Gpr40受體激動劑、制備其的方法和含有其作為活性成分的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有GPR40受體激動劑活性的新化合物，其促進(jìn)胰島素分泌和抑制在 加載葡萄糖之后的血糖升高，和由此可用于治療糖尿病及其并發(fā)癥，或其藥學(xué)上可接受的 鹽和異構(gòu)體，和含有其的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病不利地影響許多人的健康并且誘導(dǎo)各種并發(fā)癥。糖尿病分為I型糖尿病和 II型糖尿病。由于胰腺細(xì)胞的破壞而不產(chǎn)生胰島素，則出現(xiàn)I型糖尿病。由于其它原因或 身體不響應(yīng)胰島素而不產(chǎn)生胰島素，則出現(xiàn)II型糖尿病。II型糖尿病存在于90%或更多 的糖尿病患者中。
[0003] 目前，將磺脲類（促進(jìn)胰腺細(xì)胞的胰島素分泌），雙胍（抑制肝中的葡萄糖產(chǎn)生）， a-葡糖苷酶抑制劑（抑制腸中的葡萄糖吸收），噻唑烷衍生物（TZDs)等用于治療糖尿病。 腸降血糖素-相關(guān)的藥物比如DPPIV抑制劑或艾塞那肽最近已進(jìn)入市場。
[0004] 然而，這些試劑具有不希望的副作用比如低血糖癥、肝衰竭、胃腸道障礙和重量增 加，或弱低血糖功能或者必須用作注射劑的缺點(diǎn)。因此，已進(jìn)行研宄以尋找基于新機(jī)理的新 療法，其能夠避免現(xiàn)有的糖尿病治療的缺點(diǎn)和副作用。
[0005] 最近，作為G-蛋白質(zhì)-偶聯(lián)受體的GPR40的研宄更清楚地揭示了通過游離脂肪 酸的促胰島素機(jī)理。GPR40受體在胰腺中高度表達(dá)，并且已發(fā)現(xiàn)GPR40受體的配體是具有 12-16個碳原子的飽和游離脂肪酸和具有18-22個碳原子的不飽和脂肪酸。經(jīng)由下述實(shí)驗(yàn) 已確認(rèn)的是長鏈FFAs取決于血糖濃度來活化GPR40受體，由此刺激胰腺0細(xì)胞分泌胰島 素：用siRNA(小干擾RNA)技術(shù)選擇性抑制GPR40受體在胰腺中表達(dá)的實(shí)驗(yàn)和測量在游離 脂肪酸存在下胰腺0細(xì)胞的胰島素分泌如何改變血糖變化的實(shí)驗(yàn)。
[0006] 因此，GPR40激動劑具有血糖濃度依賴性的胰島素分泌刺激活性，從而可用于治療 和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問題
[0008] 本發(fā)明的目的是提供作為GPR40受體激動劑的新式（1)化合物。
[0009] 本發(fā)明的又一目的是提供制備式（1)化合物的方法。
[0010] 本發(fā)明的仍又一目的是提供用于預(yù)防和治療糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的藥物組合 物，其包含作為活性組分的式（1)化合物，以及制備組合物的方法。
[0011] 本發(fā)明的又一目的是提供用于預(yù)防和治療糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的方法，其使用 式（1)化合物作為活性組分。
[0012] 問題的解決方案
[0013] 本發(fā)明化合物是GPR40受體激動劑。
[0014] 本發(fā)明提供式（1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體。
[0015] [式⑴]
[0016]
【主權(quán)項(xiàng)】
其中，
1. 式（1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體：[式⑴]
X代表C或N， Y代表C，N，C = O或C-鹵素， Z代表C，N或0， Q代表〇或NH， W代表C，N，C-烷基或C-鹵素， Rl代表H，烷基，雜烷基，芳基，雜環(huán)，芳基-烷基或雜環(huán)-烷基， R2代表H，烷基，雜烷基或鹵素， R3代表H，烷基或鹵素， R4代表H，0,烷基或鹵素， R5代表H，烷基，烷氧基，CN，雜環(huán)或C = C-Me， R4和R5能夠一起連接以形成5-或6-元環(huán)， R6代表H或烷基，和 R5和R6能夠一起連接以形成3-元環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體，其中
]結(jié)構(gòu) 選自下述結(jié)構(gòu)：
其中，E代表H，烷基或鹵素，而G代表烷基，雜烷基或鹵素。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或異構(gòu)體，其中所述化合物選自下 述化合物： 3_ {4- [ (1-異丙基-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基-苯基}-丙酸； 3-{4-[(1_芐基-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； 3- {4-[ (1-噻吩-3-基-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； 3-{4-[(1_苯乙基-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； 3-{4-[(1_芐基-3-氯-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； 3- {4-[ (1-芐基-2, 3-二氯-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； 3-{4-[(1_芐基-7-氯-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； 3_ {4-[ (7-氯-1-噻吩-3-基-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； 3-(4-{[7_氯-1-(4-氟-苯基）-1Η-吲哚-6-基甲基]-氨基}-苯基）-丙酸； 3-(4-{[1-(4_氟-苯基）-1Η-吲哚-6-基甲基]-氨基}-苯基）-丙酸； 3-{4-[ (7-氯-1-環(huán)己基甲基-IH-吲哚-6-基甲基）-氨基]-苯基}-丙酸； [6-(1-芐基-3-氯-IH-吲哚-6-基甲氧基）-2, 3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸； 3-[4-(1-噻吩-3-基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3-{4-[1-(4-氟-苯基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸； 3_[4-(1-芐基-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3-[4-(7-甲基-1-噻吩-3-基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3-{4-[1-(4-氟-2-甲基-苯基）-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-丙酸； 3_[4_ (1-芐基-7-氯-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3-[4-(1-環(huán)己基甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3_ [4-(3-芐基-1-甲基-IH-吲哚-5-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3-[4-(1_甲基-3-鄰-甲苯基-IH-吲哚-5-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3_ {4-[3-氯-1- (4-氟-2-甲基-苯基）-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-丙酸； 3_ {4-[5-氟-1- (4-氟-2-甲基-苯基）-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-丙酸； {6-[1-(4_氟-2-甲基-苯基）-1Η-吲哚-6-基甲氧基]-2, 3-二氫-苯并呋 喃-3-基}-乙酸； (S)-3-[4-(l-芐基-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S) -3- {4- [ 1- (4-氟-2-甲基-苯基）-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[l-(4-甲磺酰基-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S) -3- {4- [ 1- (4-甲氧基-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔 酸； (S)-3-{4-[7-甲基-1-(4-三氟甲基-芐基）-1Η-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[l-(3-甲氧基甲基-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(l-芐基-IH-吲哚-4-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S) -3- {4- [ 1- (4-氟-2-甲基-苯基）-IH-吲哚-4-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S) -3- {4-[1- (2, 6-二氟-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔 酸； (S)-3-{4-[l-芐基-2-(2-甲氧基-乙基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[l-(3-甲磺?；谆?芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S) -3- {4-[7-甲基-1- (2-甲基-芐基）-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔 酸； (S) -3- {4-[I- (2-氟-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S) -3- {4-[1- (2-氯-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[l-(2,6-二甲基-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S) -3- [4- (1-芐基-7-氯-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S) -3- [4- (1-芐基-5-氟-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S) -3- {4-[1- (3-氟-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[7-甲基-1-(3-三氟甲基-芐基）-1Η-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S) -3- {4- [7-甲基-1- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基）-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[l-(4-甲磺?；谆?芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S)-3-{4-[l-(6-氯-吡啶-3-基甲基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S) -3- [4- (2-芐基-2H-吲唑-4-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(l-芐基-IH-吲唑-4-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S) -3- [4- (1-芐基-5-氟-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S) -3- {4- [1- (4-氟-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸； (S) -3- {4-[1- (3, 4-二氟-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔 酸； (S) -3- {4-[1- (3, 5-二氟-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔 酸； (S) -3- {4-[1- (2, 4-二氟-芐基）-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔 酸； 3_[4_ (1-芐基-IH-吲哚-4-基甲氧基）-2-氟-苯基]-丙酸； 3-[4-(1_芐基-7-甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-2-氟-苯基]-丙酸； (S)-3-[4-(7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔 酸； (S) -3- {4- [7-甲基-1- (2-甲基-噻唑-4-基甲基）-IH-吲哚-6-基甲氧基]-苯 基}-己-4-炔酸； (S) -3- [4- (2-芐基-2H-吲唑-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S)-3-[4-(l-芐基-IH-吲唑-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔酸； (S) -3- [4- (7-甲基-1-吡嗪-2-基甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔 酸； (S) -3- [4- (7-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-IH-吲哚-6-基甲氧基）-苯基]-己-4-炔 酸；