)水平不到對照組水平的1/10，在經(jīng)過大鼠ghrelin治療的nO-STZ/ghrelin組中的水平恢復(fù)到了與對照組中相似的水平(圖2A)。胰腺中pdx-l的免疫熒光染色與胰島素染色的結(jié)果一致(圖2B-D)。因此，該nO-STZ模型顯示出在第21天時胰島素生產(chǎn)的減少，盡管血糖的水平?jīng)]有變化。在mRNA水平和蛋白水平上證實(shí)了通過大鼠ghrelin治療在該模型中抑制胰島素生產(chǎn)的減少。因?yàn)橐呀?jīng)知道nO-STZ模型在8-10周齡后才逐漸發(fā)展為高血糖癥，因此在該模型中研究了早期ghrelin治療的長期效應(yīng)。10周齡的對照組、nO-STZ組和nO-STZ/ghrelin組的特點(diǎn)被顯示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>每個值是平均值土SE(大鼠的數(shù)量)*1:P<0.05,*2:P<0.01,*3:P〈0.0001;與對照組相比#1:P<0.0001，#2:P〈0.01;與n0-STZ組相比與對照組相比，nO-STZ組顯示體重降低和高血糖。盡管該組的血漿胰島素濃度沒有減少，但相對于升高的葡萄糖濃度，每只動物的胰島素濃度顯得相對較低(表2，圖3A)。事實(shí)上，與對照組相比，胰腺胰島素水平降低了(表2)。另一方面，n0-STZ/ghrelin組的FBG水平明顯比n0-STZ組的低，而不明顯比對照組的高。此外，胰腺胰島素含量維持在與對照組一樣高的水平。n0-STZ/ghrelin組的體重明顯低于對照組，但是與n0-STZ組沒有差別。n0-STZ組中成年階段的胰島素mRNA表達(dá)仍然在低水平，盡管得到了略微的恢復(fù)。另一方面，在出生后第21天，n0-STZ/ghrelin組顯示了與對照組相似的水平(圖3B)。此外，對于胰島素免疫組織化學(xué)染色來說，n0-STZ/ghrelin組中的Langerhans胰島比n0-STZ組中的大，但是比對照組的小(圖3C-F)。在三組成年大鼠中pdx-l的mRNA和蛋白表達(dá)水平情況與出生后第21天時的水平情況相似(圖4)。nO-STZ組中的pdx-l基因表達(dá)被減少到對照組的大約1/3,而nO-STZ/ghrelin組中的水平回復(fù)到了與對照組接近的水平(圖4A)。在對胰腺中pdx-l的免疫熒光染色中，觀察到了與胰島素情況類似的情況(圖4B-D)。如上所述，在nO-STZ模型中，動物在出生后IO周時發(fā)生了胰腺中胰島素生產(chǎn)的降低并發(fā)展出高血糖。大鼠ghrelin治療能夠通過維持或促進(jìn)胰島素的生產(chǎn)抑制這種病情的加重。Pdx-l表達(dá)的增加也可能部分參與了這種胰島素生產(chǎn)的維持。因?yàn)樵趎O-STZ/ghrelin組中觀察到了pdx-l這種在胰腺發(fā)育和分化中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)的增加，這表明在出生后立即給藥STZ所破壞的胰腺(3細(xì)胞通過給藥ghrelin得到了再生，而胰腺卩細(xì)胞的再生可能對胰島素生產(chǎn)的維持有貢獻(xiàn)。實(shí)施例21.材料和方法還沒有被用于形態(tài)學(xué)研究的胰腺切片被用來檢測(3細(xì)胞的復(fù)制。切片被進(jìn)行磷酸化組蛋白H3(SerlO)和胰島素的雙重染色。切片在4'C下與稀釋50倍的抗磷酸化組蛋白H3(SerlO)抗體(CellSignalingTechnology)保溫過夜。然后，將切片與豚鼠抗胰島素抗體在室溫保溫1小時。在用PBS洗6次后，將切片在室溫下在含有與熒光素偶聯(lián)的第二抗體(AlexaFluor488和546,MolecularProbe)的封閉溶液中保溫30分鐘。在用PBS洗后，切片用含有DAPI(VectorLaboratories)的固定介質(zhì)固定，然后用共聚焦激光掃描顯微鏡(LeicaMicrosystems)檢測。每個切片至少計數(shù)1000個(3細(xì)胞。2.結(jié)果為了檢測在STZ處理的大鼠中用ghrelin增殖的p細(xì)胞是否對胰島素生產(chǎn)和卩細(xì)胞的數(shù)量的影響有貢獻(xiàn)，我們進(jìn)行了磷酸化組蛋白H3免疫組織化學(xué)分析。磷酸化組蛋白H3是細(xì)胞增殖有絲分裂標(biāo)記物(J.Clin.Invest"113，pp.1364-1374，2004;Br.J.Cancer,88,pp.257-262,2003)。結(jié)果顯示在圖5A中。在21日齡的大鼠中，在ghrelin組和nO-STZ/ghrelin組中磷酸化組蛋白H3和胰島素雙陽性細(xì)胞通過大鼠ghrelin治療后與對照和nO-STZ大鼠相比分別增加了大約1.7倍和15倍(圖5B)。在10周齡大鼠中，盡管在這四組中沒有顯著的區(qū)別，但在STZ模型中通過大鼠ghrelin治療后磷酸化組蛋白H3和胰島素雙陽性細(xì)胞有增加的趨勢，而在對照組中通過ghrelin治療后雙陽性細(xì)胞有減少的趨勢(圖6)。因?yàn)榕c21日齡對照nO-STZ大鼠觀察到的水平相比，在nO-STZ/ghrelin大鼠中pdx-l、胰島素和磷酸化組蛋白H3的表達(dá)顯著增加，這表明在用STZ處理的新生大鼠中g(shù)hrelin刺激了卩細(xì)胞的再生和復(fù)制。實(shí)施例3因?yàn)樵趯?shí)施例1和實(shí)施例2中證實(shí)了大鼠ghrelin的效應(yīng)，接下來使用與實(shí)施例1中同樣的新生大鼠STZ模型研究了來自人的ghrelin(在本文后面稱為人ghrelin，序列No.1)的效應(yīng)。人ghrelin與大鼠ghrelin有兩個氨基酸的不同。1.材料和方法從CharlesRiver購買的雌性懷孕SpmgueDawley大鼠被允許自由接近自來水和標(biāo)準(zhǔn)的大鼠顆粒飼料(CRF-1,OrientalYeastCo.，Ltd.)，并允許自然分娩。設(shè)置了下面三個實(shí)驗(yàn)組對照組，其中大鼠在出生后立即接受單次的檸檬酸緩沖液腹膜內(nèi)注射；STZ-媒介組，其中大鼠接受單次的STZ腹膜內(nèi)注射，然后從出生第2天后每天兩次皮下給藥載體(5%甘露醇溶液)持續(xù)七天；以及STZ-人ghrelin組，其中大鼠接受單次的STZ腹膜內(nèi)注射，然后從出生第2天后起每天兩次皮下注射人ghrelin(序列No.1,10Q|ig/kg體重)持續(xù)7天。STZ的制備和給藥如實(shí)施例1中的描述。在第二天用Pretest3aII(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)檢測每只雄性新生大鼠的尿糖。只有那些出生后第二天就有糖尿的大鼠(用Pretest3all測試為3+)被包含在下面的研究中。大鼠在出生后第20天的晚上斷奶。在出生后第八周(第57天)在清醒狀態(tài)下從尾靜脈收集血液樣品，測量血漿葡萄糖和胰島素濃度。此外，在出生后第九周(第62天或63天)測量體重后，在通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(50mg/kg)麻醉后從腹主動脈收集血液樣品。取出整個胰腺并稱重。然后將胰腺分為兩片并保存用于胰島素含量測定。血液樣品立即在4"下離心以制備血漿樣品，并保存在-80'C下直到測量葡萄糖和胰島素濃度。葡萄糖濃度使用GlucoseCII-testWako(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)測量，胰島素濃度使用高靈敏度的胰島素測量試劑盒(MorinagaInstituteofBiologicalScience,Inc.)測量。2.結(jié)果研究了在給藥STZ后立即給藥7天人ghrelin在第八周時(禁食4小時后)對血漿葡萄糖和胰島素濃度的影響。結(jié)果顯示在表3中。在媒介組中與對照組相比血漿葡萄糖濃度顯著增加，而在STZ-人ghrelin組中葡萄糖濃度輕微增加，與對照組中相比沒有顯著的不同。另一方面，在這些組間血漿胰島素濃度沒有顯著差別。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>每個值是平均值士SE(大鼠的數(shù)量)*1:P<0.05;與對照組相比(Dunnett's多次對比檢驗(yàn))然后分析了第九周時的體重、胰腺重量和胰腺中的胰島素含量。體重和胰腺重量的結(jié)果顯示在圖7中。盡管在STZ-媒介組中體重明顯低于對照組，在STZ-人ghrelin組中體重的降低被抑制了，其體重與對照組中的相當(dāng)。與對照組相比，STZ-媒介組顯示出稍微低的胰腺重量值。另一方面，在STZ-人ghrelin組中胰腺重量明顯高于STZ-媒介組。因?yàn)樵赟TZ-人ghrelin組中顯示胰腺重量增加了，因此比較了胰腺中的胰島素含量。將胰腺分開獲得了兩個樣品一一脾側(cè)樣品和腸側(cè)樣品，從每個樣品的胰島素含量計算出胰腺中的胰島素含量并進(jìn)行分析。結(jié)果顯示在表4中。在STZ-媒介組中，與對照組相比，從兩個位點(diǎn)計算的胰腺中胰島素含量明顯降低。盡管STZ-人ghrelin組中的胰島素含量也明顯低于對照組，其含量仍大約是STZ-媒介組中的兩倍。表4對照STZ-載體STZ-人ghrelin胰島素含量(脾側(cè))(l!g/胰腺)454.5±31.6(8)67.1±8.9(9)"120.9±14.1(8)"胰島素含量(腸側(cè))(f!g/胰腺)309.9±25.8(7)29.4±3.2(9)'163.0±6.7(8)"每個值是平均值土SE(大鼠的數(shù)量)*1:P<0.05;與對照組相比(Dunnett's多次對比檢驗(yàn))從上面的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，在新生STZ模型中給藥STZ后立即用人ghrelin治療抑制了成年狀態(tài)下的高血糖和體重的降低。因?yàn)橥瑫r也顯示出胰腺重量的增加和抑制胰腺中胰島素含量降低的趨勢，這表明，正如實(shí)施例1中使用大鼠ghrelin所顯示的那樣，在出生后立即給藥STZ所破壞的胰腺(3細(xì)胞通過給藥人ghrelin而再生和胰島素的生產(chǎn)得到了部分維持，這可能對抑制高血糖有所貢獻(xiàn)。實(shí)施例4因?yàn)間hrelin被認(rèn)為是通過GHS-R表現(xiàn)出其生理功能，ghrelin(生長激素促分泌素，在本文后面稱為GHS化合物)之外的GHS-R刺激化合物可能也象ghrelin—樣能夠促進(jìn)(3細(xì)胞的再生并抑制高血糖癥或糖尿病的發(fā)展。因此，接下來使用新生STZ模型研究了GHS化合物的功能。盡管已經(jīng)知道多種肽類和非肽類化合物可以作為GHS化合物，在本實(shí)施例中使用了肽類GHS化合物GHRP-2(Ala-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,DrugsoftheFuture30,pp124-1272005,CASNo.158861-67-7)來進(jìn)行研究。1.材料和方法實(shí)驗(yàn)材料、實(shí)驗(yàn)方法和評估方法與實(shí)施例2中相同。作為試驗(yàn)物，100pg/kg的GHRP-2從出生第2天起每天兩次通過皮下給藥(STZ-GHRP-2組)持續(xù)7天。2.結(jié)果第八周時(在禁食4小時后)研究了出生后早期給藥GHRP-2對血漿葡萄糖和胰島素濃度的影響。結(jié)果顯示在表6中。在STZ-媒介組中與對照組相比血漿葡萄糖濃度顯著增加，而在STZ-GHRP-2組中增加是中等的，其水平明顯低于STZ-媒介組。另一方面，在這些組中血漿胰島素濃度沒有顯著差異。表5對照STZ-媒介STZ-GHRP-2血槳葡萄糖(mg/dL)116.0±1.7(8)281.6±18.5(12)"145.5±4.1(12)#1血漿胰島素(ng/mL)2.44±0.12(8)2.16±0.10(12)1.89±0.07(12)每個值是平均值士SE(大鼠的數(shù)量)*1:P〈0.05;與對照組相比。#1:P<0.05;與STZ-媒介組相比。(Dunnett，s多次對比檢驗(yàn))然后分析了第九周時的體重、胰腺重量和胰腺中的胰島素含量。體重和胰腺重量的結(jié)果顯示在圖8中。盡管在STZ-媒介組中體重明顯低于對照組，在STZ-GHRP-2組中體重的降低被抑制了，其體重與對照組中沒有顯著區(qū)別。與對照組相比，STZ-媒介組顯示出胰腺重量降低的趨勢。另一方面，在STZ-GHRP-2組中胰腺重量高于STZ-媒介組。我們比較了胰腺中的胰島素含量。將胰腺分開獲得了兩個樣品一一脾側(cè)樣品和腸側(cè)樣品，從每個樣品的胰島素含量計算出胰腺中的胰島素含量，結(jié)果顯示在表6中。在STZ-媒介組中，與對照組相比，兩個位點(diǎn)中的每個的胰腺胰島素含量明顯降低。STZ-GHRP-2組的胰島素含量也明顯低于對照組，但是其含量高于STZ-媒介組，這顯示出了維持胰島素生產(chǎn)能力的趨勢。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*1:P<0.05;與對照組相比(Dunnett，s多次對比檢驗(yàn))如上所述，除了大鼠ghrdin和人ghrelin之外，具有GHS-R結(jié)合和活化能力的GHRP-2通過早期給藥到新生STZ模型，也顯示出具有增加胰島素生產(chǎn)能力的趨勢，并在成年階段抑制高血糖的發(fā)生。因此，表明ghrelin對(3細(xì)胞再生和高血糖癥抑制的效應(yīng)是通過GHS-R介導(dǎo)的，具有GHS-R結(jié)合和活化能力的化合物(GHS)也有相似的效果。如上所述，我們證實(shí)了在新生STZ模型中大鼠ghrelin、人ghrelin和GHS化合物顯示出對成年階段高血糖癥的改善。接下來，使用另一個高血糖癥模型研究了人ghrelin的效果。實(shí)施例5已經(jīng)知道西方風(fēng)格的高脂肪飲食是肥胖癥或糖尿病發(fā)生的一種原因。此外，脂肪酸例如亞油酸是GRP40——一種G蛋白偶聯(lián)受體一一的配體，已經(jīng)報道GPR40被脂肪酸的活化促進(jìn)了胰腺(3細(xì)胞的葡萄糖反應(yīng)性胰島素分泌(ItohY等Nature422,pp173-176,2003)。另一方面，已經(jīng)顯示出盡管短期的脂肪酸攝取促進(jìn)了胰島素的分泌，但長期暴露降低了胰腺的胰島素分泌能力和胰島素含量(StenebergP等CellMetabl,pp245-258,2005)。因此，對小鼠保持了含有亞油酸的高脂肪酸飲食，以研究人ghrelin對胰島素分泌和血糖濃度的影響。1.材料和方法雄性Crj:CDl(ICR)小鼠(CharlesRiverJapan)被允許自由接近自來水和標(biāo)準(zhǔn)的小鼠顆粒飼料(CRF-l，OrientalYeastCo.,Ltd.)(光照時間從21點(diǎn)到9點(diǎn)鐘)。正常的對照小鼠被保持在這種條件下(正常飲食，ND組)。高脂肪酸飲食組(高脂肪飲食，HFD組)從出生后第四周開始被允許自由取食5gCRF-l(粉末)與lg亞油酸的混合物作為高脂肪酸飲食。作為試驗(yàn)物，從開始攝取高脂肪酸飲食的那天起每天兩次(假日每天一次)給藥媒介(5%甘露醇溶液)(HFD-媒介組)或300(ig/kg人ghrelin(HFD-ghrelin組)，共進(jìn)行大約7周。檢測開始給藥試驗(yàn)物之后體重的變化和即時(adlib)血糖水平。此外，從開始給藥試驗(yàn)物的第50天起將小鼠禁食過夜，然后在次日快速攝取亞油酸(1mL/kg,腹膜內(nèi)給藥)，在1小時后測量血漿葡萄糖和血漿胰島素濃度。血糖值使用AntsenseII(Horiba，Ltd.)測量，血漿葡萄糖濃度和胰島素濃度分別使用GlucoseCII-testWako(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)和Lebis胰島素試劑盒(小鼠用TMB)(ShibayagiCo.Ltd.)測量。2.結(jié)果研究了在高脂肪酸飲食喂養(yǎng)的小鼠中給藥人ghrelin對體重和血糖水平的影響。圖9顯示了給藥后第42天時的體重和給藥后第43天時的即時血糖水平。與ND組相比，HFD-媒介組的小鼠體重較高，在HFD-ghrdin組中進(jìn)一步增加。此夕卜，HFD-媒介組的血糖水平明顯高于ND組。另一方面，與HFD-媒介組相比，HFD-ghrelin組的血糖水平趨于降低，與ND組相比沒有顯著的差別。因此，給藥ghrelin顯示出降低了高脂肪酸飲食對高血糖的誘導(dǎo)。接下來，分析了急性攝取亞油酸后高脂肪酸飲食喂養(yǎng)的小鼠的血槳胰島素濃度和血漿葡萄糖濃度的變化。圖IO顯示了在用正常飲食或高脂肪酸飲食喂養(yǎng)、并通過腹膜內(nèi)注射了lmL/kg亞油酸的小鼠中的血漿胰島素濃度(A)和血漿葡萄糖濃度(B)。與ND組相比，在HFD-媒介組中在攝取亞油酸后血漿胰島素濃度平均降低到最多三分之一的水平，表明胰島素分泌能力被長期的高脂肪酸飲食攝入所擾亂。HFD-ghrelin組中的胰島素濃度比HFD-媒介組中的高，但是與ND組相比沒有顯著的區(qū)別(圖10A)。另一方面，盡管3個組在攝入亞油酸之前血糖葡萄糖濃度幾乎沒有區(qū)別(ND組138±5，HFD-媒介組146±12，HFD陽ghrelin組141±5mg/dL，每個組為8只小鼠的平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差)，但給藥亞油酸1小時后在所有組中的血漿葡萄糖濃度與給藥前相比都顯著增加了(P<0.05，成對t檢驗(yàn))。給藥亞油酸后血漿葡萄糖濃度的增加在HFD-媒介組中比ND組中更明顯。在HFD-ghrdin組中攝取亞油酸后的的血漿葡萄糖濃度與HFD-媒介組相比趨于較低，但是與ND組相比沒有顯著的差別(圖10B)。如上所述，重復(fù)地給藥人ghrelin顯示出在攝取高脂肪酸飲食的小鼠中抑制了血糖水平的增加。在攝取高脂肪酸飲食的情況下，觀察到了亞油酸誘導(dǎo)的胰島素分泌的減少，這種情況在給藥人ghrdin的組中趨于改善。因此，表明人ghrelin改善了卩細(xì)胞機(jī)能障礙、也就是說由于高脂肪酸飲食引起的胰島素分泌的不足，因此抑制了高血糖癥的發(fā)展。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的藥物具有促進(jìn)產(chǎn)生和分泌胰島素的胰腺P細(xì)胞的新生或再生的功能，以及促進(jìn)胰腺P細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的功能，因此能夠在由于胰腺(3細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很低所引起的高血糖癥、或由于胰腺(3細(xì)胞中胰島素分泌減少所引起的高血糖癥中，通過促進(jìn)產(chǎn)生和分泌胰島素的胰腺P細(xì)胞的新生或再生來抑制或治療高血糖癥。此外，本發(fā)明的藥物也可以用作用于具有胰島素產(chǎn)生功能的胰腺P細(xì)胞的再生療法的藥物。因?yàn)榘凑毡景l(fā)明，能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)生和分泌胰島素的胰腺卩細(xì)胞的新生或再生，因此具有一種優(yōu)點(diǎn)，即高血糖癥的一種基本原因、即胰腺(3細(xì)胞的缺乏和細(xì)胞中胰島素的生產(chǎn)或分泌的不足，可以得到改善。權(quán)利要求1.用于抑制或治療高血糖癥的藥物組合物，其中作為有效成分包含選自以下的肽或其可藥用的鹽(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.1所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.1所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的高血糖癥是由于胰腺(3細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的，或由胰腺(3細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的高血糖癥是由于胰腺P細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的。4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的高血糖癥是由胰腺(3細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的。5.權(quán)利要求1到4任何一個的藥物組合物，其中的高血糖癥的△IRI/ABG值不超過0.4。6.權(quán)利要求1到5任何一個的藥物組合物，其中的肽具有序列No.1所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?。8.用于促進(jìn)胰腺P細(xì)胞的新生或再生的藥物組合物，其中作為有效成分包含選自以下的肽或其可藥用的鹽(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中的肽具有序列No.1描述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛酰基基團(tuán)所?；?。11.用于促進(jìn)胰腺P細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的藥物組合物，其中作為有效成分包含選自以下的肽，或其可藥用的鹽(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中的肽具有序列No.1所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中的肽具有序列No.1所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所酰化。14.抑制或治療高血糖癥的方法，包括給表現(xiàn)出高血糖癥的個體給藥選自以下的肽或其可藥用的鹽的步驟(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。15.權(quán)利要求14的方法，其中的高血糖癥是由于胰腺P細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的，或由胰腺P細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的。16.權(quán)利要求15的方法，其中的高血糖癥是由于胰腺卩細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的。17.權(quán)利要求15的方法，其中的高血糖癥是由胰腺(3細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的。18.權(quán)利要求14到17任何一個的方法，其中的高血糖癥的AIRI/ABG值不超過0.4。19.權(quán)利要求14到18任何一個的方法，其中的肽具有序列No.1所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。20.權(quán)利要求19的方法，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?1.促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞的新生或再生的方法，包括給個體給藥選自下列的肽或其可藥用的鹽的步驟(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。22.權(quán)利要求21的方法，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。23.權(quán)利要求22的方法，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛酰基基團(tuán)所?；?4.促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的方法，包括給個體給藥選自以下的肽或其可藥用的鹽的步驟(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸-，以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。25.權(quán)利要求24的方法，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。26.權(quán)利要求25的方法，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?。27.應(yīng)用肽或非肽類化合物生產(chǎn)藥物組合物以抑制或治療高血糖癥，其中肽選自(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。28.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中的高血糖癥是由于胰腺P細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的，或由胰腺(3細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的。29.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中的高血糖癥是由于胰腺(3細(xì)胞的衰弱或死亡導(dǎo)致的胰島素不分泌或分泌很少所引起的。30.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中的高血糖癥是由胰腺(3細(xì)胞中胰島素的分泌減少所引起的。31.權(quán)利要求27到30任何一個的應(yīng)用，其中的高血糖癥的△IRI/ABG值不超過0.4。32.權(quán)利要求27到31任何一個的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.1所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氮基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。33.權(quán)利要求32的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?。34.應(yīng)用肽或非肽類化合物生產(chǎn)藥物組合物以促進(jìn)胰腺卩細(xì)胞的新生或再生，其中肽選自(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。35.權(quán)利要求34的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。36.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛酰基基團(tuán)所?；?。37.應(yīng)用肽或非肽類化合物生產(chǎn)藥物組合物以促進(jìn)胰腺P細(xì)胞中胰島素的生產(chǎn)，其中肽選自(1)通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；(2)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及(3)具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。38.權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.1所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸殘基，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。39.權(quán)利要求38的應(yīng)用，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所?；?。40.抑制胰腺(3細(xì)胞的衰弱、死亡或損耗的方法，包括包括給個體給藥選自以下的肽或其可藥用的鹽的步驟通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性的肽或非肽類化合物；具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸；以及具有序列No.l所述的氨基酸序列的肽，其中在氨基末端的第5個到第28個氨基酸的氨基酸序列中具有一個到幾個氨基酸的缺失、取代和/或添加，其中氨基末端的第三個氨基酸殘基是一個修飾的氨基酸殘基，在該氨基酸殘基側(cè)鏈上引入了脂肪酸，以及該肽通過與生長激素促分泌素受體相結(jié)合而具有增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的活性。41.權(quán)利要求40的方法，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基是修飾的氨基酸，在殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)上引入了脂肪酸。42.權(quán)利要求41的方法，其中的肽具有序列No.l所述的氨基酸序列，并且氨基末端的第三個位置上的絲氨酸殘基的側(cè)鏈羥基基團(tuán)被正辛?；鶊F(tuán)所酰化。全文摘要促進(jìn)產(chǎn)生和分泌胰島素的胰腺β細(xì)胞的新生或再生、以及促進(jìn)β細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生的藥物組合物，其中含有g(shù)hrelin或其衍生物作為有效成分。文檔編號C07K14/575GK101128213SQ20068000591公開日2008年2月20日申請日期2006年2月23日優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日發(fā)明者五十子大雅,寒川賢治,幸田修一,若林直美,赤水尚史申請人:國立大學(xué)法人京都大學(xué);阿斯比奧制藥株式會社