專利名稱：制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷衍生物的方法
專利說明制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷衍生物的方法 本發(fā)明涉及制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的方法以及用于該方法中的新硝基苯中間體。
2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷例如未被取代的2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷是制備例如描述在如WO 03/074491中的鄰-二環(huán)丙基羧酰苯胺的有用中間體。
在WO 03/074491中，描述了制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的方法(參見流程

圖1) 流程圖1
根據(jù)WO 03/074491，首先將式(A)的酮(其中R3可以是未被取代或被取代的環(huán)丙基)與例如溴和甲醇反應(yīng)，再與三苯基膦反應(yīng)。所得到的式(B)化合物在兩步反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為式(C)化合物(首先與氫化鈉反應(yīng)，再分別與2-溴苯甲醛或2-碘苯甲醛反應(yīng))，其中Hal是溴或碘。式(C)化合物可以通過經(jīng)由Δ2-吡唑啉方式進(jìn)行的Kishner環(huán)化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-(2-鹵代苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(D)。為了實現(xiàn)該目的，將式(C)化合物與肼反應(yīng)，同時加熱，從而形成相應(yīng)的Δ2-吡唑啉。接下來，加入氫氧化鉀異構(gòu)化，再次加熱除去N2。2-(2-鹵代苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(D)可以在兩步反應(yīng)中胺化形成相應(yīng)的2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(F)。為了實現(xiàn)該目的，首先加入二苯甲酮亞胺、叔丁醇鈉、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2dba3)和外消旋2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)。所得到的亞胺(E)在第二反應(yīng)步驟中與例如羥胺和醋酸鈉反應(yīng)，形成相應(yīng)的2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(F)。
然而，上述反應(yīng)步驟對于制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷、特別是大規(guī)模制備方法而言并不適合，這是因為需要使用昂貴的含鈀催化劑和配體例如BINAP。
在WO 03/074491中，描述了制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的其它兩種路線。第一種路線是通過硝化二環(huán)丙基-苯。然而，考慮到直接與苯環(huán)相連的環(huán)丙基環(huán)在二環(huán)丙基-苯中對親電子試劑具有提高了的反應(yīng)活性，因而發(fā)現(xiàn)上述反應(yīng)不可操作。第二種路線是通過向1-((E/Z)-2-環(huán)丙基乙烯基)-2-硝基苯應(yīng)用Simmons-Smith反應(yīng)(Zn/Cu、CH2I2，乙醚作為溶劑)。在該情形中，由于雙鍵的反應(yīng)活性太低，同樣發(fā)現(xiàn)不適合制備2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷。
因此，本發(fā)明目的在于提供制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的方法，該方法可以實現(xiàn)以經(jīng)濟(jì)學(xué)上有益的方式高收率和高質(zhì)量制備得到上述化合物。
因此，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法
其中R1、R2和R3各自彼此獨立地是氫或甲基，所述方法包括 a)將式II化合物
其中R1、R2和R3同式I中定義， a1)與二溴三苯基膦或二氯三苯基膦反應(yīng)，或者 a2)與RSO2Cl在堿存在下反應(yīng)，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基， 形成式III化合物
其中X是溴、氯或OSO2R，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基，以及R1、R2和R3同式I中定義；以及 b)將該化合物在堿存在下反應(yīng)形成式IV化合物
其中R1、R2和R3同式1中定義；以及 c)將該化合物在還原劑存在下轉(zhuǎn)化為式I化合物。
鄰-二環(huán)丙基羧酰苯胺殺菌劑通常是以異構(gòu)形式存在的手性分子。因此，它們根據(jù)與苯環(huán)直接相連的環(huán)丙基環(huán)的取代模式而以反式/順式異構(gòu)體形式存在。已知描述在例如WO 03/074491中的化合物的殺菌活性可能受立體化學(xué)的影響。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在其中描述的鄰-二環(huán)丙基羧酰苯胺情形中，反式異構(gòu)體通常具有更高的殺菌活性。因此，非常希望開發(fā)出一種能夠制備明顯過量的反式鄰-二環(huán)丙基苯胺殺菌劑的方法。
WO 03/074491中描述的反應(yīng)步驟(流程圖1)所得到的2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷異構(gòu)體的反式順式比例為大約2∶1。
因此，本發(fā)明另一目的在于提供制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的方法，該方法具有明顯更高比例的反式異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以實現(xiàn)式I化合物
的制備，其中R1、R2和R3各自彼此獨立地是氫或甲基，且其中式Ia化合物(反式)

(Ia，反式) 與式Ib化合物(順式)

(Ib，順式) 的比例大于2∶1。
取代基定義中的烷基可以是直鏈或支鏈烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基及其支鏈異構(gòu)體。
鹵代苯基中的鹵素通常是氟、氯、溴或碘。
具有1-4個碳原子的碳鏈的氟代烷基例如為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氟丙-2-基、五氟乙基、2，2，3，3-四氟乙基、五氟乙基或六氟正丙基；氟代烷基優(yōu)選為三氯甲基、氟甲基、二氯氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或七氟正丙基。
式I化合物以式II、III、IIII和IIV所示的各種立體異構(gòu)形式存在
根據(jù)本發(fā)明的方法包括制備上述式II、III、IIII和IIV的立體異構(gòu)形式，其中R1、R2和R3同式I中定義，以及制備上述立體異構(gòu)形式任意比例的混合物。
在本發(fā)明上下文中，式Ia化合物(反式)

(Ia，反式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，可以理解為式II化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；式III化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；或者式II化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式III化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)任意比例的混合物。
在本發(fā)明上下文中，式Ia化合物(反式)

(Ia，反式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，優(yōu)選理解為式II化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式III化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)的外消旋混合物。
在本發(fā)明上下文中，式Ib化合物(順式)

(Ib，順式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，可以理解為式IIII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；式IIV化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；或者式IIII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式IIV化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)任意比例的混合物。
在本發(fā)明上下文中，式Ib化合物(順式)

(Ib，順式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，優(yōu)選理解為式IIII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式IIV化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)的外消旋混合物。
式IV化合物以式IVI、IVII、IVIII和IVIV所示的各種立體異構(gòu)形式存在
根據(jù)本發(fā)明的方法包括制備上述式IVI、IVII、IVIII和IVIV的立體異構(gòu)形式，其中R1、R2和R3同式I中定義，以及制備上述立體異構(gòu)形式任意比例的混合物。
在本發(fā)明上下文中，式IVa化合物(反式)

(IVa，反式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，可以理解為式IVI化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；式IVII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；或者式IVI化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式IVII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)任意比例的混合物。
在本發(fā)明上下文中，式IVa化合物(反式)

(IVa，反式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，優(yōu)選理解為式IVI化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式IVII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)的外消旋混合物。
在本發(fā)明上下文中，式IVb化合物(順式)

(IVb，順式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，可以理解為式IVIII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；式IVIV化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；或者式IVIII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式IVIV化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)任意比例的混合物。
在本發(fā)明上下文中，式IVb化合物(順式)

(IVb，順式) 其中R1、R2和R3同式I中定義，優(yōu)選理解為式IVIII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)和式IVIV化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)的外消旋混合物。
在本發(fā)明上下文中，兩種對映異構(gòu)體的″外消旋混合物″可以理解為兩種對映異構(gòu)體比例基本上等于1∶1的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法尤其適合用于制備其中R2和R3是氫的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法更尤其適合用于制備其中R1、R2和R3是氫的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法更尤其適合用于制備其中R1是甲基且R2和R3是氫的式I化合物。
方法步驟a) 在本發(fā)明方法的實施方案(a1)的步驟a)中，將式II化合物與二溴三苯基膦或二氯三苯基膦反應(yīng)。
在該實施方案中，將二溴三苯基膦或二氯三苯基膦直接加入至式II化合物中，或者二溴三苯基膦或二氯三苯基膦通過在三苯基膦(triphenylphosphane)存在下加入溴或氯原位生成于反應(yīng)混合物中。
二溴三苯基膦或二氯三苯基膦用于該反應(yīng)的適宜用量為例如1-3當(dāng)量，特別是1-1.5當(dāng)量。
當(dāng)二溴三苯基膦或二氯三苯基膦原位生成時，例如1-3當(dāng)量、特別是1-1.5當(dāng)量溴或氯的用量是適宜的。三苯基磷用于該反應(yīng)變型中的適宜用量為例如1-3當(dāng)量，特別是1-1.5當(dāng)量。
在該實施方案中，反應(yīng)可以在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適宜的溶劑例如為四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷或CH3CN及其混合物；優(yōu)選CH3CN。
溫度通常為-20℃至80℃，優(yōu)選為-20℃至25℃；特別優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時間通常為1-48小時，優(yōu)選為1-18小時。
在本發(fā)明方法的另一實施方案(a2)的步驟a)中，將式II化合物在堿存在下與RSO2Cl反應(yīng)，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基，尤其是C1-C4烷基，更尤其是甲基。
對于該反應(yīng)，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基的RSO2Cl的適宜用量為例如1-3當(dāng)量，尤其為1-1.2當(dāng)量。
適宜的堿為例如叔胺如三烷基胺如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺(Hünig′s堿)、三正丁基胺、N，N-二甲基苯胺或N-甲基嗎啉或者無機(jī)堿例如碳酸鹽如K2CO3或Na2CO3、或氫氧化物如NaOH或KOH，優(yōu)選三烷基胺，特別優(yōu)選三乙胺。
用于該反應(yīng)的堿的適宜用量為例如1-3當(dāng)量，尤其是1-1.3當(dāng)量。
反應(yīng)通常在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適宜的溶劑例如為二氯甲烷、吡啶或者醚類如四氫呋喃及其混合物，優(yōu)選二氯甲烷或吡啶，尤其優(yōu)選二氯甲烷。
溫度通常為-20℃至80℃，優(yōu)選-20℃至25℃；尤其優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時間通常為1-48小時，優(yōu)選為1-18小時。
起始的式II化合物，其中R1、R2和R3同式I中定義，可以按照下面的反應(yīng)順序制備(參見流程圖2) 流程圖2
將式V化合物(其中X1是氯或溴)與式VI化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義且Ra是C1-C6烷基)在兩步反應(yīng)中反應(yīng)形成式VII化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義。在第一反應(yīng)步驟中，將式V化合物與式VI化合物在堿性條件下反應(yīng)，例如通過加入NaH、NaOH或K2CO3實現(xiàn)。粗產(chǎn)物分離后，第二反應(yīng)步驟通過在二甲亞砜(DMSO)中、在LiCl存在下加熱進(jìn)行。所得到的式VII化合物可以通過加入硼氫化鈉在質(zhì)子性溶劑RbOH中反應(yīng)形成式II化合物，其中Rb是C1-C6烷基例如異丙醇。
式V化合物(其中X1是氯或溴)是已知的，且可以商購得到。
部分式VI化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義且Ra是C1-C6烷基)是已知的，且可以商購得到。其它式VI化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義且Ra是C1-C6烷基)可以按照與例如描述在如Journal ofOrganic Chemistry 68(1)，27-34(2003)和Organic Preparationsand Procedures International 10(5)，221-224(1978)中的制備方法類似的方式制備。
方法步驟b) 用于方法步驟b)的適宜堿例如含氮有機(jī)堿如叔胺如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺(Hünig′s堿)或三正丁基胺、N，N-二甲基苯胺或N-甲基嗎啉、哌啶、吡咯烷、堿金屬或堿土金屬醇化物，例如鋰、鈉或鉀醇化物，特別是甲醇化物、乙醇化物或丁醇化物，或者無機(jī)堿例如氫氧化物如NaOH或KOH，或者氫化物如NaH。
優(yōu)選的堿是氫氧化物尤其是KOH、氫化物尤其是NaH或者堿金屬醇化物尤其是叔丁醇鉀。
堿用于反應(yīng)的適宜用量為例如1-3當(dāng)量，尤其是1.1-1.8當(dāng)量。
反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適宜的溶劑為例如醇類如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或非質(zhì)子性溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜，以及它們的混合物；尤其優(yōu)選二甲亞砜或二甲基甲酰胺。
溫度通常為0℃-80℃，優(yōu)選為0℃-25℃；尤其優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時間通常為1-48小時，優(yōu)選1-18小時。
方法步驟c) 用于方法步驟c)的適宜還原劑為例如在金屬催化劑存在下的氫。
還原劑用于該反應(yīng)的適宜用量為例如1-5當(dāng)量，尤其是1-1.3當(dāng)量。
適宜的金屬催化劑為例如鉑催化劑如鉑-碳催化劑；鈀催化劑或銠催化劑；尤其優(yōu)選鉑催化劑。
金屬催化劑用于該反應(yīng)的適宜用量為例如0.001-0.5當(dāng)量，尤其是0.01-0.1當(dāng)量。
反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適宜的溶劑為例如醇類如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或非質(zhì)子性溶劑如四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二氧雜環(huán)己烷或甲苯，以及它們的混合物。尤其優(yōu)選乙醇或甲醇。
溫度通常為0℃-80℃，優(yōu)選為0℃-25℃；尤其優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時間通常為1-48小時，優(yōu)選為1-6小時。
通過選擇適宜的反應(yīng)條件，在反應(yīng)步驟a)中得到的式III化合物可以反應(yīng)直接形成式IV化合物，不需要分離中間體。該反應(yīng)步驟是本發(fā)明方法的特別優(yōu)勢之一。
根據(jù)本發(fā)明的方法適合用于制備式I化合物，其中R1、R2和R3各自彼此獨立地是氫或甲基，尤其是通過 a)將式II化合物(其中R1、R2和R3各自彼此獨立地是氫或甲基)與RSO2Cl(其中R是C1-C4烷基)在三乙胺存在下、在-20℃至25℃的溫度下，使用二氯甲烷作為溶劑反應(yīng)，形成式III化合物(其中X是OSO2-C1-C4烷基且R1、R2和R3如式I中定義；以及 b)將該化合物在選自KOH、NaH和叔丁醇鉀中的堿存在下、在-20℃至25℃的溫度下，使用選自二甲亞砜和二甲基甲酰胺中的溶劑反應(yīng)，形成式IV化合物(其中R1、R2和R3同式I中定義)；以及 c)將該化合物在氫和鉑催化劑存在下、在0℃-25℃的溫度下，使用乙醇作為溶劑轉(zhuǎn)化為式I化合物。
該優(yōu)選實施方案尤其適合其中R2和R3是氫的式I化合物。
該優(yōu)選實施方案尤其適合其中R1、R2和R3是氫的式I化合物。
通過下面的實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明 實施例P1制備2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷 將0.5g 1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙-1-醇(2.26mmol)、0.26g三乙胺(2.6mmol)和12ml二氯甲烷的混合物冷卻至5℃的溫度，然后逐滴加入0.28g溶解于3ml二氯甲烷中的甲磺酰氯。所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。有機(jī)相用冰水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。得到1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯，為粗產(chǎn)物形式，其直接用于環(huán)化反應(yīng)。
將1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯溶解于15ml二甲亞砜中，加入0.17g氫氧化鉀(2.48mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌5小時。反應(yīng)混合物加入至冰水中。使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷1∶15)。除去洗脫劑后，得到0.28g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的61％)，為呈淺褐色液體(反式∶順式比例4.5∶1)。反式-2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的1H-NMR(CDCl3-ppm)0.17/m/1H，0.19/m/1H，0.42/m/1H，0.48/m/1H，0.83/m/1H，0.84/m/1H，0.99/m/1H，1.13/m/1H，2.17/m/1H，7.10/dd/1H，7.25/m/1H，7.45/m/1H，7.78/dd/1H)；順式-2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的1H-NMR(CDCl3-ppm)-0.09/m/1H，0.02/m/1H，0.06/m/1H，0.27/m/1H，0.71/m/1H，0.85/m/1H，0.98/m/1H，1.10/m/1H，2.53/m/1H，7.35/m/1H，7.45/m/1H，7.52/m/1H，7.92/dd/1H。
實施例P2制備2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷 將0.5g 1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙-1-醇(2.26mmol)、0.26g三乙胺(2.6mmol)和12ml二氯甲烷的混合物冷卻至5℃的溫度，然后逐滴加入0.28g溶解于3ml二氯甲烷中的甲磺酰氯。所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。有機(jī)相用冰水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。得到1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯，為粗產(chǎn)物形式，其直接用于環(huán)化反應(yīng)。
將1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯溶解于15ml二甲基甲酰胺中，加入0.21g氫氧化鉀(3.2mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌6小時。反應(yīng)混合物加入至冰水中。使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷1∶15)。除去洗脫劑后，得到0.28g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的61％)，為呈淺褐色液體(反式∶順式比例4.4∶1)。
實施例P3制備2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷 將2.21g 1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙-1-醇(10mmol)、1.21g三乙胺(12mmol)和20ml二氯甲烷的混合物冷卻至5℃的溫度，逐滴加入1.26g溶解于5ml二氯甲烷中的甲磺酰氯(11mmol)。所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。有機(jī)相用冰水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。得到1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯，為粗產(chǎn)物形式，其直接用于環(huán)化反應(yīng)。
將0.48g氫化鈉(12mmol)引入至10ml二甲亞砜中，加入由1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯和15ml DMSO組成的溶液。然后在環(huán)境溫度下攪拌5小時。反應(yīng)混合物加入至冰水中。使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷1∶15)。除去洗脫劑后，得到0.28g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的64％)，為呈淺褐色液體(反式∶順式比例4.1∶1)。
實施例P4制備2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷 將0.5g 1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙-1-醇(2.26mmol)、0.26g三乙胺(2.6mmol)和12ml二氯甲烷的混合物冷卻至5℃的溫度，逐滴加入0.28g溶解于3ml二氯甲烷中的甲磺酰氯。所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。有機(jī)相用冰水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。得到1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯，為粗產(chǎn)物形式，其直接用于環(huán)化反應(yīng)。
將1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯溶解于15ml二甲亞砜中，加入0.28g叔丁醇鉀(2.48mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌3小時。反應(yīng)混合物加入至冰水中。使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶15)。除去洗脫劑后，得到0.3g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的65％)，為呈淺褐色液體(反式∶順式比例4.7∶1)。
實施例P5制備2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷 在氫化反應(yīng)器中，將溶解于20ml乙醇中的1g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(4.9mmol，反式∶順式比例4.1∶1)在環(huán)境溫度下使用0.1g5％鉑-碳催化劑氫化。2.5小時后，吸收還原理論所需用量的101％氫氣之后，停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物過濾后，通過蒸發(fā)濃縮除去溶劑。得到0.87g 2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的100％)，為呈淺褐色液體(反式∶順式比例4.4∶1)。
下面的式I化合物可以按照上述實施例制備 表1式I化合物
用于本發(fā)明方法的起始原料特征在于可方便獲得且具有良好的操作特性，此外價格合理。
該方法的另一優(yōu)勢在于式Ia的反式異構(gòu)體和式Ib的順式異構(gòu)體的比例明顯高于現(xiàn)有技術(shù)；通常所制備得到的2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷的反式∶順式比例高于3∶1。
根據(jù)本發(fā)明方法，式I化合物可以按照簡單的方式制備，其中式Ia化合物(反式)和式Ib化合物(順式)的比例為3∶1-5∶1。
在本發(fā)明方法中，方法終產(chǎn)物式I的2-(2-氨基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷類的反式/順式比例基本上由在進(jìn)行方法步驟(b)時形成的式IV的2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷類反式/順式比例決定。反式增加的比例在進(jìn)行方法步驟(c)之后基本保持不變，后者將2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷類還原形成方法終產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以實現(xiàn)通過簡單完成的進(jìn)一步反應(yīng)步驟使式I化合物的反式比例得到實質(zhì)性提高。
在本發(fā)明方法特別優(yōu)選的實施方案(bb)中，根據(jù)方法步驟(b)得到的式IV化合物
其中R1、R2和R3同式1中定義， bb)在堿存在下異構(gòu)化形成式IV化合物，其中式IVa化合物(反式)和式IVb化合物(順式)的比例大于6∶1。這些化合物隨后用于方法步驟c)中。
反式增加的比例在進(jìn)行方法步驟(c)之后基本保持不變。該特別優(yōu)選的方法變型因此得到式I化合物，其中式Ia化合物(反式)和式Ib化合物(順式)的比例大于6∶1。
方法步驟bb) 適合用于方法步驟bb)的堿為例如KOH或堿金屬或堿土金屬醇化物，如鋰、鈉或鉀醇化物，尤其是甲醇化物、乙醇化物或丁醇化物。尤其優(yōu)選的是KOH或叔丁醇鉀，特別尤其優(yōu)選的是叔丁醇鉀。
堿用于反應(yīng)的適宜用量為例如0.3-3當(dāng)量，尤其是0.5-1.2當(dāng)量。
反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適宜的溶劑為例如非質(zhì)子性溶劑如四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基乙酰胺；二甲氧基乙烷；二氧雜環(huán)己烷或二甲基甲酰胺，以及它們的混合物；尤其優(yōu)選四氫呋喃。
在尤其優(yōu)選的實施方案中，反應(yīng)使用叔丁醇鉀作為堿、四氫呋喃作為溶劑進(jìn)行。
在特別尤其優(yōu)選的另一實施方案中，反應(yīng)使用KOH作為堿、二甲亞砜作為溶劑進(jìn)行。
溫度通常為-20℃至80℃，優(yōu)選為-20℃至25℃；尤其優(yōu)選在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時間通常為0.5-12小時，優(yōu)選為1-3小時。
尤其優(yōu)選在氮氣氛下進(jìn)行反應(yīng)。
通過選擇適宜的反應(yīng)條件，在反應(yīng)步驟b)中得到的式IV化合物可以直接進(jìn)行異構(gòu)化，而無需分離中間體，形成式IV化合物，其中式IVa化合物(反式)和式IVb化合物(順式)的比例大于6∶1(″一鍋″法)。該反應(yīng)步驟是本發(fā)明方法尤其優(yōu)選的實施方案(bb)的一個特別優(yōu)勢。
當(dāng)本發(fā)明方法尤其優(yōu)選的實施方案(bb)以″一鍋″法方式進(jìn)行時，使用的溶劑更尤其優(yōu)選二甲亞砜或二甲基甲酰胺。
通過下面的實施例對上述本發(fā)明方法尤其優(yōu)選的實施方案(bb)進(jìn)行更詳細(xì)的說明 實施例P6異構(gòu)化2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷 在氮氣氛下，將0.5g叔丁醇鉀(4.4mmol)加入3g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(14.7mmol，反式∶順式比例3.7∶1)在100ml四氫呋喃中的溶液中。所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。加入水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶10)。除去洗脫劑后，得到2.35g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的91％)，為淡黃色液體形式(反式∶順式比例6.4∶1)。
實施例P7異構(gòu)化2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷 在氮氣氛下，將1.82g叔丁醇鉀(16.1mmol)加入3g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(14.7mmol，反式∶順式比例3.7∶1)在100ml四氫呋喃中的溶液中。所得到的混合物在-20℃下攪拌0.5小時。加入水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶10)。除去洗脫劑后，得到2.19g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的73％)，為淡黃色液體形式(反式∶順式比例14.3∶1)。
實施例P8制備和異構(gòu)化2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(″一鍋″法) 將1.18g1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯(3.94mmol)溶解于40ml二甲基甲酰胺中，加入0.91g叔丁醇鉀(97％，7.88mmol)，在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水。使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶2)。除去洗脫劑后，得到0.68g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的85％)，為橙色液體形式(反式∶順式比例6.5∶1)。
實施例P9制備和異構(gòu)化2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(″一鍋″法) 將1.06g 1-環(huán)丙基-3-(2-硝基苯基)-丙基甲磺酸酯(3.54mmol)溶解于20ml二甲亞砜中，加入1.05g叔丁醇鉀(97％，10.62mmol)，在環(huán)境溫度和氮氣氛下攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入水。使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法處理以除去副產(chǎn)物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶10)。除去洗脫劑后，得到0.68g 2-(2-硝基苯基)-聯(lián)環(huán)丙烷(理論值的67％)，為橙色液體形式(反式∶順式比例7.7∶1)。
式III化合物
其中X是溴、氯或OSO2R，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基且R1、R2和R3同式I中定義，是制備式I化合物的有用中間體，特別適合于根據(jù)本發(fā)明的方法。因此，本發(fā)明還涉及這些化合物。
尤其適合用于制備式I化合物的是其中X是OSO2CH3的的式III化合物。
尤其適合用于制備制備式I化合物的中間體是其中X是OSO2CH3且R1、R2和R3是氫的式III化合物。
優(yōu)選的式III化合物列舉在下面的表格中。在下表中，″Ph″表示苯基。
表2式III化合物
式IV化合物
其中R1、R2和R3同式I中定義，且其中式IVa化合物(反式)

(IVa，反式)， 其中R1、R2和R3同式I中定義，和式IVb化合物(順式)

(IVb，順式)， 其中R1、R2和R3同式I中定義，的比例為2∶1-20∶1，是制備式I化合物的有用中間體，特別適合根據(jù)本發(fā)明的方法。因此，本發(fā)明還涉及這些化合物。
尤其適合用于制備式I化合物的是式IV化合物，其中式IVa化合物(反式)和式IVb化合物(順式)的比例為6∶1-20∶1，尤其為6∶1-15∶1。
對于制備式I化合物的中間體而言，存在特別適合的式IV化合物，其中R1、R2和R3是氫。
優(yōu)選的式IV化合物列舉在下面的表格中 表3式IV化合物

權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
其中R1、R2和R3各自彼此獨立地是氫或甲基，所述方法包括
a)將式II化合物
其中R1、R2和R3同式I中定義，
a1)與二溴三苯基膦或二氯三苯基膦反應(yīng)，或者
a2)與RSO2Cl在堿存在下反應(yīng)，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基，
形成式III化合物
其中X是OSO2R，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基，或者是溴或氯，以及R1、R2和R3同式I中定義；以及
b)將該化合物在堿存在下反應(yīng)形成式IV化合物
其中R1、R2和R3同式1中定義；以及
c)將該化合物在還原劑存在下轉(zhuǎn)化為式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法包括在進(jìn)行方法步驟b)之后和進(jìn)行方法步驟c)之前，將式IV化合物
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義，
bb)在堿存在下異構(gòu)化形成式IV化合物，其中式IVa化合物(反式)和式IVb化合物(順式)的比例大于6∶1，
(IVa，反式)
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義，
(IVb，順式)
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義。
3.式III化合物
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義且X同權(quán)利要求1式III中定義。
4.式III化合物
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義且X同權(quán)利要求1式III中定義，在制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物中的用途。
5.式IV化合物
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義，且其中式IVa化合物(反式)和式IVb化合物(順式)的比例為2∶1-20∶1，
(IVa，反式)
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義，
(IVb，順式)
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義。
6.式IV化合物
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義，且其中式IVa化合物(反式)和式IVb化合物(順式)的比例為2∶1-20∶1，
(IVa，反式)
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義，
(IVb，順式)
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義，在制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的式IV化合物
其中R1、R2和R3同權(quán)利要求1式I中定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ化合物的方法，其中各取代基如權(quán)利要求1中定義，所述方法通過a)將式Ⅱ化合物，其中各取代基如權(quán)利要求1中定義，a1)與二溴三苯基膦或二氯三苯基膦反應(yīng)，或者a2)與RSO2Cl在堿存在下反應(yīng)，其中R是C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、芐基、苯基、硝基苯基、鹵代苯基或C1-C6烷基苯基，形成式Ⅲ化合物，其中各取代基如權(quán)利要求1中定義；以及b)該化合物在堿存在下反應(yīng)形成Ⅳ化合物，其中各取代基如權(quán)利要求1中定義；以及c)該化合物在還原劑存在下轉(zhuǎn)化為式I化合物；本發(fā)明另外還涉及用于上述方法中的硝基苯中間體。
文檔編號C07C209/36GK101124194SQ200680005585
公開日2008年2月13日 申請日期2006年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月21日
發(fā)明者H·沃爾特, C·科西, J·艾倫弗蘭德, C·蘭伯斯, H·施奈德, H·托布勒 申請人:辛根塔參與股份公司