專利名稱：：純化方法純化方法本發(fā)明涉及一種純化烯丙胺藥物的方法。它涉及一種純化粗特比萘芬堿的方法和所得的純特比萘芬。特比萘芬，特別是鹽酸加成鹽形式的特比萘芬，例如由EP24587已知。它屬于烯丙胺類的抗真菌藥。它可以商標(biāo)LamisilR在市場上購得。它經(jīng)局部和口服給藥對廣泛的真菌感染都有效。特比萘芬對^^皮膚死組織或其附屬物如角質(zhì)層、指甲和毛發(fā)的皮膚真菌、觸染性真菌特別有用。當(dāng)口月議局部施用時(shí)，特比萘芬基于其有效的體外殺真菌作用和在各種皮膚真菌感染中的快速臨床功效在抗真菌治療中代表著重要的進(jìn)步。它是麥角甾醇生物合成的有效抑制劑(Ann.NYAcad.Sci.54198846-62)，它阻斷了角鯊烯環(huán)氧酶的作用，因此抑制了角簠烯向角鯊烯環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)變。雖然麥角甾醇的合成僅被部分抑制，但細(xì)胞生長被完全中斷。這意味著特比萘芬的殺真菌作用也許與角鯊烯的累積有關(guān)，角鯊烯在高濃度下可能對真菌有毒。特比萘芬的體外活性范圍包括發(fā)褲菌(7Wcb/^ytow)、表皮癬菌(五/nV3fe/7MO//y初")和小孢子癬菌(M/Cf(M;/WfMIW)屬的所有皮膚真菌。對這些皮膚真菌的平均最小抑制濃度為0.001-0.01將/ml(Science224[19841239-1241)。特比萘芬還對霉菌和雙形性真菌以及許多糠滲菌(尸i印ws/wr"附)、念珠菌(C朋^/fl)和紅酵母(/Ao^tor"/a)屬致病酵母有體外抗菌活性。特比萘芬的結(jié)構(gòu)如式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>并且它的化學(xué)名稱尤其為(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-l-萘甲胺。它可以是游離堿形式或酸加成鹽形式。酸加成鹽形式可以由游離堿形式以常規(guī)方法制備，反之亦然。適合的酸加成鹽形式的實(shí)例是鹽酸鹽、乳酸鹽、抗壞血酸鹽和蘋果酸鹽如L-(-)-蘋果酸氫鹽。優(yōu)選為游離堿和鹽酸鹽及蘋果酸鹽，尤其是鹽酸鹽和L-(-)蘋果酸氫鹽。如上式I所示，特比萘芬是在側(cè)鏈上具有與雙鍵共軛的巻鍵的烯丙胺化合物。特比萘芬被發(fā)明于許多年前(參見例如EP24587，實(shí)施例16),且該共軛烯炔結(jié)構(gòu)在藥物領(lǐng)域過去是且現(xiàn)在還是很不尋常，在醫(yī)藥化學(xué)中構(gòu)成了新型的結(jié)構(gòu)特征。通常，雙鍵和畚鍵都具有高反應(yīng)性。然而，化學(xué)文獻(xiàn)不排除具有該結(jié)構(gòu)的化合物可以是穩(wěn)定的，一些是不穩(wěn)定的且在儲存或加工，例如當(dāng)施加熱如在升高的溫度下蒸餾時(shí)可能分解。因此，例如由E.R.H.Jones等人在J.Chem.Soc.(1960、341國346中可知將純戊-l，2-二烯-4-炔在其正常沸點(diǎn)溫度57°C下簡單蒸餾已經(jīng)導(dǎo)致分解。類似地，(非共軛)l-鏈烯4-炔二聚體[CH產(chǎn)CH-C迅-CsC-CXCKb)(OHH2、即《7—二甲基-十二碳-l，ll-二烯-4，8誦二炔-6，7-二醇(H.Disselnk6tter和P.Kurtz在Ann.Chem,1964126-34中所述的化合物V)在降低的溫度(85-90。C)和減壓(0.05mmHg)下蒸餾時(shí)以及在81-85°C和0.03mmHg下重新蒸餾時(shí)發(fā)生明顯分解。此外，烯二炔(Z，Z)-3，7-癸二烯-l，5，9-三炔易于聚合，且其溶液在170-l卯。C下熱分解生成萘，而對應(yīng)的(E，Z)和(E，E)異構(gòu)體熱分解生成其它產(chǎn)物或聚合物".Am.Chem.Soc.114[19923120-3121)。此外，共軛烯炔化合物，如醚CH3CH^CH-CsC-CH20CyH5異構(gòu)化為相應(yīng)的1，3，5-三烯化合物，由于伴有乙醇的1，6-消除，在蒸餾后可能伴有明顯的聚合殘留物，而用氨基置換-OC2Hs基團(tuán)導(dǎo)致芳構(gòu)化(Van-Dongen，J.等人，RecueilTrav.Chim.Pavs-Bas86『196711077-1081、'此外，總體上，如從上述公開物中顯然可見，當(dāng)完全進(jìn)行烯炔f汴生物蒸餾時(shí)，這通常在低于或略高于100°C，特別在低于約125°C的溫度下進(jìn)行，因?yàn)橥ㄟ^在加熱時(shí)易于分解或降解或聚合，或甚至爆炸的高反應(yīng)性化合物這是可以預(yù)見的。這還發(fā)生于如7〉開于RecueilTrav.Chim.Pavs國Bas卿966)952-965和Zh.Org.Khim2(1967)1792-3(CA巡[196812370)中的大多數(shù)鏈烯炔衍生物，而CzechAuthor，sCertificateNo.232843(CA101984213632b)中公開的兩種信息素中間體通過分別在102-115°C和118-125°C的溫度和減壓下蒸餾而純化。此外，游離堿形式的特比萘芬在140°<:和0.3亳巴壓力下沸騰，且在此溫度下其熱穩(wěn)定性有限因此可以觀察到下述分解(通過氣相色鐠分析，一種化合物峰下的面積相對于所有峰面積之和稱為面積％;在Z-異構(gòu)體的情況下，面積％應(yīng)該大約等同于重量％):<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>另一方面，產(chǎn)物在43。C以下已經(jīng)凝固。因此，當(dāng)在后處理具有該特殊結(jié)構(gòu)的化合物時(shí)，特別是當(dāng)該化合物熱穩(wěn)定性有限時(shí)，尤其在大M^作如在藥物的工業(yè)生產(chǎn)中，通常避免進(jìn)行需要顯著施加熱的操作。例如在BanyuEP0421302A2的實(shí)施例13中描述的特比萘芬的制備中，將反應(yīng)后得到的粗混合物(游離堿)用硅膠色譜純化。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與直覺相反的是，可以將特比萘芬堿在無特別不利影響下進(jìn)行蒸餾。此外，發(fā)現(xiàn)該蒸餾可以在升高溫度下，例如甚至在明顯高于100。C，如約110-170。C，優(yōu)選約125-165°C,特別是約160°C的溫度和對應(yīng)的減壓下進(jìn)^f亍，如在0.2毫巴和160。C(夾套溫度)下進(jìn)行。因此，從粗產(chǎn)物開始所得產(chǎn)率通常約為95%。上面的發(fā)明作為純化特比萘芬的新方法在未決的申請PCT/EP2004/9587(WO2005/21483)及其等效物中進(jìn)行了描述并要求了權(quán)利，該方法包括將游離堿形式的粗特比萘芬進(jìn)行蒸餾并回收所得的游離堿或酸加成鹽形式的產(chǎn)物。其中強(qiáng)調(diào)的是該方法對分離特比萘芬與尤其是由其化學(xué)合成，如由催化劑產(chǎn)生的金屬污染物，例如銅和/或特別是鈀污染物特別有用，對減少或去除由合成產(chǎn)生的污染物尤其有用，該合成是根據(jù)或類似于如BanyuEP421302和/或DipharmaEP1，236，709中描述的方法，例如將(E)-N-(3國囟代-2-丙烯基)-N-甲基-N-(l-萘甲基)胺(EP421302的式IV化合物，其中R11為甲基，R"為1-萘基甲基以及W為鹵素，例如溴，優(yōu)選氯)在鈀和/或銅催化劑存在下與3，3-二甲基-l-丁炔(它的式V化合物，其中W為叔丁基)反應(yīng)得到特比萘芬堿。催化劑為例如碘化銅(I)，或碘化銅(I)與二-(三苯基膦)二氯化鈀(H)或四(三苯基膦)把，或其他選自公開于EP421302A2，如第7頁第54行至第8頁第18行的那些的含把、銅或鈀/銅的催化劑。本發(fā)明方法通過常規(guī)方式進(jìn)行，優(yōu)選由所謂的"溫和"蒸餾方法進(jìn)行，例如分批蒸餾，或優(yōu)選以連續(xù)或半連續(xù)方式進(jìn)行，特別是以"短程"蒸餾進(jìn)行，其中加熱罩與冷凝器之間的路程短，例如10cm的量級，因此4吏特比萘芬在升高的溫度，如大于100°C下的時(shí)間達(dá)到最小。術(shù)語"短程蒸餾"應(yīng)理解為高真空蒸餾分離有機(jī)(或硅)化合物的混合物，所述化合物不能耐受長時(shí)間加熱而沒有過度的結(jié)構(gòu)變化或分解。它利用冷凝熱作為向蒸發(fā)器表面膜施加輻射熱的主體。蒸發(fā)器與冷凝器之間的路徑通暢。短的停留時(shí)間和較低的蒸餾溫度大大減少了對有機(jī)物料的熱危害。使用短程蒸餾的該方法可以根據(jù)W02005/21483中的描述進(jìn)行，例如使用如附圖所說明的適宜裝置，其中短程蒸餾是優(yōu)選的，它使得待純化混合物的加熱時(shí)間短，以及循環(huán)加工，相應(yīng)提高了純化產(chǎn)物的產(chǎn)率。此外，減小了物料在蒸發(fā)器壁上的厚度，允許更低的蒸發(fā)溫度和更短的停留時(shí)間。因此，實(shí)現(xiàn)了與污染物的非常有效的分離，而不需要進(jìn)一步的純化步驟如色譜或再結(jié)晶，或使用大量的活性炭。然而，在本發(fā)明之前，由特比萘芬堿在升高的溫度下進(jìn)行蒸餾而沒有分解或僅有限分解的性能隨之而來的全部潛能和用途卻還沒有得到重視。據(jù)認(rèn)為其他非金屬污染物，如果存在的話，特別是有機(jī)化合物，如(甲基)(萘-l-基甲基)胺(副產(chǎn)物1);2，2，7，7-四甲基-3，5-辛二炔(副產(chǎn)物2);和特比萘芬的Z-異構(gòu)體，由此僅僅能夠,皮部分除去或者根本不能除去，例如副產(chǎn)物l和特比萘芬的Z-異構(gòu)體。然而，如今深入的研究和可用于檢測污染物的方法的改進(jìn)顯示，出乎意料的是，另外，使用上述方法或類似的條件可以除去或大大降低有機(jī)污染物化合物。這是非常令人驚訝的，從特比萘芬堿和該類有機(jī)污染物的物理化學(xué)特性來說，未曾料到的是直接蒸餾程序可以基本上將該類污染物與藥物終產(chǎn)物分離。因此現(xiàn)在常規(guī)程序可以以大的工業(yè)恥漠制備有機(jī)污染物被高度除去的特比萘芬。游離堿或,成鹽形式的"純特比萘芬"在這里定義為不含非金屬污染物的特比萘芬，例如總共包含小于約2%w/w非金屬，尤其是有機(jī)污染物質(zhì)。相反地，"粗特比萘芬"要理解為總共具有約2%w/w或更多，例如約2%-10%，尤其是約2%-5%w/w該類非金屬污染物質(zhì)，并且就物質(zhì)A(如下文所定義)來說，約5ppm或更多，例如約5ppm-約200ppm，尤其是約5ppm-100ppm物質(zhì)A。一方面，本發(fā)明因此涉及一種由非金屬污染物純化特比萘芬的新方法，該方法包括將游離堿形式的粗特比萘芬在導(dǎo)致非金屬污染物水平顯著降低的條件下進(jìn)行蒸餾，并回收所得的游離堿或酸加成鹽形式的純特比萘芬，下文中簡稱為"方法A"。壓液相色謙法(RP-HPLC)實(shí)現(xiàn)的、約0.05。/。w/w(500ppm)的常規(guī)數(shù)量極限、優(yōu)選降至約0.0001。/。(lppm)的數(shù)量極限的濃度敏感的分析方法進(jìn)行，如帶有UV檢測的RP-HPLC，如通過市購裝置如HP1100(Agilent)和Alliance2695(Waters)實(shí)現(xiàn)，并在下面實(shí)施例4中進(jìn)行描述。典型的結(jié)果例如如下面的色譜圖中所說明。"大規(guī)模"，或"工業(yè)規(guī)模"制備純化的特比萘芬堿或酸加成鹽這里是指每蒸餾批次或循環(huán)純化產(chǎn)物的量基于游離堿形式為至少約5kg，優(yōu)選至少約50kg,尤其是至少約200kg，例如約500kg-2噸，更優(yōu)選約600kg-卯0kg，最優(yōu)選約800kg-900kg，尤其是約850kg。"非金屬污染物的水平顯著降低"要理解為由總共具有有機(jī)可檢測污染物質(zhì)的總初始水平為約2%-10%w/w的粗特比萘芬開始，產(chǎn)生非金屬的、尤其是有機(jī)的可檢測污染物質(zhì)的濃度為總共小于約0.5%-2%w/w，尤其是小于約0.5%，如通過例如帶有UV檢測分析的RP-HPLC(反相高壓液相色i瞽)測定。這樣，由包含例如約60-80ppm物質(zhì)A(如下文所定義)的粗特比萘芬產(chǎn)物開始，可以獲得僅僅包含約5ppm物質(zhì)A的純化產(chǎn)物(參見實(shí)施例4)，然而其他檢測到的雜質(zhì)的總量大致被減半。蒸鎦優(yōu)選在約100-170°C的溫度下，例如約110-170°C,優(yōu)選約125-165°C,尤其是約160。C(夾套溫度)和在相應(yīng)的減壓下進(jìn)行，例如在約0.2毫巴和160。C下進(jìn)4亍。所述其他的非金屬污染物通常是有機(jī)化合物，例如一種或多種下面的化合物a)即6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔醛;b)即(甲基)(萘-l-基甲基)胺；即N-甲基-N-(l-萘甲基)胺；即N-甲基-l-萘?xí)醢?副產(chǎn)物1);c)即(E)-N-(3-氯代-2-丙烯基)-N-甲基-l-萘甲胺;和，特別地，e)即(E)-4-4，4-二甲基戊炔-(E)-亞基]-]^，NS-二甲基-]^，N5-二萘-l-基甲基-戊-2曙或2(E)，4(Z)-N-(4-(N，-甲基-N'-l-萘甲基)氨基甲基-8，8-二甲基-2，4-壬-二烯-6-炔基)-N-曱基-l-萘甲胺(物質(zhì)A)。當(dāng)例如使用EP24587的方法a)制備特比萘芬時(shí)，即N-曱基-N-(l-萘甲基)胺(其中式IV的化合物)與l-A-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(其中式V的化合物，其中A是離去基團(tuán)，尤其是溴)反應(yīng)，物質(zhì)A作為非金屬污染物存即(Z)隱N-(6，6畫二d)l)-N-甲基-l-萘甲胺(=Z-異構(gòu)體);"13cl:\在。特比萘芬具有反式構(gòu)型，并且通常被商品化為藥物組合物，如片劑，其中活性成分為鹽酸加成鹽的形式。因此游離堿必須被轉(zhuǎn)化成酸加成鹽如鹽酸鹽，并且由CH專利No.678527可知當(dāng)特比萘芬游離堿的粗混合物包含大量例如順式異構(gòu)體雜質(zhì)時(shí)，可以通過在同時(shí)的鹽沉淀下與酸如鹽酸形成鹽而獲得純的反式異構(gòu)體。這優(yōu)選在有機(jī)酸的酯如乙酸乙酯存在下，或在有機(jī)酸的酯如乙酸乙酯和其他有機(jī)溶劑的混合物存在下，或使用如公開于例如WO01/28976中的條件，通過鹽酸水溶液和有機(jī)溶劑如甲基異丁基酮進(jìn)行?？梢杂欣嘏c本發(fā)明的上述方法一起用于進(jìn)一步除去如上所述的非金屬污染物，導(dǎo)致制備出非常純的特比萘芬。當(dāng)由粗特比萘芬堿開始時(shí)，該粗的特比萘芬堿總共具有的可檢測有機(jī)污染物質(zhì)的總初始水平為約2%-10%w/w，如通過RP-HPLC分析測定，該非常純的特比萘芬總共具有的殘余可檢測有機(jī)污染物質(zhì)總水平為小于約0.2%-l%w/w,如通過例如帶有UV檢測的RP-HPLC測定。這樣，由包含例如約60-80ppm物質(zhì)A的粗產(chǎn)物開始，在蒸餾和鹽形成/沉淀之后可以得到非常純的、鹽形式的產(chǎn)物，其包含的物質(zhì)A的量在檢測極限之下，即小于約lppm(參見實(shí)施例5)。因此，為了優(yōu)良的結(jié)果，粗特比萘芬堿的蒸餾可以在純的反式異構(gòu)體同時(shí)沉淀下與鹽形成有利地結(jié)合。另一方面，本發(fā)明因此包括一種由非金屬污染物純化特比萘芬的新方法，該方法包括將游離堿形式的粗特比萘芬在導(dǎo)致非金屬污染物水平顯著降低的條件下進(jìn)行蒸餾，和在純的反式異構(gòu)體同時(shí)沉淀下所得產(chǎn)物形成鹽，并回收所得游離堿或酸加成鹽形式的非常純的特比萘芬，下文中簡稱"方法B，，。通過沉淀的鹽形成一步進(jìn)行。適合的溶劑例如為有機(jī)酸的酯，或有機(jī)酸的酯與其他溶劑的混合物。優(yōu)選的有機(jī)酸的酯例如為乙酸的酯，例如乙酸的d-C4烷基酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯或乙酸異丁酯，尤其是乙酸乙酯。其他有機(jī)溶劑例如為與酯相對應(yīng)的醇，例如乙醇與乙酸乙酯，異丙醇與乙酸異丙酯等，尤其是乙醇與乙酸乙酯。其他有機(jī)溶劑例如為脂族酮，優(yōu)選曱基異丁基酮。溫度優(yōu)選如常規(guī)，優(yōu)選為約-25。到約100°，優(yōu)選大約為室溫。通過同時(shí)沉淀的鹽形成優(yōu)選在pH1-3和約10°-30°的溫度下用無4幾酸進(jìn)行，優(yōu)選例如為氣體或水溶液形式的鹽酸，例如，當(dāng)溶劑為甲基異丁基酮時(shí)，用約5%-40%含水鹽酸。由方法A或方法B所得的、例如游離堿或鹽酸鹽形式的特比萘芬產(chǎn)物可以常規(guī)的方式被轉(zhuǎn)化成另外的酸加成鹽形式，例如蘋果酸鹽如L-(-)-蘋果酸氫鹽，反之亦然。方法A和B可以使用大量粗特比萘芬堿進(jìn)行，即在工業(yè)裝置中進(jìn)行，例如在如上面所定義的純化的特比萘芬堿和酸加成鹽的大規(guī)模生產(chǎn)中。因此，本發(fā)明進(jìn)一步尤其包括-如上述所定義的方法A或B，其包括短程蒸餾；—如上述所定義的方法A或B，其中蒸餾在100°C以上的溫度和減壓下進(jìn)行；-如上述所定義的方法A或B,其中使用含把和/或銅的催化劑制備粗特比萘芬；-如上述所定義的方法A或B，其中用N-甲基-N-(l-萘?xí)趸?胺與化合物l-A-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(其中A是離去基團(tuán))反應(yīng)，尤其是與1-溴代-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔反應(yīng)制備粗特比萘芬；-如上述所定義的方法A或B，其中每蒸餾批次或循環(huán)制備至少5kg,優(yōu)選至少50kg，尤其是至少200kg游離堿形式的純產(chǎn)物；-如上述所定義的方法A或B，其中用(E)-N-(3-卣代-2-丙烯基)-N-曱基-N-(l-萘甲基)胺與3，3-二甲基-1-丁炔在鈀和/或銅催化劑存在下反應(yīng)制備粗特比萘芬；-將游離堿或酸加成鹽形式的特比萘芬純化以除去非金屬污染物；-游離堿或酸加成鹽形式的純特比萘芬總共含有小于約0.2%-1%w/w的有機(jī)污染物質(zhì)；—游離堿或酸加成鹽形式的純特比萘芬，含有約lppm或更低的物質(zhì)A;-游離堿或酸加成鹽形式的純特比萘芬，通過如上所述的方法A或B制備；-如上述所定義的方法A或B，其中粗特比萘芬含有大于約5ppm的、選自如上面a)、b)、c)、d)和/或e)(物質(zhì)A)下定義的一種或多種化合物的非金屬污染物；-如上述所定義的方法A或B，其中粗特比萘芬包含大于約5ppm如上面e)下定義的化合物(物質(zhì)A);-如上述所定義的方法A,其中粗特比萘芬包含大于約5ppm物質(zhì)A，純特比萘芬包含小于約5ppm物質(zhì)A;-如上述所定義的方法B,其中粗特比萘芬包含非金屬污染物；例如大于約5ppm選自一種或多種如上面a)，b)，c)，d)和/或e)下定義的化合物的非金屬污染物；例如大于約5ppm物質(zhì)A;例如其中粗特比萘芬堿包含大于約5ppm物質(zhì)A，非常純的特比萘芬包含小于約lppm物質(zhì)A;—如上述所定義的方法A或B用于制備純特比萘芬；-如上述所定義的方法A或B用于制備包含小于約lppm物質(zhì)A的純特比萘芬的用途；-游離堿或酸加成鹽形式的特比萘芬，通過如上述所定義的方法A或B制備；-游離堿或酸加成鹽形式的純特比萘芬，當(dāng)通過上述所定義的方法A制備時(shí)，含有小于約5ppm物質(zhì)A;或當(dāng)通過上述所定義的方法B制備時(shí)，含有小于約lppm物質(zhì)A;—一種藥物組合物，包含游離堿或酸加成鹽形式的純特比萘芬以及一種或多種藥物上可接受的載體或稀釋劑，所述該組合物通過上述所定義的方法A或B制備；-一種制備純特比萘芬、例如具有小于約l卯m物質(zhì)A的純特比萘芬的方法，包括降低粗的特比萘芬樣品中存在的物質(zhì)A的水平；-一種從特比萘芬中除去物質(zhì)A的方法，包括蒸餾游離堿形式的特比萘芬;-一種當(dāng)使用上述所定義的方法A時(shí)監(jiān)測非金屬污染物如物質(zhì)A的水平的方法，包括除去蒸餾之前的粗特比萘芬堿的樣品和蒸餾之后的純特比萘芬堿的樣品，并評定其中非金屬污染物如物質(zhì)A的水平；方法，包括除去蒸餾之前的粗特比萘芬堿的樣品、蒸餾之后的特比萘芬堿的樣品和在鹽形成/沉淀之后的特比萘芬鹽的樣品，并評定其中非金屬污染物如物質(zhì)A的水平。附圖(l/2)說明1.餾出液的流出2.與真空泵連接3.熱流入4.冷凝器5.減壓下的空間6.滾動拭擦器(將粗產(chǎn)物均勻分散形成膜)7.加熱夾套8.密封液體，吸入9.傳動法蘭10.粗產(chǎn)物輸入11.加熱介質(zhì)出口12.殘留物流出13.冷卻水進(jìn)口14.冷卻水出口色i瞽圖(2/2)i兌明I-空白色^脊圖(溶劑)II=參考溶液3(lppm物質(zhì)A)III-測試溶液(純特比萘芬；沒有檢測到物質(zhì)A)IV-"SST"溶液(純特比萘芬；摻有5ppm物質(zhì)A)V=參考溶液2(100ppm物質(zhì)A)1-藥物物質(zhì)特比萘芬2-RS(與特比萘芬有關(guān)的物質(zhì))物質(zhì)AWVL=波長280nm橫坐標(biāo)分(分鐘)縱坐標(biāo)mAU=吸收單位x103(也參見實(shí)施例4)下述實(shí)施例說明本發(fā)明。所有的溫度為攝氏度(。C)。1000毫巴=750.06mmHg。實(shí)施例2、4和5說明了獲得的積極結(jié)果(實(shí)施例3就非金屬污染物水平來說是不明確的)；實(shí)施例l和對比例是用于(負(fù)面的)參考。實(shí)施例l:分批蒸餾(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)(就副產(chǎn)物1來說是負(fù)面的)將100g含0.3面積。/。的(甲基)dl-基甲基)胺(副產(chǎn)物l)的粗特比萘芬堿與20g花生油混合并將混合物在0.3毫巴壓力下加熱到142。C(夾套溫度為1卯。C)。2小時(shí)后，以微黃色餾出液得到94.6g純化特比萘芬堿并得到21.4g黑褐色殘留物。由于分批蒸餾(在142°C下2小時(shí))過程中的熱影響，由氣相色譜(實(shí)驗(yàn)條件同實(shí)施例2)測得餾出液中含有約1面積％的(曱基)(萘-l-基甲基)胺(副產(chǎn)物1)。對于大目制備，蒸餾時(shí)間和熱影響將會明顯更高。因此，可以預(yù)期副產(chǎn)物l的濃度明顯更高，除非縮短蒸餾時(shí)間，例如使用如"短程"蒸餾。用作原料的粗特比萘芬堿是例如通過將(E)-N-(3-氯代-2-丙烯基)-N-甲基-l-萘甲胺和3，3-二甲基-1-丁炔在正丁胺和水中、在催化量的碘化銅(I)和二-(三苯基膦)二氯化鈀(II)存在下、按照描述于EP421302A2的實(shí)施例13中的反應(yīng)制得，但沒有將所得產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色鐠。實(shí)施例2:短程蒸餾(方法A，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)(就副產(chǎn)物1和Z-異構(gòu)體來說是不確定的；就副產(chǎn)物2來說是積極的)在一市售薄膜蒸發(fā)器(購于德國Leybold-Her狄usGmbH，Hanau:加熱鼓直徑7cm;長度25cm;冷卻計(jì)溫度50°C;壓力0.2毫巴；TeflonR轉(zhuǎn)子速度450rpm)中將179g粗特比萘芬堿(如上述實(shí)施例1所述制備)與8.9g花生油混合并將混合物加熱到50°C。將整個體系抽真空至0,2毫巴后，通過將混合物緩慢滴加到高溫區(qū)(夾套溫度為160。C)開始蒸餾，其中將特比萘芬堿加熱到沸點(diǎn)的時(shí)間只有幾秒。2小時(shí)后，以微黃色餾出液得到171g(95%)純化特比萘芬堿，其被lppm鈀和小于lppm銅污染。使用氣相色鐠(HP-1柱；交聯(lián)甲基硅氧烷；長度30m;膜厚2.65n加；柱內(nèi)徑0.53mm;火焰電離檢測器(FID)溫度300。C;注射器溫度250。C;溫度梯度50-270°C;加熱速率20。C/分)測得餾出液的化學(xué)純度為98.6%w/w特比萘芬堿(即E-異構(gòu)體)。此外，得到10.5g蒸餾殘留物和0.4g油狀升華物。該升華物主要由2，2，7，7-四曱基-3，5-辛二炔(副產(chǎn)物2)組成。由氣相色譜測得的特比萘芬堿的總體純度如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>Pd(ppm)1771Cu(ppm)19<1實(shí)施例3:短程蒸餾(方法A;工業(yè),)(就金屬污染物來說是積極的；就非金屬污染物來說是不明確的)在高真空蒸餾裝置(UICGmbHKD150)中使用具有兩個連續(xù)蒸發(fā)器的短程蒸餾進(jìn)行粗特比萘芬堿的蒸餾。在此，不斷將原料加入并分布于垂直取向的蒸發(fā)器的內(nèi)表面上。由于液體向下流動，軸向排列的滾動拭擦器系統(tǒng)以不斷混合的薄膜分配該液體(見附圖)，因此，這種溫和蒸餾的方法同時(shí)降低了最高蒸發(fā)溫度和在高溫下的停留時(shí)間。起始溫度值典型地設(shè)定如下-供料槽內(nèi)部限度70°C;-產(chǎn)物接收器內(nèi)部限度80nC;殘留物槽夾套限度80eC;-蒸發(fā)器1和2的內(nèi)部上下限100°C;-蒸發(fā)器1和2的夾套限度160°C。在控制整個裝置放空并清潔后，檢測兩個蒸發(fā)器使用擴(kuò)散泵可以達(dá)到的最高真空度-在蒸發(fā)器l之前和之后1.6xio"毫巴；-在蒸發(fā)器2之前:2.6x10_2毫巴;-在蒸發(fā)器2之后4.7xUK3毫巴。將872.5kg粗特比萘芬堿(類似于上面實(shí)施例1所述制備)與120kg花生油的混合物轉(zhuǎn)移入供料槽中?；ㄉ蛯⒋_保在蒸發(fā)器內(nèi)部不會形成硬皮。將冷卻阱用20-30kg干冰與約30升乙醇(94。/。)的混合物填充，且將溫度值按下述調(diào)整-殘留物接收器的夾套40°C;-蒸發(fā)器l的夾套:120°C;-蒸發(fā)器l的冷凝器50°C;-蒸發(fā)器2的夾套155°C;-蒸發(fā)器2的冷凝器45°C。由于產(chǎn)物的熔點(diǎn)約為42°C,將主接收器的內(nèi)部溫度設(shè)定為50°C。當(dāng)所有溫度都達(dá)到時(shí)，將粗產(chǎn)物以約1.5升/分的流速加入蒸發(fā)器1中?？梢詫⒄舭l(fā)器1的餾出液(剩余溶劑)收集于量器中，因?yàn)樗捏w積小，將蒸發(fā)器1的殘留物轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)器2以蒸餾該機(jī)喊，其以黃色液體被收集在加熱的主接收器中(1.41升/分)。當(dāng)將所有的粗混合物蒸餾后(約11小時(shí))，將蒸發(fā)器2的殘留物轉(zhuǎn)移至供料槽中并再次蒸餾。由此，將蒸發(fā)器1的夾套溫度降至110。C并將蒸發(fā)器2的夾套溫度降至140°C。在殘留物蒸餾完成后(約2小時(shí))，將新殘留物在蒸發(fā)器中循環(huán)直到產(chǎn)物的流速達(dá)到約0.2升/小時(shí)。在可以開始循環(huán)前，將蒸發(fā)器l的夾套溫度降至100°C并將蒸發(fā)器2的冷凝器溫度升至60°C.在循環(huán)過程中接收的餾出液逐漸變黑。在蒸餾結(jié)束時(shí)(總共約22.5小時(shí))將裝置用氮?dú)忉尫?。將主接收器中的產(chǎn)物在約50°(:下填充入鼓中。取樣并將鼓稱重。由氣相色語測得游離堿的化學(xué)純度為97。/。w/w或更高(這里它為98.4%)。產(chǎn)量為856.1kg。剩余的銅和/或鈀的量非常小或不可檢測(小于lppm)。將剩余殘留物(約120kg花生油；這里它為128kg)、蒸發(fā)器1的餾出液和冷卻阱的冷凝液合并并焚燒。在5-6批后進(jìn)行裝置的清潔。對比例活性炭純化(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)(就金屬和非金屬污染物來說是負(fù)面的)向404g粗特比萘芬堿(類似于上面實(shí)施例1所述，由100g(E)-N-(3-氯代-2-丙烯基)-N-曱基-l-萘甲胺制備)的環(huán)己烷溶液中加入10g活性炭(NoritSupraR)。將混合物在20-25。C攪拌17小時(shí)，然后過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑后，得到110.5g(89。/。)特比萘芬堿，它被14ppm把污染。由氣相色鐠(實(shí)驗(yàn)條件如實(shí)施例2)測得油狀殘留物的化學(xué)純度為95%。實(shí)施例4:短程蒸餾和帶有UV檢測的RP-HPLC(方法A;工業(yè)規(guī)模)(就非金屬污染物、特別是物質(zhì)A來it是積極的)將工業(yè)量(8",5kg)來自兩批含有80ppm(在其他批次中分別為62ppm)物質(zhì)A(通過帶有UV檢測的RPHPLC分析由粗特比萘芬堿樣品測定)的粗特比萘芬堿和總共2.45%w/w其他可檢測非金屬污染物(在其他批次中分別為2.40%)如上面實(shí)施例3所述進(jìn)行短程蒸餾(兩批合并)，由餾出液提取粗特比萘芬堿樣品，并再次進(jìn)行RPHPLC分析。發(fā)現(xiàn)樣品仍然僅含有5ppm物質(zhì)A和總共1.14%w/w其他可檢測非金屬污染物。帶有UV檢測的RPHPLC如下進(jìn)行試劑-乙腈例如LiChrosolyR(Merck);-水例如LiChrosolvR(Merck);-三乙胺眾'j如puriss.p.a.(Fluka);-溶劑乙睛或乙睛/水8:2(v/v);—用于比較的物質(zhì)A(例如，作為根據(jù)EP24587的方法a)的特比萘芬合成的副產(chǎn)物、通過硅膠色鐠法分離的、約llmg,其化學(xué)結(jié)構(gòu)光鐠分析確定)。裝置:HP1100(Agilent),Alliance2695(Waters)桂XTerraRP18，3.5fim津立度，長度150mm,內(nèi)^圣3.0mm色譜分析條件-流動相A:7J《/三乙胺1000:l(v/v);B:乙睛/三乙胺1000:l(v/v)-梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>下一次注射-流動速率l.Oml/分鐘-檢測波長在280nm的UV吸收-溫度52°C-注射體積20jil的測試溶液和參考溶液-運(yùn)行時(shí)間16分鐘-樣品濃度40mg/ml如下的系統(tǒng)適合性用參考溶液校正-重復(fù)性(參考溶液2，含有100ppm物質(zhì)A，通過將2.0ml參考溶液1用溶劑稀釋到20.0ml而制備；參考溶液1，含有1000ppm物質(zhì)A，通過稱量精確度±O.OOlmg的約2mg物質(zhì)A到50ml容積的燒瓶中，溶解于溶劑中并在其中稀釋到50ml而得到)；-報(bào)告極限(參考溶液3，含有l(wèi)ppm物質(zhì)A，通過將2.0ml參考溶液2用溶劑稀釋到20。0ml并將該溶液的2.0ml等分部分用溶劑稀釋到20.0ml);和-選擇性("SST，，溶液，通過稱量精確度±O.lmg的約200mg測試物質(zhì)到5.0ml容積的燒瓶中，加入250jd參考溶液2并用溶劑稀釋到該體積而制備其含有100%藥物物質(zhì)，摻加5ppm物質(zhì)A)。將溶劑單獨(dú)用于空白色鐠圖。通過稱量精確度±O.lmg的約200mg測試物質(zhì)到5.0ml容積的燒瓶中，用溶劑在其中溶解并稀釋到該體積而制備兩種測試溶液。優(yōu)選使用琥珀色玻璃燒瓶或管形瓶。測定測試溶液和參考溶液的色鐠圖中物質(zhì)A的峰面積。如下進(jìn)行計(jì)算(報(bào)告極限之下的峰忽略不計(jì))PATxmRxCRxfx10000ppmRS==--------------------------------PAr2xhit其中RS-與特比萘芬有關(guān)的物質(zhì)，例如物質(zhì)APAT=測試溶液中RS的峰面積PAr2=參考溶液2中RS的峰面積mR=參考溶液1中RS的質(zhì)量(mg)mT=測試溶液中測試物質(zhì)的質(zhì)量(mg)CR=用于參考溶液的RS的百分含量f-O.Ol-稀釋因子10000-對ppm的轉(zhuǎn)化因子典型循環(huán)的結(jié)果展示于所附的色鐠圖中(WVL-波長280nm;橫坐標(biāo)-分鐘；縱坐標(biāo)=mAU-吸收單位x103)。藥物物質(zhì)特比萘芬堿和物質(zhì)A的相對停留時(shí)間分別為1.00和約1.73。其他非金屬雜質(zhì)可以使用類似的條件檢測，例如使用5nm粒度的反相柱HypersilODS，其中流動相A7jc含有0.1%三乙胺(v/v)，相B甲醇含有0.1%三乙胺(v/v),溶劑曱醇或甲醇/7jC80:20(v/v)以及樣品濃度0.5mg/ml，在40。C柱溫下。實(shí)施例5:短程蒸餾，接著為通過沉淀的鹽形成(方法A和方法B;工業(yè)規(guī)才莫)(特別就物質(zhì)A來說為積極的)a)蒸餾(方法A):如上面實(shí)施例4中所述將特比萘芬M進(jìn)行短程蒸餾。然后使通過帶有UV檢測的RPHPLC分析測定含有5ppm物質(zhì)A的所得的純化特比萘芬堿通過沉淀形成鹽。b)通過反式異構(gòu)體沉淀的另外的鹽形成f方法B):向步驟a)的堿產(chǎn)物中加入乙酸乙酯并將該混合物在20°C下攪拌直到完全溶解，將所得溶液過濾(2jim)并將壓力在20。C下降低到0.5bar。然后在20-25°C引入氯化氫氣體。將所得懸浮液在20°C攪拌4-15小時(shí)，離心分離，將所得產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，在1000rpm下離心分離，并將所得產(chǎn)物干燥。獲得純的特比萘芬鹽酸鹽。取樣并進(jìn)行RPHPLC分析。發(fā)現(xiàn)含有小于lppm的物質(zhì)A。權(quán)利要求1.一種由非金屬污染物純化特比萘芬的方法，其包括將游離堿形式的粗特比萘芬在導(dǎo)致非金屬污染物水平顯著減少的條件下進(jìn)行蒸餾，并回收所得游離堿或酸加成鹽形式的純特比萘芬(方法A)。2.—種由非金屬污染物純化特比萘芬的方法，其包括將游離堿形式的粗特比萘芬在導(dǎo)致非金屬污染物水平顯著減少的條件下進(jìn)行蒸餾，和在純的反式異構(gòu)體同時(shí)沉淀下所得產(chǎn)物的鹽形成，并回收所得游離堿或酸加成鹽形式的特別純的特比萘芬(方法B)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其包括短程蒸餾。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中蒸餾在100。C以上的溫度和減壓下進(jìn)行。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中利用N-甲基-N-(l-萘甲基)胺與化合物l-A-6，6-二曱基-2-庚烯-4-炔反應(yīng)制備粗特比萘芬，其中A是離去基團(tuán)，尤其是溴。6.將游離堿或酸加成鹽形式的特比萘芬純化以除去非金屬污染物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的純特比萘芬，其總共包含小于約0.2%-l%w/w的有機(jī)污染物。8.根據(jù)權(quán)利要求7的純特比萘芬，其包含約lppm或更少的物質(zhì)A。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中粗特比萘芬包含大于約5ppm的選自如下化合物的一種或多種的非金屬污染物，尤其是大于約5ppm物質(zhì)A:a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>即6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔醛;b)即(甲基)(萘-1-基甲基)胺=N-甲基-N-(l-萘甲基)胺-N-甲基-l-萘甲胺(副產(chǎn)物1);c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>即(Z)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-曱基-l-萘?xí)醢?=Z"異構(gòu)體);d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>即(E)-N-(3-氯代-2-丙烯基)-N-甲基-l-萘甲胺;和/或e)(物質(zhì)A)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中粗特比萘芬包含大于約5ppm物質(zhì)A并且純特比萘芬包含小于約5ppm物質(zhì)A。11.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中粗特比萘芬包含大于約5ppm物質(zhì)A并且特別純的特比萘芬包含小于約lppm物質(zhì)A。12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法用于制備純特比萘芬的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法用于制備含有小于約l卯m物質(zhì)A的純特比萘芬的用途。14.游離堿或酸加成鹽形式的特比萘芬，其通過根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法制備。15.根據(jù)權(quán)利要求14的純特比萘芬，當(dāng)通過根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備時(shí)含有小于約5ppm物質(zhì)A，或當(dāng)通過根據(jù)權(quán)利要求2的方法制備時(shí)含有小于約lppm物質(zhì)A。16.—種藥物組合物，包含游離堿形式或酸加成鹽形式的純特比萘芬和一種或多種藥物可接受的載體或稀釋劑，其通過根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法制備。17.—種制備具有小于約lppm物質(zhì)A的純特比萘芬的方法，其包括降低粗的特比萘芬樣品中存在的物質(zhì)A的水平。18.—種從特比萘芬中除去物質(zhì)A的方法，其包括蒸餾游離堿形式的特比萘芬。19.一種當(dāng)使用根據(jù)權(quán)利要求1的方法時(shí)監(jiān)測非金屬污染物如物質(zhì)A的水平的方法，其包括除去蒸餾之前的粗特比萘芬堿的樣品和蒸餾之后的純特比萘芬堿的樣品，并評定其中非金屬污染物如物質(zhì)A的水平.20.—種當(dāng)使用根據(jù)權(quán)利要求2的方法時(shí)監(jiān)測非金屬污染物如物質(zhì)A的水平的方法，其包括除去蒸餾之前的粗特比萘芬堿的樣品、蒸餾之后的特比萘芬堿的樣品和在鹽形成/沉淀之后的特比萘芬鹽的樣品，并評定其中非金屬污染物如物質(zhì)A的水平。全文摘要通過蒸餾，優(yōu)選在如高于100℃的溫度和減壓如0.2毫巴下通過短程蒸餾粗特比萘芬堿(方法A)，任選和所得產(chǎn)物在純的反式異構(gòu)體同時(shí)沉淀下的鹽形成(方法B)，并回收游離堿或酸加成鹽形式的純產(chǎn)物，而由非金屬污染物純化游離堿或酸加成鹽形式的、式(Ⅰ)的烯丙胺藥物特比萘芬的方法。式(Ⅱ)的非金屬污染物如物質(zhì)A的檢測優(yōu)選通過帶有UV檢測的RPHPLC分析進(jìn)行。文檔編號C07C211/30GK101124195SQ200680005535公開日2008年2月13日申請日期2006年2月23日優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日發(fā)明者A·羅斯,G·佩恩,P·芬夫席林,U·博伊特勒申請人:諾瓦提斯公司